Fármacos Psicoestimulantes

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Fármacos Psicoestimulantes Cecilio Álamo Doctor en Medicina. Catedrático Universitario de Farmacología. Departamento de Ciencias Biomédicas II Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid.

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Fármacos Psicoestimulantes

Cecilio Álamo

Doctor en Medicina.

Catedrático Universitario de Farmacología.

Departamento de Ciencias Biomédicas II

Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud.

Universidad de Alcalá.

Alcalá de Henares. Madrid.

Clasificación de los psicoestimulantes

• Acaloides naturales– Cocaína– Tropacocaína– Nicotina

• Anfetaminas y analogos– Dextroanfetamina– Metanfetamina (MDA)– Metilenedioximetanfetamina (MDMA)– Fenmetracina– Fendimetracina– Metilfenidato– Fentermina– Pemolina– Modafinilo

• Metilxantinas– Teobromina– Teofilina– Cafeína– teína

Anfetamina

Fenilisopropilaminas

Fármacos psicoestimulantes

• Anfetaminas y derivados anfetaminicos

– Mecanismo de acción general

• Múltiple:– NA

– DA

– 5-HT

– Estimulación directa e indirecta del S.N.Vegetativo (fenilisopropilamina)

NA:

• Liberación

• Recaptación

DA:• Liberación• Recaptación

Anfetaminas: Mecanismo de

acción

Fármacos psicoestimulantes

• Anfetaminas y derivados anfetaminicos anorexígenos:

▫ Mecanismo anorexígeno DA en el hipocampo lateral

Inhibición de la recaptación de 5-HT y aumento de liberación de 5-HT de depósitos intracelulares (fenfluramina y Dexfenfluramina)

▫ Derivados Anfepramona (Delgamer*)

Fenfluramina (Ponderal*)

Fenproporex (Tegisec*)

Retirados del Mercado por alteraciones valvulares cardiacos, reacciones psicóticas, depresiones y convulsiones.

Efectos objetivos

Taquicardia Locuacidad Arritmias Insomnio Hipertensión Anorexia Midriasis Disminución cansancio Piloerección Retención urinaria Hipertermia Dificultad en la eyaculación Trismo Incoordinación motora Temblores Cefaleas Bruxismo Estreñimiento o diarrea Euforia Alteraciones hormonales

Fármacos psicoestimulantes

• Anfetaminas y derivados anfetaminicos

Fármacos psicoestimulantes

• Anfetaminas y derivados anfetamínicos

Efectos subjetivosEmpatía Ansiedad Sensualidad Desorientación Alteraciones sensoriales Confusión Disminución miedo Irritabilidad Felicidad Obsesión Autoestima Pánico Espiritualidad Angustia Agobio Inquietud Pensamientos extraños Percepción del tiempo alterada

Fármacos psicoestimulantes

• Anfetaminas y derivados anfetamínicos

Efectos residuales Efectos tóxicosFatiga Hipertermia Dificultad concentración Rabdomiolisis Anorexia HepatotoxicidadApatía Arritmias cardíacas Insomnio Hipertensión arterial Pérdida de memoria Asistolias Irritabilidad Colapso cardiovascular Depresión Coagulación intravascular diseminadaDolores musculares Insuficiencia renal agudaFalta deseo sexual Hiponatremia

Psicosis anfetamínica

Fármacos psicoestimulantes

C. Álamo

Vía dopaminérgica

meso-cortical

Fisiopatología del TDAH:Déficit de neurotransmisores catecolaminérgicos que ocasionan una

disfunción del sistema de control prefrontal sobre la atención y la conducta.

DEFICIT CATECOLAMINÉRGICO (DOPAMINA Y NORADRENALINA) EN EL

CONTROL FRONTOSUBCORTICAL CLAVES EN LA FISOPATOLOGIA DEL

TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN CON HIPERACTIVIDAD (TDAH)

NA DA

Vía noradrenérgica

prefrontal

Hiperactividad

ImpulsividadTrastornos

humor;

ansiedad

Abuso de

sustancias

Problemas

Laborales y

académicos

Inquietud,

Desorganización

Alteraciones de

conducta

relacionadas con

la capacidad

ejecutivaInatención

CAMBIOS SINTOMATOLÓGICOS DEL TDAH CON LA EDAD

NIÑOS

Adolescentes

Adultos

Conducta

disrruptiva

Kooji et al. European consensus statement on diagnosis and treatment of adult ADHD: The European Network Adult ADHD.

BMC Psychiatry 2010, 10:67

C. Álamo

Los niveles de catecolaminas (NA y DA) liberados

Aumentan con el estado de alerta

Cansado alerta Estresado

Capacidades

De la

CPF

Distracción

Desorganización

Desmemoria

Impulsividad

Concentración

Organización

Responsabilidad

a2A

DA Y NA

NO

Estimulación

CPF

DOPAMINA Y NORADRENALINA EN EL CONTROL

DE LA CORTEZA PREFRONTAL

Arnsten Amy F.T. Toward a New Understanding of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder Pathophysiology

An Important Role for Prefrontal Cortex Dysfunction. CNS Drugs 2009; 23 Suppl. 1: 33-41

Favorece

conectividad

sináptica.

Mejora

función CPF:

alerta, interés.

atención,

conducta

y emoción.

Disminuye

ruido de

fondo de

conexiones

sinápticas

inapropiadas.

Mejora

función

memoria de

trabajo

Supresión

descargas

neuronales.

Deterioro

función

cortical Hiper-

estimulación

C. Álamo

MODELO DUAL DEL TDAH (SONUGA-BARKE)

Sonuga-Barke EJ. The dual pathway model of AD/HD: an elaboration of neuro-developmental characteristics. Neurosci

Biobehav Rev. 2003;27(7):593-604. (modificado)

CIRCUITO EJECUTIVO.

Vías DA mesocorticaly nigroestriatal.

Componente cognitivo.Atención focalizada,

Mantenimiento objetivos a largo plazo,

Sin distraerse por los detalles de las tareas

CIRCUITO MOTIVACIONAL

Del comportamiento.Vías DA mesolímbicas

recompensasFascinación.

Mantiene el interés por la tarea,

mientras espera la recompensa

Déficitsinhibitorios

Disfunción ejecutiva

AversiónA la espera

de recompensas

Reducción tiempo

recompensa

TDAH

C. ÁlamoSpencer TJ. Neurobiology and Genetics of ADHD in Adults. CNS Spectr. 2008;13:9(Suppl 13):5-7

Mick E, Biederman J, Prince J, Fischer MJ, Faraone SV. J Dev Behav Pediatr. 2002;23(1):16-22.

0 1 2 4 6 8

RIESGO RELATIVO (OR) TDAH VS CONTROL

Exposición a cigarrillos

Exposición a alcohol

Exposición a drogas

Bajo peso al nacimiento

Eventos adversos psicosociales

Status socioeconómico

Edad materna en el parto

CI padres

TDAH padres

Trastornos de conducta padres

Modelo de regresión logístico

ETIOLOGÍA DEL TDAH:

FACTORESDEL ENTORNO

C. ÁlamoModificado de Faraone et al. Biol Psychiatry. 2005. 57: 1313-1323.

COEFICIENTE HEREDABILIDAD DEL TDAH

EN DIVERSOS ESTUDIOS GEMELARES. COMPARATIVA CON OTRAS PATOLOGÍAS Y HERENCIA DE LA ALTURA

TADH

Trastorno

de pánico

Esquizofrenia Talla

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

Laarson, 2004

Rietveld, 2003

Martin, 2002

Kuntsi, 2001

Coolidge, 2000

Thapar, 2000

Wilcutt, 2000

Hudziak, 2000

Nadder, 1998

Levy, 1997

Sherman,1997

Silberg, 1996

Thapar, 1995

Schmitsz, 1995

Stevenson, 1992

Edelbrock, 1992

Gilis, 1992

Goodman, 1989

Willerman, 1973

Matheny, 1971

Heredabilidad media del TDAH = 0,75

DEPRESIÓN

Asma

Ca Mama

T. Bipolar

Metilfenidato

• Fármaco psicoestimulante derivado anfetamínico

• Amina simpaticomimética, perteneciente al grupo de las fenil-isopropilaminas

• Se descubrió hace mas de 60 año pero hasta los años 90s no se difundió su uso.

Fármacos psicoestimulantes

Metilfenidato – Mecanismo de acción

• Potente inhibidor de la recaptaciónde catecolaminas a nivel presináptico:• NA.• DA.

• La NA y DA permanecen mas tiempo activas en la hendidura sináptica

Dopamine receptors

Vesiculas de Dopamina

Dopamina

Receptores de DA

Neurona

Receiving neuron

Sinapsis

C. Álamo

DA

TDAH

R-D4* R-D5*

DA

TDAH +

METILFENIDATO

R-D4 R-D5

DAT =

Transportador

DA

TRANSPORTADOR DE DOPAMINA Y POLIMORFISMO DE

RECEPTORES EXPLICAN HIPODOPAMINÉRGIA EN EL TDAH QUE ES

CORREGIDA POR LA ADMINISTRACIÓN DE METILFENIDATO

METILFENIDATO

Placebo

20 mg

40 mgVolkow ND, et al. Synapse. 1999;31:59.

Volkow ND, et al. Synapse. 2002;43:181.

Metilfenidato – Efectos terapéuticos derivados de su MA

• Mejora los niveles de alerta

• Mejora la concentración

• Mejora la coordinación

motora

• Mejora el control de

impulsos

Mejora la sintomatología del TDAH

1.- Efectos conductuales.

Disminución de la hiperactividad

Mejora de las conductas agresivas, impulsivas y desobediencia en casa y escuela

Disminución de las conductas perturbadoras e inquietud entre tareas

2.- Efectos cognitivos

Mejoría en la atención

Aumento del nivel de autocontrol y autoregulación

Mejoría en la resolución de problemas y procesamiento de la información

3.- Efectos académicos

Mejoría del rendimiento académico

4.- Efectos sobre habilidades sociales

Mejoría en la interacción con los padres, hermanos y compañeros y profesores

Aumento de la obediencia y cumplimiento de tareas

Modulación de la intensidad de las conductas, mejoría de la comunicación y aumento del nivel de respuesta disminuyendo el número de interacciones negativas

Metilfenidato – Efectos terapéuticos

C. ÁlamoMackie S y cols. Am J Psychiatry; 164:647–655. 2007

Desarrollo de los hemisferios inferior posterior derecho e

izquierdo del cerebelo en pacientes con buena y mala evolución

respecto a los controles

EL TDAH ES UN TRASTORNO NEUROBIOLÓGICO

• Diferencias entre las distintas presentaciones disponibles en España:– Liberación inmediata Rubifen® - Lab Rubió

– Liberación retardada Concerta ® - Lab Jansen Cilag

– Liberación prolongada Medikinet® - Lab. Juste SAQF

Metilfenidato – Farmacocinetica - Dosificación

Metilfenidato – Indicaciones

• Tratamiento del TDAH en niños > 6 años y adolescentes

• TDAH grave y generalizado sin síntomas emocionales: ▫ 90 % respuesta

• TDAH leve-moderado:▫ Tasa de respuesta del 40 %

• TDAH + ansiedad: ▫ Tasa de respuesta del 20 %

• Trastornos de la conducta sin TDAH: ▫ Tasa de respuesta del 5 %

Metilfenidato – contraindicaciones

• Contraindicaciones absolutas▫ Hipersensibilidad conocida▫ Psicosis▫ Arritmias▫ Angina▫ Glaucoma▫ Tratamiento con IMAOs hasta los 14 días previos

• Contraindicaciones relativas:▫ Historia familiar de los anteriores▫ Tics▫ Depresión▫ Hipertensión arterial▫ Epilepsia▫ Abuso de drogas

• Más comunes (dosis dependiente) – Insomnio de conciliación.

– Disminución del apetito.

– Molestias abdominales.

– Efecto rebote: Nerviosismo/inquietud.

• Otros – Dolor de cabeza.

– Disforia.

– Exacerbación de tics/Gilles de la Tourette.

– Efecto sobre el crecimiento (en tmto agudo, no a largo plazo).

– Psicosis.

– ¿adicción?.

Metilfenidato – Efectos secundarios

C. Álamo

LISDEXANFETAMINA

Xantinas• Alcaloides con actividad psicoestimulante:

▫ Cafeina

▫ Teofilina

▫ Teobromina

• Origen natural:▫ Café.- Semillas Coffea spp. Rubiáceas

▫ Té.- Hojas Camelia (Thea) sinensis. Teáceas

▫ Cacao.- Semillas Theobroma cacao. Esterculiáceas

▫ Mate.- Hojas Ilex paraguarensis. Ilicáceas

▫ Cola.- Semillas Cola nitida. Esterculiáceas

▫ Guaraná.- Semillas Paulinia cusparia. Sapindáceas

Fármacos psicoestimulantes

Xantinas

• Mecanismo de acción

– Inhibición de fosfodiesterasa con

aumento de AMPc

– Dosis baja: antagonista de receptores de

adenosina

Xantinas – Acciones Farmacológicas

• SNC

▫ Corteza

Estimulan las funciones psíquicas

Reducen la sensación de cansancio

Aumentan capacidad mantener esfuerzo intelectual

Producen insomnio

Dosis altas: nerviosismo, temblor, convulsiones, etc.

▫ Bulbo

Estimulan centros bulbares: respiratorio, emético, etc.

Dosis altas: náuseas y vómitos

Xantinas – Acciones Farmacológicas

• Sistema respiratorio

▫ Respiración

Aumento ritmo

▫ Bronquios

Bronquiodilatación.

• Aparato digestivo

▫ Aumento de la secreción ácida

▫ Relajación de la musculatura lisa:

Biliar

Intestinal….

Xantinas – Acciones Farmacológicas

• Sistema cardiovascular▫ Corazón

Estimulantes cardíacos no muy potentes

Dosis altas: taquicardia y arritmias

▫ Circulación coronaria

Vasodilatación

▫ Circulación cerebral

Vasoconstricción

Aplicación en cefaleas

Xantinas – Acciones Farmacológicas

• Otras acciones

▫ Músculo esquelético

Aumenta respuesta contráctil

Enmascara sensación de fatiga

Aumenta la capacidad de trabajo muscular

▫ Riñón

Diuresis

▫ Metabolismo

Aumenta metabolismo basal (0,5 g cafeína puede

elevarlo 10-25%)

Xantinas – Acciones Farmacológicas

Potencia relativa de los distintos efectos de las Xantinas

Cafeína Teofilina Teobromina

SNC 1 2 3

Estimulación

cardiaca

3 1 2

Dilatación coronaria 3 1 2

Relajación músculo

liso

3 1 2

Estimulación

músculo esquelético

1 2 3

Diuresis 3 1 2

1 > Alta; 2 > Moderada; 3> Baja

Xantinas – Seguridad

• Reacciones adversas▫ Compuestos poco tóxicos.

▫ SNC: Insomnio

Estados de agitación psicomotora.

Temblor

Hiperrreflexia

▫ Gastrointestinales Aumento secreción ácida

▫ Cardiovasculares Taquicardia, arritmia, extrasistoles

Xantinas – Aplicaciones terapéuticas

• Cafeina:

▫ Numerosas aplicaciones y combinaciones

▫ Estimulante

▫ En combinación con otros fármacos:

Analgésicos

Vasodilatadores coronarios

Antimigrañosos

Anticinetosis

• Teofilina

▫ Antiasmáticos