Fármacos Psicoestimulantes
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Fármacos Psicoestimulantes
Cecilio Álamo
Doctor en Medicina.
Catedrático Universitario de Farmacología.
Departamento de Ciencias Biomédicas II
Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud.
Universidad de Alcalá.
Alcalá de Henares. Madrid.
Clasificación de los psicoestimulantes
• Acaloides naturales– Cocaína– Tropacocaína– Nicotina
• Anfetaminas y analogos– Dextroanfetamina– Metanfetamina (MDA)– Metilenedioximetanfetamina (MDMA)– Fenmetracina– Fendimetracina– Metilfenidato– Fentermina– Pemolina– Modafinilo
• Metilxantinas– Teobromina– Teofilina– Cafeína– teína
Anfetamina
Fenilisopropilaminas
Fármacos psicoestimulantes
• Anfetaminas y derivados anfetaminicos
– Mecanismo de acción general
• Múltiple:– NA
– DA
– 5-HT
– Estimulación directa e indirecta del S.N.Vegetativo (fenilisopropilamina)
Fármacos psicoestimulantes
• Anfetaminas y derivados anfetaminicos anorexígenos:
▫ Mecanismo anorexígeno DA en el hipocampo lateral
Inhibición de la recaptación de 5-HT y aumento de liberación de 5-HT de depósitos intracelulares (fenfluramina y Dexfenfluramina)
▫ Derivados Anfepramona (Delgamer*)
Fenfluramina (Ponderal*)
Fenproporex (Tegisec*)
Retirados del Mercado por alteraciones valvulares cardiacos, reacciones psicóticas, depresiones y convulsiones.
Efectos objetivos
Taquicardia Locuacidad Arritmias Insomnio Hipertensión Anorexia Midriasis Disminución cansancio Piloerección Retención urinaria Hipertermia Dificultad en la eyaculación Trismo Incoordinación motora Temblores Cefaleas Bruxismo Estreñimiento o diarrea Euforia Alteraciones hormonales
Fármacos psicoestimulantes
• Anfetaminas y derivados anfetaminicos
Fármacos psicoestimulantes
• Anfetaminas y derivados anfetamínicos
Efectos subjetivosEmpatía Ansiedad Sensualidad Desorientación Alteraciones sensoriales Confusión Disminución miedo Irritabilidad Felicidad Obsesión Autoestima Pánico Espiritualidad Angustia Agobio Inquietud Pensamientos extraños Percepción del tiempo alterada
Fármacos psicoestimulantes
• Anfetaminas y derivados anfetamínicos
Efectos residuales Efectos tóxicosFatiga Hipertermia Dificultad concentración Rabdomiolisis Anorexia HepatotoxicidadApatía Arritmias cardíacas Insomnio Hipertensión arterial Pérdida de memoria Asistolias Irritabilidad Colapso cardiovascular Depresión Coagulación intravascular diseminadaDolores musculares Insuficiencia renal agudaFalta deseo sexual Hiponatremia
Psicosis anfetamínica
C. Álamo
Vía dopaminérgica
meso-cortical
Fisiopatología del TDAH:Déficit de neurotransmisores catecolaminérgicos que ocasionan una
disfunción del sistema de control prefrontal sobre la atención y la conducta.
DEFICIT CATECOLAMINÉRGICO (DOPAMINA Y NORADRENALINA) EN EL
CONTROL FRONTOSUBCORTICAL CLAVES EN LA FISOPATOLOGIA DEL
TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN CON HIPERACTIVIDAD (TDAH)
NA DA
Vía noradrenérgica
prefrontal
Hiperactividad
ImpulsividadTrastornos
humor;
ansiedad
Abuso de
sustancias
Problemas
Laborales y
académicos
Inquietud,
Desorganización
Alteraciones de
conducta
relacionadas con
la capacidad
ejecutivaInatención
CAMBIOS SINTOMATOLÓGICOS DEL TDAH CON LA EDAD
NIÑOS
Adolescentes
Adultos
Conducta
disrruptiva
Kooji et al. European consensus statement on diagnosis and treatment of adult ADHD: The European Network Adult ADHD.
BMC Psychiatry 2010, 10:67
C. Álamo
Los niveles de catecolaminas (NA y DA) liberados
Aumentan con el estado de alerta
Cansado alerta Estresado
Capacidades
De la
CPF
Distracción
Desorganización
Desmemoria
Impulsividad
Concentración
Organización
Responsabilidad
a2A
DA Y NA
NO
Estimulación
CPF
DOPAMINA Y NORADRENALINA EN EL CONTROL
DE LA CORTEZA PREFRONTAL
Arnsten Amy F.T. Toward a New Understanding of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder Pathophysiology
An Important Role for Prefrontal Cortex Dysfunction. CNS Drugs 2009; 23 Suppl. 1: 33-41
Favorece
conectividad
sináptica.
Mejora
función CPF:
alerta, interés.
atención,
conducta
y emoción.
Disminuye
ruido de
fondo de
conexiones
sinápticas
inapropiadas.
Mejora
función
memoria de
trabajo
Supresión
descargas
neuronales.
Deterioro
función
cortical Hiper-
estimulación
C. Álamo
MODELO DUAL DEL TDAH (SONUGA-BARKE)
Sonuga-Barke EJ. The dual pathway model of AD/HD: an elaboration of neuro-developmental characteristics. Neurosci
Biobehav Rev. 2003;27(7):593-604. (modificado)
CIRCUITO EJECUTIVO.
Vías DA mesocorticaly nigroestriatal.
Componente cognitivo.Atención focalizada,
Mantenimiento objetivos a largo plazo,
Sin distraerse por los detalles de las tareas
CIRCUITO MOTIVACIONAL
Del comportamiento.Vías DA mesolímbicas
recompensasFascinación.
Mantiene el interés por la tarea,
mientras espera la recompensa
Déficitsinhibitorios
Disfunción ejecutiva
AversiónA la espera
de recompensas
Reducción tiempo
recompensa
TDAH
C. ÁlamoSpencer TJ. Neurobiology and Genetics of ADHD in Adults. CNS Spectr. 2008;13:9(Suppl 13):5-7
Mick E, Biederman J, Prince J, Fischer MJ, Faraone SV. J Dev Behav Pediatr. 2002;23(1):16-22.
0 1 2 4 6 8
RIESGO RELATIVO (OR) TDAH VS CONTROL
Exposición a cigarrillos
Exposición a alcohol
Exposición a drogas
Bajo peso al nacimiento
Eventos adversos psicosociales
Status socioeconómico
Edad materna en el parto
CI padres
TDAH padres
Trastornos de conducta padres
Modelo de regresión logístico
ETIOLOGÍA DEL TDAH:
FACTORESDEL ENTORNO
C. ÁlamoModificado de Faraone et al. Biol Psychiatry. 2005. 57: 1313-1323.
COEFICIENTE HEREDABILIDAD DEL TDAH
EN DIVERSOS ESTUDIOS GEMELARES. COMPARATIVA CON OTRAS PATOLOGÍAS Y HERENCIA DE LA ALTURA
TADH
Trastorno
de pánico
Esquizofrenia Talla
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
Laarson, 2004
Rietveld, 2003
Martin, 2002
Kuntsi, 2001
Coolidge, 2000
Thapar, 2000
Wilcutt, 2000
Hudziak, 2000
Nadder, 1998
Levy, 1997
Sherman,1997
Silberg, 1996
Thapar, 1995
Schmitsz, 1995
Stevenson, 1992
Edelbrock, 1992
Gilis, 1992
Goodman, 1989
Willerman, 1973
Matheny, 1971
Heredabilidad media del TDAH = 0,75
DEPRESIÓN
Asma
Ca Mama
T. Bipolar
Metilfenidato
• Fármaco psicoestimulante derivado anfetamínico
• Amina simpaticomimética, perteneciente al grupo de las fenil-isopropilaminas
• Se descubrió hace mas de 60 año pero hasta los años 90s no se difundió su uso.
Fármacos psicoestimulantes
Metilfenidato – Mecanismo de acción
• Potente inhibidor de la recaptaciónde catecolaminas a nivel presináptico:• NA.• DA.
• La NA y DA permanecen mas tiempo activas en la hendidura sináptica
Dopamine receptors
Vesiculas de Dopamina
Dopamina
Receptores de DA
Neurona
Receiving neuron
Sinapsis
C. Álamo
DA
TDAH
R-D4* R-D5*
DA
TDAH +
METILFENIDATO
R-D4 R-D5
DAT =
Transportador
DA
TRANSPORTADOR DE DOPAMINA Y POLIMORFISMO DE
RECEPTORES EXPLICAN HIPODOPAMINÉRGIA EN EL TDAH QUE ES
CORREGIDA POR LA ADMINISTRACIÓN DE METILFENIDATO
METILFENIDATO
Placebo
20 mg
40 mgVolkow ND, et al. Synapse. 1999;31:59.
Volkow ND, et al. Synapse. 2002;43:181.
Metilfenidato – Efectos terapéuticos derivados de su MA
• Mejora los niveles de alerta
• Mejora la concentración
• Mejora la coordinación
motora
• Mejora el control de
impulsos
Mejora la sintomatología del TDAH
1.- Efectos conductuales.
Disminución de la hiperactividad
Mejora de las conductas agresivas, impulsivas y desobediencia en casa y escuela
Disminución de las conductas perturbadoras e inquietud entre tareas
2.- Efectos cognitivos
Mejoría en la atención
Aumento del nivel de autocontrol y autoregulación
Mejoría en la resolución de problemas y procesamiento de la información
3.- Efectos académicos
Mejoría del rendimiento académico
4.- Efectos sobre habilidades sociales
Mejoría en la interacción con los padres, hermanos y compañeros y profesores
Aumento de la obediencia y cumplimiento de tareas
Modulación de la intensidad de las conductas, mejoría de la comunicación y aumento del nivel de respuesta disminuyendo el número de interacciones negativas
Metilfenidato – Efectos terapéuticos
C. ÁlamoMackie S y cols. Am J Psychiatry; 164:647–655. 2007
Desarrollo de los hemisferios inferior posterior derecho e
izquierdo del cerebelo en pacientes con buena y mala evolución
respecto a los controles
EL TDAH ES UN TRASTORNO NEUROBIOLÓGICO
• Diferencias entre las distintas presentaciones disponibles en España:– Liberación inmediata Rubifen® - Lab Rubió
– Liberación retardada Concerta ® - Lab Jansen Cilag
– Liberación prolongada Medikinet® - Lab. Juste SAQF
Metilfenidato – Farmacocinetica - Dosificación
Metilfenidato – Indicaciones
• Tratamiento del TDAH en niños > 6 años y adolescentes
• TDAH grave y generalizado sin síntomas emocionales: ▫ 90 % respuesta
• TDAH leve-moderado:▫ Tasa de respuesta del 40 %
• TDAH + ansiedad: ▫ Tasa de respuesta del 20 %
• Trastornos de la conducta sin TDAH: ▫ Tasa de respuesta del 5 %
Metilfenidato – contraindicaciones
• Contraindicaciones absolutas▫ Hipersensibilidad conocida▫ Psicosis▫ Arritmias▫ Angina▫ Glaucoma▫ Tratamiento con IMAOs hasta los 14 días previos
• Contraindicaciones relativas:▫ Historia familiar de los anteriores▫ Tics▫ Depresión▫ Hipertensión arterial▫ Epilepsia▫ Abuso de drogas
• Más comunes (dosis dependiente) – Insomnio de conciliación.
– Disminución del apetito.
– Molestias abdominales.
– Efecto rebote: Nerviosismo/inquietud.
• Otros – Dolor de cabeza.
– Disforia.
– Exacerbación de tics/Gilles de la Tourette.
– Efecto sobre el crecimiento (en tmto agudo, no a largo plazo).
– Psicosis.
– ¿adicción?.
Metilfenidato – Efectos secundarios
Xantinas• Alcaloides con actividad psicoestimulante:
▫ Cafeina
▫ Teofilina
▫ Teobromina
• Origen natural:▫ Café.- Semillas Coffea spp. Rubiáceas
▫ Té.- Hojas Camelia (Thea) sinensis. Teáceas
▫ Cacao.- Semillas Theobroma cacao. Esterculiáceas
▫ Mate.- Hojas Ilex paraguarensis. Ilicáceas
▫ Cola.- Semillas Cola nitida. Esterculiáceas
▫ Guaraná.- Semillas Paulinia cusparia. Sapindáceas
Fármacos psicoestimulantes
Xantinas
• Mecanismo de acción
– Inhibición de fosfodiesterasa con
aumento de AMPc
– Dosis baja: antagonista de receptores de
adenosina
Xantinas – Acciones Farmacológicas
• SNC
▫ Corteza
Estimulan las funciones psíquicas
Reducen la sensación de cansancio
Aumentan capacidad mantener esfuerzo intelectual
Producen insomnio
Dosis altas: nerviosismo, temblor, convulsiones, etc.
▫ Bulbo
Estimulan centros bulbares: respiratorio, emético, etc.
Dosis altas: náuseas y vómitos
Xantinas – Acciones Farmacológicas
• Sistema respiratorio
▫ Respiración
Aumento ritmo
▫ Bronquios
Bronquiodilatación.
• Aparato digestivo
▫ Aumento de la secreción ácida
▫ Relajación de la musculatura lisa:
Biliar
Intestinal….
Xantinas – Acciones Farmacológicas
• Sistema cardiovascular▫ Corazón
Estimulantes cardíacos no muy potentes
Dosis altas: taquicardia y arritmias
▫ Circulación coronaria
Vasodilatación
▫ Circulación cerebral
Vasoconstricción
Aplicación en cefaleas
Xantinas – Acciones Farmacológicas
• Otras acciones
▫ Músculo esquelético
Aumenta respuesta contráctil
Enmascara sensación de fatiga
Aumenta la capacidad de trabajo muscular
▫ Riñón
Diuresis
▫ Metabolismo
Aumenta metabolismo basal (0,5 g cafeína puede
elevarlo 10-25%)
Xantinas – Acciones Farmacológicas
Potencia relativa de los distintos efectos de las Xantinas
Cafeína Teofilina Teobromina
SNC 1 2 3
Estimulación
cardiaca
3 1 2
Dilatación coronaria 3 1 2
Relajación músculo
liso
3 1 2
Estimulación
músculo esquelético
1 2 3
Diuresis 3 1 2
1 > Alta; 2 > Moderada; 3> Baja
Xantinas – Seguridad
• Reacciones adversas▫ Compuestos poco tóxicos.
▫ SNC: Insomnio
Estados de agitación psicomotora.
Temblor
Hiperrreflexia
▫ Gastrointestinales Aumento secreción ácida
▫ Cardiovasculares Taquicardia, arritmia, extrasistoles