FUNDAMENTOS DEL FUNDAMENTOS DEL MANEJO DE LA MANEJO DE LA HIPONATREMIAHIPONATREMIA

Luis Álvarez Sección Nefrología

Marzo 2010

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN Concentración de Na plasmático ≤ 135 mEq/L

Trastorno electrolítico más frecuente: prevalencia 2.5% de pacientes hospitalizados (2/3 desarrolladas durante el ingreso)

La mayor parte oligo o asintomáticas. .

Trascendencia clínica:

Hiponatremia aguda asocia alta morbimortalidad

Mortalidad en pacientes con hipoNa mayor sobre la enfermedad de base

Manejo incorrecto correción rápida afectación neurológica severa y muerte

NORMONATREMIA: Ingesta hídrica = Excreción agua (Osm p: 280-285 mOsm/Kg)

Mecanismos de control: -Sed: o ingesta oral para equilibrar pérdidas (piel, respiración y riñón)

-ADH: retención de agua en T.colectores : formación de orina

concentrada

Na y/o agua corporal Osm (p) supresión de ADH túbulos

impermeables al agua orina diluida con Osm (u) baja: perder agua libre para

aumentar la Osm (p)

Na y/o agua corporal Osm (p) se activa mecanismo de la sed para

aumentar volumen ingesta oral

ADH retención renal de agua libre

orina concentrada con Osm(u) elevada retener agua libre para Osm(p)

Las disnatremias se establecen cuando un factor etiológico supera a los mecanismos de control desplazándose el equilibrio hacia un estado hipo o hipernatrémico según la causa.

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

Na intercambiable(i) + K (i) [Na]p =

Agua corporal total

PAPEL DE LA VASOPRESINA EN LAS HIPONATREMIASPAPEL DE LA VASOPRESINA EN LAS HIPONATREMIAS

Liberación ADH estimulada por:

Osm (p): + osmorreceptores hipotalámicos

Presión en barroreceptores de seno carotideo, cayado aórtico, aurícula y sistema venoso pulmonar

Cuando la Osm (p) por debajo de un valor: la ADH se hace indetectable para producir aumento de diuresis y prevenir un estado hiposmolar. En estados patológicos, esta supresión puede fallar por:

Ausencia de respuesta a la hiposmolaridad; En el SIADH (Síndrome de secreción inadecuada de ADH) hay un exceso de producción ADH (hipotalámica o ectópica) retención de agua libre e hiponatremia sin ser posible suprimir la producción “autónoma” de ADH a pesar de hipoOsm (p).

Estímulo hemodinámico sobre los barroreceptores; estados edematosos

(insuficiencia cardiaca, cirrosis) condicionan hipovolemia relativa estímulo de producción de ADH a pesar del estado hiposmolar progresivo.

HIPONATREMIA HIPOSMOLARIDAD ADH

CLASIFICACION HIPONATREMIA HIPOTONICA O CLASIFICACION HIPONATREMIA HIPOTONICA O HIPOSMOLARHIPOSMOLAR

Se clasifican según el estado de volumen de agua del paciente que ha determinado el descenso de Na:

Hipovolémica: hiponatremia con depleción de volumen eficaz

Euvolémica: hiponatremia con volemia normal

Hipervolémica; hiponatremia con sobrecarga hídrica

El diagnóstico etiológico inicial no siempre posible

Conocer el estado hídrico del paciente si: ESENCIAL diferenciar el tipo de hiponatremia del paciente

CONDICIONA EL TIPO DE TRATAMIENTO

HIPOVOLÉMICAS EUVOLEMICASHIPERVOLÉMIC

AS

ETIOLOGIA

-Pérdidas digestivas: vómitos diarreas

-Tratamiento diurético: *Tiazidas: (75%); mujeres, edad avanzada, recurre *Furosemida: tras meses de uso

-Déficit mineral corticoide: *Déficit de ACTH: falla la supresión de ADH *Insuficiencia adrenal 1ª: perdida de Na con hipovolemia y activación de ADH

-Perdida cerebral de Na: tras NeuroQx o lesiones SN

VOLUMEN PLASMATICO

CLINICA

Ur, Cr,Úrico

Na (u)

Osm(p)

Osm (u)

SF0.9%0.5-1 litro

HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICASHIPERVOLÉMIC

AS

ETIOLOGIA

-Pérdidas digestivas

-Tratamiento diurético -Déficit mineral corticoide

-Perdida cerebral de Na

-SIADH: ADH circulante hipotalámica

-Síndrome nefrogénico de diuresis inapropiada (mutación receptor V2)

-Polidipsia 1ª

-Ejercicio físico extremo (maratón): *Perdida agua iones (sudor, respiración): ADH *Ingesta agua abundante durante carrera (4-5 h): el agua ingerida es reabsorvida

VOLUMEN PLASMATICO

CLINICA

Ur, Cr,Úrico

Na (u)

Osm(p)

Osm (u)

SF0.9%0.5-1 litro

Tumores : pulmonares, duodenal, timoma

Afectación del SNC: tumores, abscesos, hematoma subdural, meningitis, LES

Fármacos: tricíclicos, fenotiacinas, oxitocina, carbamacepina, ciclofosfamida

Enfermedades pulmonares: TBC, neumonías víricas o bacterianas, aspergillosis, ventilación mecánica

Infección VIH

Otras: Déficit de corticoides, hipotiroidismo…

HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICASHIPERVOLÉMIC

AS

ETIOLOGIA

-Pérdidas digestivas

-Tratamiento diurético -Déficit mineral corticoide

-Perdida cerebral de Na

-SIADH: ADH circulante hipotalámica

-Síndrome nefrogénico de diuresis inapropiada (mutación receptor V2)

-Polidipsia 1ª

-Ejercicio físico extremo (maratón): *Perdida agua iones (sudor, respiración): ADH *Ingesta agua abundante durante carrera (4-5 h): el agua ingerida es reabsorbida

VOLUMEN PLASMATICO

CLINICA

Ur, Cr,Úrico

Na (u)

Osm(p)

Osm (u)

SF0.9%0.5-1 litro

HIPOVOLEMICAS

EUVOLEMICAS HIPERVOLEMICAS

ETIOLOGIA

-Pérdidas digestivas

-Tratamiento diurético

-Déficit mineral corticoide

-Perdida cerebral de Na

-SIADH:

-Síndrome nefrógenico de diuresis inapropiada (mutación receptor V2)

-Deficit de esteroides

-Hipotiroidismo

-Polidipsia 1ª

-Ejercicio fisico extremo (maraton)

INSUFICIENCIA CARDIACA

CIRROSIS

VOLUMEN PLASMATICO

CLINICA

Ur, Cr,Úrico

Na (u)

Osm(p)

Osm (u)

SF0.9%0.5-1 litro

HIPOVOLEMICAS EUVOLEMICASHIPERVOLEVICA

S

ETIOLOGIA

-Pérdidas digestivas: vómitos diarreas

-Tratamiento dúrético: *Tiazidas: (75%); mujeres, edad avanzada, recurre *Furosemida: tras meses de uso

-Deficit mineral corticoide: *Deficit de ACTH: falla la supresión de ADH *Insuficiencia adrenal 1ª: perdida de Na con hipovolemia y activación de ADH

-Perdida cerebral de Na: tras NeuroQx o lesiones SN

-SIADH: ADH circulante hipotalamica

-Síndrome nefrógenico de diuresis inapropiada (mutación receptor V2)

-Deficit de esteroides

-Hipotiroidismo

-Polidipsia 1ª

-Ejercicio fisico extremo (maraton): *Perdida agua iones (sudor, respiración): ADH *Ingesta agua abundante durante carrera (4-5 h): el agua ingerida es reabsorvida

INSUFICIENCIA CARDIACA

CIRROSIS

VOLUMEN PLASMATICO Normal

CLINICA ortostatismo., mucosas secas, pliegue +No depleccion ni socrecarga

hídricaEdemas, ascitis, EAP

Ur, Cr,Úrico Normal o algo Variable. BNP

Na (u) <30 (bajo) >30 (alto) <30

Osm(p)

Osm (u)

SF0.9%0.5-1 litro

INSUFICIENCIA CARDIACASOBRECARGA HÍDRICA

supresión ADH Diuresis de agua libre

Presión auricular HipoNa HipOsm PNA Excreción agua-Na

Presión barroreceptores No suprimible de ADH : retención agua libre

*Activación del eje R-An-Ald: por la pérdida de Na y agua

LA RETENCIÓN DE AGUA MEDIADA POR ADH Y EXCRECCION DE SODIO POR EL PNA SUPERAN LOS MECANISMOS DE COMPENSACION: MAYOR RETENCION DE AGUA HIPONATREMIA HIPERVOLEMICA

HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICAS HIPERVOLÉMICAS

ETIOLOGIA

-Pérdidas digestivas

-Tratamiento diurético

-Déficit mineral corticoide

-Perdida cerebral de Na

-SIADH:

-Síndrome nefrogénico de diuresis inapropiada (mutación receptor V2)

-Déficit de esteroides

-Hipotiroidismo

-Polidipsia 1ª

-Ejercicio físico extremo (maratón):

INSUFICIENCIA CARDIACA

CIRROSIS

VOLUMEN PLASMATICO

CLINICA

Ur, Cr,Úrico

Na (u)

Osm(p)

Osm (u)

SF0.9%0.5-1 litro

HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICASHIPERVOLÉMIC

AS

ETIOLOGIA

-Pérdidas digestivas: vómitos diarreas

-Tratamiento dúrético: *Tiazidas: (75%); mujeres, edad avanzada, recurre *Furosemida: tras meses de uso

-Deficit mineral corticoide: *Deficit de ACTH: falla la supresión de ADH *Insuficiencia adrenal 1ª: perdida de Na con hipovolemia y activación de ADH

-Perdida cerebral de Na: tras NeuroQx o lesiones SN

-SIADH: ADH circulante hipotalamica

-Síndrome nefrógenico de diuresis inapropiada (mutación receptor V2)

-Deficit de esteroides

-Hipotiroidismo

-Polidipsia 1ª

-Ejercicio fisico extremo (maraton): *Perdida agua iones (sudor, respiración): ADH *Ingesta agua abundante durante carrera (4-5 h): el agua ingerida es reabsorvida

INSUFICIENCIA CARDIACA

CIRROSIS

VOLUMEN PLASMATICO Normal

CLINICA ortostatismo., mucosas secas, pliegue +No depleccion ni socrecarga

hídricaEdemas, ascitis, EAP

Ur, Cr,Úrico Normal o algo Variable. BNP

Na (u) <30 (bajo) >30 (alto) <30

Osm(p) (<275 mOsm/Kg)

Osm (u) (>100 ,>300 mOSm) (+ R-An-Al)

SF0.9%0.5-1 litro

CIRROSIS-Hiponatremia crónica en 30-35% (tratamientos diuréticos, paracentesis)-Indicador de mal prónostico sobre hepatopatía

HIPERTENSIÓN PORTAL TRATAMIENTO DIURETICO VASODILATACIÓN ESPLACNICA PERDIDA RENAL AGUA

HIPOVOLEMIA “SISTEMICA” EFICAZ Y SODIO

NO SUPRIMIBLE DE ADH

RETENCION DE AGUA LIBRE

HIPONATREMIA CON HIPERVOLEMIA

HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICASHIPERVOLÉMIC

AS

ETIOLOGIA Tratamiento diurético SIADH

INSUFICIENCIA CARDIACA

CIRROSIS

VOLUMEN PLASMATICO Normal

CLINICA ortostatismo, mucosas secas pliegue +

No depleción ni sobrecarga hídrica

Edemas, ascitis, EAP

Ur, Cr,Úrico Normal o algo Variable. BNP

Na (u) < 30 (bajo) >30 (alto) < 30

Osm(p) (<275 mOsm/Kg)

Osm (u) (+ R-An-Al)

SF0.9%0.5-1 litro

NaSin sobrecarga hídrica

Na = o Sobrecarga hídrica

contraindicada

Esencial clasificar la hipoNa en hipo/eu/hipervolémica para ajuste de tratamiento

Na <135 solicitar:◦ Ur, Cr, Urico: en hipo y en euvolémica

◦ Na (u); en euvolémica y hipo/hiper◦ Osm (u): en hipo/hiper y en euvolémica◦ Osm (p): en las tres HipoNa =

HipoOsm(p); excepciones: Pseudohiponatremia: lípidos y proteínas condicionan un

aumento de Osm(p) atrayendo agua al espacio vascular y produciendo una falsa hiponatremia “dilucional”

Hiponatremia isotónica o hiperosmolar: hiperglucemias: la glucosa es fuerte osmol atrayendo agua al espacio extracelular e induce diurésis osmótica:

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

TRATAMIENTOTRATAMIENTO Difícil predecir con exactitud el incremento de

Na con fluidos

Adaptación cerebral a la hiponatremia:Hiponatremia <48 horas: no hay tiempo para

la celula al cambio de osmolaridad

Hiponatremia >48 horas: las células extraen solutos de su interior hacia el espacio extracelular para compensar la hipoOsm extrac. y evitar que entre agua a la célula

Un correción rápida: MIELINOLISIS PONTINA:Al restaurar rápidamente la Osm extracelular la célula

no se ha adaptado y se produce entrada masiva de agua: edema cerebral y desmielinización osmótica

Raro que suceda con hipoNa >120 y crónicas aun cuando se corrija bruscamente el Na (p)

BASES PARA LA CORRECIÓNBASES PARA LA CORRECIÓN

Objetivo: restaurar Na por encima de 130 mEq/L sin lesionar SNC

Determinar si es: Hipovolémica

+ S.F 0.9% 1 litro 154 mEq Na + Bicarbonato 1/6M 1 litro 166 mEq Na

.

Euvolémica: evitar infusiones >35 ml/h (800-1000 ml/día)

Hipervolémica: líquidos totales 1 litro/dia: hipertónicos

Ampolla ClNa 10% 17 mEq de Na

Ampolla ClNa 20% 34 mEq de Na

BASES PARA LA CORRECIÓNBASES PARA LA CORRECIÓN Cálculo de déficit de Na a reponer

0.6 x Peso (Kg) x (Na deseado – Na actual)

Aumentar máximo: 10-12 mEq/L las primeras 24 horas y <18 mEq/L en las 48 horas:

◦ Ej: si partimos de Na 100: el 1er día máximo subirlo a 110 el 2º día: máximo 118

Hiponatremia severa en situación clínica grave (convulsiones, coma): aumentar 2-4 mEq/L en 2-4 horas usando hipertónicos

Varón de 70 Kg con Na 101 mEq/L.

La Osm plasmática será siempre baja (si alta pseudohiponatremia/hiperglucemia)

Hipo/Eu: SF0.9 154 mEq Décifit de Na: 0.6 x Peso (Kg) x (Na deseado – Na actual)Hiper: ClNa10% 17 mEq ClNa20% 34 mEq Tasa de corrección: 10-12 Meq en 24 horas y máximo 18 en 48 h Gravedad: 2-4 mEq en 2-4 horas con hipertónicos

HIPOVOLÉMICA (TIAZIDAS)Depleción clínica, Ur,Cr, úricoNa (u) bajo, Osm (u) alta1er día: subir a 111 (Na deseado)2º día: el Na no > 119Déficit Na: 0.6 x 70 x (111-101)Déficit de Na: 420 mEq

Primeras 24 horas: SF 0.9% 3000 : 154 x 3: 462 mEq 2500: 154 x 2.5 :385 2500 de SF0.9>% iv en 24 horas

Segundo día: SF 0.9% Na 110 a 119 0.6 x 70 x(119- 110): 378

EUVOLÉMICA (SIADH)No depleción clínica, Ur,Cr, úrico normalNa (u) alto Osm (u) baja1er día: subir a 111 (Na deseado)2º día: el Na no > 119Déficit Na: 0.6 x 70 x (111-101)Déficit de Na: 420 mEq

Primeras 24 horas: máximo 1 litro 1 litro SF: 154 mEq + 7 ClNa20% (238): 392 mEq 1 litro de SF0.9 con 7 amp ClNa20% iv en 24 horasSegundo día: SF 0.9% Na 108 a 119 0.6 x 70 x(119- 108): 462

HIPERVOLÉMICA (ICC,cirrosis)Edemas,ascitis,EAPNa (u) bajo Osm (u) alta1er día: subir a 111 (Na deseado)2º día: el Na no > 119Déficit Na: 0.6 x 70 x (111-101)Déficit de Na: 420 mEq

Primeras 24 horas: máximo 1 litro/total restringir líquidos orales y fluidos <500 ml/día 0.5 litro SF: 77 mEq + 9 ClNa20% (306) 383 mEq 0.5 litros de SF0.9 con 9 amp ClNa20% iv en 24 horas

*ICC: crónicas,>120 y oligosintomáticas: -líquidos orales < 1litro día -ajustar diuréticos para mantener diuresis >= a volumen administrado (mínima dosis de furosemida eficaz)*CIRROSIS: -HipoNa perpetuada por paracentesis, diuréticos crónicos y restricción de sal

SITUACION DE EMERGENCIA (COMA, CONVULSIONES…):

Aumentar Na de 101 a 105 en 2-4 horas:

Déficit de Na: 0.6 x 70 x (105 – 101: 168 mEq

500 ml de SF: 77 mEq + 2ClNa20% (68) : 145

500 ml SF 0.9% + 2 amp ClNa20% iv en 4 horas

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ADH: ADH: VAPTANESVAPTANES

Hay 3 subtipos conocidos del receptor para ADH:

V1a: vasoconstricción, agregación plaquetaria V1b: secreción de ACTH pituitaria V2: en túbulo colector renal y endotelio vascular: respuesta

antidiurética, estimula el factor de von Willebrand y factor 8, y vasodilatación

VAPTANES:

Desarrollados sobre los 70-80. 1993: primeros “éxitos” por bloqueos selectivos V2;

Conivaptán: V1a y V2: aprobado por FDA desde 2007 solo su forma iv

Tolvaptán: V2: aprobado por FDA en forma oral

Relcovaptan, Mozavaptan y Satavaptan: V2 (ensayos clínicos fase 3)

Uso clínico:

No indicados en formas hipovolémicas (agravan dicha situación).

Conivaptan iv y tolvaptán oral: UNICOS con indicación en hiponatremias eu o hipervolémicas

Tasa de corrección usando vaptanes: la misma. No claro si solos o asociado a fluidos

CONIVAPTAN CONIVAPTAN Vaprisol 20 mg Amp 100 mlVaprisol 20 mg Amp 100 ml

Dosis: ◦ 20 mg iv en 30 minutos seguido de perfusión continua de 20 mg/24 horas

◦ Poco aumento de Na: 40 mg/24 horas máximo durante 4 días y suspender

◦ Si el aumento es mayor de 12 mEq/día o 18 mEq/48 h: suspender y valorar infundir S.glucosado 5% para disminuir Na

◦ No hay datos sobre si reiniciar el tratamiento si recurre la hipoNa al suspender

• Efectos 2º: >10%: hipotensión ortostática (14%); fiebre (5-11%); hipokaliemia (10-22%); reacciones

locales a infusión (eritema, flebitis dolor; 63%73%) 1-10%: HTA (6%); insomnio (4%); confusión (5%); cefalea 8%); prurito (1-5%);

hiper/hipoglucemia (3%); estreñimiento (6%); vómitos (5-7%)

• Indicaciones aprobadas: USO HOSPITALARIO EN EU O HIPERVOLEMICAS

Hiponatremia moderada (>115-120) con pocos síntomas: solo conivaptan iv Hiponatremia grave o moderada (<115-120) con síntomas: dar solo o

asociado a fluidos hipertónicos Hiponatremia grave y sintomática: SIEMPRE CON FLUIDOS HIPERTONICOS

• Metabolismo hepático. Vida media 5-8 horas. Eliminación fecal (80%) y resto renal

• No usar en niños ni Cr>2.5 mg/dl

TOLVAPTANTOLVAPTANSamsca comprimidos 15 mg y 30 mgSamsca comprimidos 15 mg y 30 mg

Dosis:◦ Inicio: 15 mg/día

◦ Tras 24 horas según respuesta: aumentar a 30 mg/día hasta un máximo de 60 mg/día

Efectos secundarios: >10% nauseas, xerostomía, polaquiuria, sed 2-10%: hiperglucemia (6%); estreñimiento (7%); anorexia (4%) <2%: ACV, TVP, CID, alargamiento del PT, TEP, rabdomiolisis,

hemorragia uretral o vaginal, fibrilación ventricular

• Indicaciones aprobadas: EU O HIPERVOLEMICA Pacientes asintomáticos con hiponatremias moderadas (>120)

Metabolismo hepático. Inicio de acción 2-4 horas. Eliminación fecal

PUBLICACIONES 2009-2010PUBLICACIONES 2009-2010 J Am Soc Nephrol 2010:

◦ HipoNa eu o hipervolémica moderadas (>120) oligosintomáticas (SALT)

◦ Estudio multicéntrico que evalúa eficacia y seguridad de 30 días de Tolvaptán.

◦ Seguimiento medio 701 día.

◦ Efec. 2º mas comunes polaquiuria, sed, boca seca.

◦ Incremento de Na excesivo a la norma en 5 pacientes. Hipernatremia severa (>145) en 1 paciente

◦ Media de cifras de Na tras terapia : 130-135.

◦ Respuesta del fármaco comparable en euvolémico o hipervolémicos (cirrosis e ICC).

Expert Opin Invest Drugs 2009: Lixivaptán◦ ensayo clínico en fase 3: eficaz en SIADH, ICC y cirrosis con pocos efectos

secundarios. Pendiente de aprobar por FDA

Liver Transpl 2009: Conivaptan: ◦ 15 pacientes con fallo hepático terminal que permanecían hiponatrémicos

(>115); se realiza restricción hídrica a 1 litro día y discontinuar diuréticos.

◦ A otro grupo de 9 pacientes de igual características se restringieron líquidos a 1 litro día, se dejó tratamiento con diuréticos y se asoció conivaptan iv:

◦ 15 Pacientes sin diuréticos: media de Na 124 a las 24 horas; 125 a los 2 días

◦ 9 Pacientes con diuréticos y conivaptan: media de Na 127.7 a las 24 horas; 130.6 a los dos días