Futuros fármacos en Futuros fármacos en asmaasma

Moléculas en investigaciónMoléculas en investigación

ÍndiceÍndice Tratamientos disponibles en la actualidadTratamientos disponibles en la actualidad

• Fármacos clásicosFármacos clásicos• AntiIgEAntiIgE• TermoplastiaTermoplastia• Nuevos broncodilatadoresNuevos broncodilatadores• Modificadores de la vía del ácido araquidónicoModificadores de la vía del ácido araquidónico• Anticolinérgicos Anticolinérgicos

Nuevas terapias biológicasNuevas terapias biológicas• Anti Il-5Anti Il-5• Anti Il-13Anti Il-13• Anti Il-4Anti Il-4• Anti Il-9Anti Il-9• Anti TNF alfaAnti TNF alfa

Fármacos clásicosFármacos clásicos

Fármacos de control o mantenimiento:• – Glucocorticoides (inhalados y sistémicos)• – Agonista β2 adrenérgico de acción larga• – Antagonistas de los leucotrienos• – Teofilinas retardadas• – Anticuerpos monoclonales anti-IgE

• Fármacos de alivio:• – Agonista β2 adrenérgico de acción corta• – Bromuro de ipratropio

Tratamiento actual (GEMA 2009)Tratamiento actual (GEMA 2009)

Anti IgE: Omalizumab IAnti IgE: Omalizumab I

Anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante Anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante dirigido frente a la región Fcdirigido frente a la región Fcεε3 de la IgE, que se une al 3 de la IgE, que se une al receptor de alta afinidad (Fcreceptor de alta afinidad (FcεεR1) de los mastocitos, R1) de los mastocitos, basófilos y células dentríticas.basófilos y células dentríticas.

Reduce así la cantidad de IgE libre disponible para Reduce así la cantidad de IgE libre disponible para desencadenar la cascada alérgica. desencadenar la cascada alérgica.

Se ha visto que disminuye los receptores FC Se ha visto que disminuye los receptores FC RI en los RI en los basófilos. basófilos.

Indicado en casos Indicado en casos de asma persistente grave alérgica de asma persistente grave alérgica mal controladamal controlada con dosis altas de glucocorticoide y con dosis altas de glucocorticoide y agonista agonista 2-adrenérgico de acción larga inhalados. 2-adrenérgico de acción larga inhalados.

Los ensayos clínicos realizados demostraron en este Los ensayos clínicos realizados demostraron en este subgrupo de pacientes una significativa reducción de los subgrupo de pacientes una significativa reducción de los síntomas diarios y de las exacerbaciones, incrementando el síntomas diarios y de las exacerbaciones, incrementando el control global de la enfermedad. control global de la enfermedad.

La GEMA2009 ubica su indicación concreta en los escalones La GEMA2009 ubica su indicación concreta en los escalones 5 y 6 del tratamiento de mantenimiento del asma.5 y 6 del tratamiento de mantenimiento del asma.

La dosis de Xolair y la frecuencia de administración La dosis de Xolair y la frecuencia de administración dependen de la concentración sanguínea de IgE y del peso dependen de la concentración sanguínea de IgE y del peso corporal. El intervalo normal de dosis es de 75 a 600 mg en corporal. El intervalo normal de dosis es de 75 a 600 mg en una a cuatro inyecciones, administrándose cada 2 o 4 una a cuatro inyecciones, administrándose cada 2 o 4 semanas y la dosis máxima recomendada es de 600 mg semanas y la dosis máxima recomendada es de 600 mg cada dos semanas. cada dos semanas.

Anti IgE: Omalizumab IIAnti IgE: Omalizumab II

Termoplastia ITermoplastia I Consiste en la aplicación de calor generado por radiofrecuencia,

mediante un catéter que se introduce en el árbol bronquial con broncoscopia flexible, para reducir la cantidad y contractilidad del músculo liso.

En una fase inicial se utilizó un modelo experimental animal. Posteriormente, 2 ensayos clínicos aleatorizados han examinado la seguridad y eficacia de la termoplastia en pacientes con asma moderada-grave tras un año de seguimiento. Los resultados muestran que es un procedimiento seguro, con efectos adversos en general transitorios, y que comporta algunos beneficios clínicos.

Meta-análisis muestra mejores resultados con TB que TB simulada y grupo control respecto AQLQ, PEF.

A los 2 años, se estabilizan los efectos adversos.

Termoplastia IITermoplastia II

Meta-analysis of the efficacy and safety of bronchial thermoplasty in patients with moderate-to-severe persistent asthma. J Int Med Res. 2011;39(1):10-22.Wu Q, Xing Y, Zhou X, Wang D.

Nuevos broncodilatadoresNuevos broncodilatadores

UltraLABAUltraLABA: :

• indacaterol,carmoterol,milventerol, vilanterol, indacaterol,carmoterol,milventerol, vilanterol, olodaterol, LAS100977, PF610355olodaterol, LAS100977, PF610355..

• Vida media de 24h… mejora la adherenciaVida media de 24h… mejora la adherencia• Cuidado en asma se puede hacer monoterpia encubiertaCuidado en asma se puede hacer monoterpia encubierta• Proximamente en combinación con CI de acción prolongada Proximamente en combinación con CI de acción prolongada

(ciclesonide, mometasona fuorato, fluticasona fuorato)(ciclesonide, mometasona fuorato, fluticasona fuorato)• Indacaterol en asma Indacaterol en asma

200 mcg al día buen perfil de seguridad200 mcg al día buen perfil de seguridad

• VilanterolVilanterol Eficacia intrínseca mayor que salmeterolEficacia intrínseca mayor que salmeterol Potencia mayor queindacatrol, milveterol y albutamolPotencia mayor queindacatrol, milveterol y albutamol

Modificadores de la vía del ac. araquidónicoModificadores de la vía del ac. araquidónico

AntileucotrienosAntileucotrienos: Montelukas: Montelukas Antagonistas CRTH2Antagonistas CRTH2 (receptor quimio atrayente- (receptor quimio atrayente-

molécula homóloga expresada en células Th-2)molécula homóloga expresada en células Th-2)• DP2 (receptor acoplado a la prot G, familia de receptores DP2 (receptor acoplado a la prot G, familia de receptores

transmembrana, expresado por Linfocitos Th2, eosinófilos y transmembrana, expresado por Linfocitos Th2, eosinófilos y basófilos) intervienen en la respuesta de estas células a la basófilos) intervienen en la respuesta de estas células a la PGD2 en el reclutamiento de lTH2 y la producción de citocinasPGD2 en el reclutamiento de lTH2 y la producción de citocinas

• OC000459 (vo cada12h), EC en asma moderada persistente sin OC000459 (vo cada12h), EC en asma moderada persistente sin CI frente a placebo: mejoría del FEV1, de la CVRS, síntomas CI frente a placebo: mejoría del FEV1, de la CVRS, síntomas nocturnos y recuento de Eo en esputo.nocturnos y recuento de Eo en esputo.

Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasaInhibidores selectivos de la fosfodiesterasa• Roflumilast (inhibidor selectivo de la PDE4)Roflumilast (inhibidor selectivo de la PDE4)

EC en asma, no autorizado actualmente en asma.EC en asma, no autorizado actualmente en asma.

Anticolinérgicos en asmaAnticolinérgicos en asma Anticolinérgicos de acción prolongada (Anticolinérgicos de acción prolongada (tiotropio, aclidinio y tiotropio, aclidinio y

glicopirronio)glicopirronio)• Se utilizaba en la práctica clínica como “add on” en escalones 5 y 6, sin Se utilizaba en la práctica clínica como “add on” en escalones 5 y 6, sin

evidencia científica, cuando efectos secundarios o contraindicación de evidencia científica, cuando efectos secundarios o contraindicación de LABA, en asma con OCFA y en asma nocturna.LABA, en asma con OCFA y en asma nocturna.

Peters y cols. NEJM 2010, añadir tiotropio a CI en asma no , añadir tiotropio a CI en asma no controlada aporta mejoría similar a salmeterolcontrolada aporta mejoría similar a salmeterol

Bateman y cols. JACI 2011, asma moderada genotipo , asma moderada genotipo B16-Arg/Arg en los que se ha cuestionado la utilidad de los LABA, B16-Arg/Arg en los que se ha cuestionado la utilidad de los LABA, demuestra mayor eficacia de tiotropio frente a placebo y demuestra mayor eficacia de tiotropio frente a placebo y equivalente a salmeterol en mejoría de función pulmonarequivalente a salmeterol en mejoría de función pulmonar

Kerstjens y cols. JACI 2011Kerstjens y cols. JACI 2011, adición de tiotropio a CI altas , adición de tiotropio a CI altas dosis+ LABA en pacientes graves no controlados mejoraba la dosis+ LABA en pacientes graves no controlados mejoraba la función pulmonarfunción pulmonar

Nuevas terapias biológicasNuevas terapias biológicas Dirigidos a asmas graves no controlados con los Dirigidos a asmas graves no controlados con los

tratamiento convencionalestratamiento convencionales Contra receptores, citocinas o quimiocinas de la cascada Contra receptores, citocinas o quimiocinas de la cascada

inflamatoria del asmainflamatoria del asma Contra: Contra:

• IL-5IL-5• IL-13IL-13• IL-4IL-4• IL-9IL-9• TNF-alfaTNF-alfa

Mepolizumab

Reslizumab

Pitrakinra

ligustrazine

Omalizumab

Lebrikizumab

MEDI-528

Nuevas dianas terapéuticas

Anti IL-5Anti IL-5 Activación y supervivencia de eosinófilos. Célula crucial en asma.Activación y supervivencia de eosinófilos. Célula crucial en asma.

• MepolizumabMepolizumab: anticuerpo monoclonal anti IL-5.: anticuerpo monoclonal anti IL-5. Nair y cols. NEJM 2009; redujo eosinófilos en sangre periférica y esputo, Nair y cols. NEJM 2009; redujo eosinófilos en sangre periférica y esputo,

redujo dosis de CO en pacientes graves no controlados que recibían redujo dosis de CO en pacientes graves no controlados que recibían corticoides oralescorticoides orales

Haldar y cols. NEJM 2009; reducen exacerbaciones y mejoran CVRSHaldar y cols. NEJM 2009; reducen exacerbaciones y mejoran CVRS Meta-análisis concluye que Mepolizumab reduce riesgo de exacerbaciones y Meta-análisis concluye que Mepolizumab reduce riesgo de exacerbaciones y

mejora la CVRS, pero no observan mejorías significativas de la función mejora la CVRS, pero no observan mejorías significativas de la función pulmonarpulmonar

Mepolizumab también ha demostrado efectos beneficiosos en SCS y otras Mepolizumab también ha demostrado efectos beneficiosos en SCS y otras enfermedades eosinofílicas.enfermedades eosinofílicas.

• ReslizumabReslizumab: : Castro y cols. AJRCCM 2011; reducción de eosinófilos en esputo, mejoría de Castro y cols. AJRCCM 2011; reducción de eosinófilos en esputo, mejoría de

función pulmonar y mejor control (ACQ) sobre todo en pacientes con función pulmonar y mejor control (ACQ) sobre todo en pacientes con poliposis.poliposis.

• Benralizumab:Benralizumab: Busse y cols. JACI 2010; EC fase I en asma leve.Busse y cols. JACI 2010; EC fase I en asma leve. EC en marcha (estudio SIROCCO)EC en marcha (estudio SIROCCO)

Anti IL-13Anti IL-13 IL13/IL4 reguladoras importantes de la respuesta IL13/IL4 reguladoras importantes de la respuesta

inflamatoria de la vía TH2inflamatoria de la vía TH2 PeriostinaPeriostina, proteína inducida por IL-13 y expresda en las , proteína inducida por IL-13 y expresda en las

células estructurales de las vías respiratoriascélulas estructurales de las vías respiratorias Modelos animales se ha visto la importancia de la IL-13 en Modelos animales se ha visto la importancia de la IL-13 en

la inflamación, la HRB, metaplasia mucosa, activación y la inflamación, la HRB, metaplasia mucosa, activación y proliferación de fibroblastos (remodelación bronquial).proliferación de fibroblastos (remodelación bronquial).

LebrikizumabLebrikizumab::• Corren y cols.NEJM 2011; mejoría de la función pulmonar en Corren y cols.NEJM 2011; mejoría de la función pulmonar en

pacientes con actividad elevada de IL-13pacientes con actividad elevada de IL-13 Tralokinumab:Tralokinumab:

• Resultados en fases iniciales Resultados en fases iniciales • EC en marcha CAT 354 (estudio PETRA)EC en marcha CAT 354 (estudio PETRA)

Anti IL-4Anti IL-4 Relacionada con IL-13Relacionada con IL-13 Producida por linfocitos Th2, estimula a los linfocitos B para Producida por linfocitos Th2, estimula a los linfocitos B para

producir IgE y reclutar eosinófilos, interviene en la producir IgE y reclutar eosinófilos, interviene en la remodelación bronquialremodelación bronquial

AltraKincept AltraKincept (receptor alfa de IL4 recombinante humano (receptor alfa de IL4 recombinante humano soluble):soluble):• malos resultados por rápida biodegradación y ausencia de malos resultados por rápida biodegradación y ausencia de

acción en la vía aérea.acción en la vía aérea. PascolizumabPascolizumab (anticuerpo monoclonal anti IL-4) (anticuerpo monoclonal anti IL-4)

• Prometedor en animales, no efectos en humanosPrometedor en animales, no efectos en humanos Pitrakinra Pitrakinra (análogo de IL-4) actúa como antagonista de IL-(análogo de IL-4) actúa como antagonista de IL-

4 e IL-34 e IL-3• Vía sistémica y vía inhaladaVía sistémica y vía inhalada• Wenzel y cols. Lancet 2007; ha demostrado atenuación de la Wenzel y cols. Lancet 2007; ha demostrado atenuación de la

respuesta asmática tardía a alérgenos.respuesta asmática tardía a alérgenos.

Anti IL-9Anti IL-9 IL-9 IL-9 en modelos animales de asma, participa como regulador de en modelos animales de asma, participa como regulador de

la inflamación, la producción de moco, la HRB y la fibrosis de las la inflamación, la producción de moco, la HRB y la fibrosis de las vías aéreas, al aumentar el número y la actividad de los vías aéreas, al aumentar el número y la actividad de los mastocitos en las vías respiratoriasmastocitos en las vías respiratorias..

Implicada tanto en la génesis del asma eosinofílica como la Implicada tanto en la génesis del asma eosinofílica como la no eosinofílicano eosinofílica

MEDI-528MEDI-528 (anticuerpo monoclonal humanizado anti IL-9) (anticuerpo monoclonal humanizado anti IL-9)• Vía subcutánea, ha demostrado ser seguro en asmáticos leves-Vía subcutánea, ha demostrado ser seguro en asmáticos leves-

moderadosmoderados• Hallazgos sugestivos de aplicabilidad clínica, EC en marcha Hallazgos sugestivos de aplicabilidad clínica, EC en marcha

para demostrar eficacia clíniicapara demostrar eficacia clíniica

Anti TNF alfaAnti TNF alfa TNF alfa:TNF alfa: potente citocina proinflamatoria producida por potente citocina proinflamatoria producida por

células Th1, macrófagos, fibroblastos y mastocitos.células Th1, macrófagos, fibroblastos y mastocitos. Elevada el LBA y biopsias bronquiales de pacientes con Elevada el LBA y biopsias bronquiales de pacientes con

asma graveasma grave Se relaciona con ausencia de respuesta a corticoidesSe relaciona con ausencia de respuesta a corticoides Etanercept:Etanercept:

• Muchos efectos secundarios; riesgo/beneficio desfavorableMuchos efectos secundarios; riesgo/beneficio desfavorable InfliximabInfliximab::

• EC con número pequeño y poca duración, algún resultadoEC con número pequeño y poca duración, algún resultado• Faltan estudiosFaltan estudios

GolimumabGolimumab::• Wenzel y cols. AJRCCM 2009; resultados negativos.Wenzel y cols. AJRCCM 2009; resultados negativos.• Relación riesgo/beneficio mala (infecciones graves).Relación riesgo/beneficio mala (infecciones graves).