FRECUENCIA DE AGENESIA DENTAL Y CANCER DE COLON EN...
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1 FRECUENCIA DE AGENESIA DENTAL Y CANCER DE COLON EN LOS PARTICIPANTES QUE ASISTEN A LA CONSULTA DE GATROENTEROLOGIA DE DOS ENTIDADES HOSPITALARIAS DE LA CIUDAD DE CARTAGENA INVESTIGADORES PRINCIPALES PATRICIA ALVAREZ VILLADIEGO FANNY LINCE VIDES UNIVERSIDAD DE SAN BUENAVENTURA MAESTRIA EN BIOQUIMICA CLINICA CARTAGENA DE INDIAS 2.012
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FRECUENCIA DE AGENESIA DENTAL Y CANCER DE COLON EN LOS
PARTICIPANTES QUE ASISTEN A LA CONSULTA DE
GATROENTEROLOGIA DE DOS ENTIDADES HOSPITALARIAS DE LA
CIUDAD DE CARTAGENA
INVESTIGADORES PRINCIPALES
PATRICIA ALVAREZ VILLADIEGO
FANNY LINCE VIDES
UNIVERSIDAD DE SAN BUENAVENTURA
MAESTRIA EN BIOQUIMICA CLINICA
CARTAGENA DE INDIAS
2.012
2
FRECUENCIA DE AGENESIA DENTAL Y CANCER DE COLON EN LOS
PARTICIPANTES QUE ASISTEN A LA CONSULTA DE
GATROENTEROLOGIA DE DOS ENTIDADES HOSPITALARIAS DE LA
CIUDAD DE CARTAGENA
TESIS DE GRADO
INVESTIGADORES
PATRICIA ALVAREZ VILLADIEGO
Estomatóloga y Cirujana Oral Universidad de Cartagena
Estudiante de Maestría en Bioquímica Clínica. Correo electrónico:
FANNY LINCE VIDES
Ortodoncista. Universidad de Buenos Aires. Estudiante de Maestría en
Bioquímica Clínica. Correo electrónico: [email protected]
3
CONTENIDO
INDICE Pág.
RESUMEN
1. INTRODUCCION 7
2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 8
3. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN 10
3.1. OBJETIVO GENERAL.
3.2. OBJETIVOS ESPECIFICOS
4. MARCO TEÓRICO 10
4.1. FACTORES DE RIESGO CA DE COLON
4.2. AGENESIA DENTAL
5. MÉTODO 30
6. CONSIDERACIONES ETICAS 35
7. IMPACTO DEL PROYECTO 36
8. RESULTADOS…………………………………………………… 36
9. DISCUSIÓN.............................................................................. 38
10. CONCLUSIONES.................................................................... 40
11. RECOMENDACIONES….......................................................... 40
ANEXOS. ......................................................................................... 41
BIBLIOGRÁFIA............................................................................... 48
4
LISTA DE TABLAS Y FIGURAS
LISTA DE TABLAS
Tabla 1: Características sociodemográficas de los sujetos de estudio
Tabla 2: Frecuencia de agenesia dental y otros factores relacionados con el
cáncer de colon
Tabla 3:Relación entre agenesia dental y características sociodemográficas de
los participantes
Tabla 4. Relación entre la presencia de cáncer de colon, la agenesia dental y
otros factores influyentes
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Características sociodemográficas de los sujetos de estudio
Figura 2: Frecuencia de agenesia dental y otros factores relacionados con el
cáncer de colon
Figura 3:Relación entre agenesia dental y características sociodemográficas
de los participantes
Figura 4. Relación entre la presencia de cáncer de colon, la agenesia dental y
otros factores influyentes
LISTA DE ANEXOS
ANEXO 1: Instrumento para datos Clínicos
ANEXO 2: Examen Estomatológico y Radiográfico
ANEXO 3: Consentimiento Informado
5
RESUMEN
Dentro de las anomalías del desarrollo de la dentición temporal y permanente
que se presentan con mayor frecuencia esta la agenesia; esta alteración
constituye un factor negativo para el desarrollo adecuado de la oclusión
dentaria, y trae como consecuencia un desequilibrio en el sistema
estomatognático.
En la actualidad se plantea que la agenesia dental se presenta como
resultado de una alteración de una vía de señalización específica (WNT), que a
su vez se asocia con otras entidades sistémicas, tales como Poliposis y cáncer
colorrectal. Por lo cual es importante determinar la frecuencia y relación de
ambas patologías, para posteriormente realizar las pruebas moleculares que
establezcan las posibles asociaciones de genes comunes para ambas.
Objetivo: frecuencia de agenesia dental y cáncer de colon en los participantes
que asisten a la consulta de gastroenterología de dos entidades hospitalarias
Método: Estudio descriptivo observacional de tipo transversal, con
participantes con cáncer de colon y otras patologías gastroenterológicas; se
determino la frecuencia de cáncer de colon y agenesia dental. Los datos se
obtuvieron de las historias clínicas, el estudio anatomo-patológico y
radiografías panorámicas.
El estudio estuvo conformado por una población de 101 pacientes, en
conformidad con los criterios de inclusión y exclusión.
Resultados: En esta investigación la frecuencia de la agenesia dental fue de
12.9% para los casos y 18.9% para los controles, los valores obtenidos fueron
estadísticamente significativos, se obtuvo un OR = 1,62 con un intervalo de
confianza al 95% de 0,2192 – 2,9464 y una P de 0,1091.
PALABRAS CLAVES: agenesia dental, cáncer, colon, gen. (DESH)
6
ABSTRACT
Among the anomalies of the development of temporary and permanent dentition
that occur more frequently is agenesis, this alteration constitutes a negative
factor for the proper development of dental occlusion, and results in an
imbalance in the stomatognathic system.
At present it is suggested that dental agenesis occurs as a result of an
alteration of a specific signaling pathway which in turn is associated with other
systemic entities such as polyposis and colorectal cancer. Therefore it is
important to determine the frequency and relationship of both diseases, and
later molecular testing to establish the presence of genes common to both.
Methods: Descriptive observational study of transverse type, with participants
with cancer of colon and other gastroenterological pathologies; you determine
the frequency of cancer of the colon and dental Agenesis. The data were
obtained from the medical histories, anatomical-pathological study and
panoramic radiographs.
The study consists of a population of 101 patients, in accordance with the
criteria of inclusion and exclusion.
Results: In this research the frequency of dental Agenesis was 12.9% for cases
and 18.9% for controls, the values obtained were statistically significant, was
obtained an OR = 1.62 with a confidence interval at 95% of 0,2192 - 2,9464 and
a P 0,1091 .
Conclusion: The data obtained in this study demonstrate that there is a high
frequency of colon cancer and dental Agenesis.
7
1. INTRODUCCION
La agenesia dental es la ausencia de uno o más dientes. Es una anomalía de
desarrollo común en ambas denticiones, resultado de un trastorno de la lámina
dental, que impide la formación del germen dental, ocasionando la ausencia de
cualquier diente siendo la dentición permanente la más afectada. Tiene una
tendencia familiar, está relacionada por lo menos con 21 síndromes dentro de
los cuales encontramos el sindrome deDown, sindrome de Kallmann y la
Enfermedad de Crouzon, siendo la agenesia dental un signo clínico dentro de
estas patologías. El cáncer de colon se caracteriza por la proliferación de
células cancerosas en los tejidos del colon. Este tipo de cáncer puede ser
ocasionado por una herencia familiar que se trasmite genéticamente y los
portadores de este gen pueden ser detectados y tratados de manera precoz.
En la actualidad se plantea que la agenesia dental se presenta como
resultado de una alteración de una vía de señalización específica (WNT) que a
su vez se asocia con otras entidades sistémicas, tales como Poliposis y cáncer
colorrectal. Por lo tanto es importante investigar la relación entre la agenesia y
el cáncer de colon, debido a las bases genéticas comunes de ambas
patologías.
La detección temprana es fundamental, sobre todo en las personas que tienen
factores de riesgo (pólipos en el colon, colitis ulcerosa) o herencia familiar de
cáncer de colon.
En este estudio se determinó la frecuencia de Agenesia dental y Cáncer de
colon en los participantes que asisten a la consulta de gastroenterología en
dos entidades Hospitalarias de la ciudad de Cartagena, para posteriormente
establecer a través de pruebas moleculares la presencia de genes comunes
para las dos patologías.
8
2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La agenesia dental es la ausencia de uno o más dientes. Es una anomalía de
desarrollo común en ambas denticiones, resultado de un trastorno de la lámina
dental, que impide la formación del germen dental, ocasionando la ausencia de
cualquier diente, siendo la dentición permanente la más afectada. Los dientes
más frecuentemente ausentes son los terceros molares, incisivos laterales
maxilares, y los segundos premolares mandibulares. Los terceros molares
están ausentes en un 30.9% de la población lo que sugiere una posible
relación con las tendencias evolutivas de la raza humana. Además de
presentarse a menudo bilateralmente tienen una tendencia familiar.1
Debido a la alta prevalencia de la agenesia dental en los pacientes que acuden
a la consulta odontológica, con un porcentaje que oscila entre el 9% y 37%2y
de estar relacionada por lo menos con 21 síndromes dentro de los cuales
encontramos el sindrome de Down, sindrome de Kallmann y la Enfermedad
de Crouzon3, nos despertó el interés por las implicaciones genéticas de esta
patología para determinar con que otros trastornos sistémicos se podría
relacionar, basados en el conocimiento actual de los genes, los estudios
realizados sobre las vías de señalización y los factores de transcripción que
participan en el desarrollo del diente, se sabe que se expresan muchas formas
fenotípicas dependiendo de la alteración de los diferentes genes, y de la
interacción de las diferentes vías moleculares, proporcionando no una
explicación, sino demostrando la complejidad de los distintos patrones que
están involucrados en la agenesia dental además de otras anomalías orales y
sistémicas4.
1. ALESE and D. O. Irabor. Adenomatous polyposis coli in an elderly female nigerian. ghana medical
journal. september 2009 volume 43; 3. 2. GARCIA, Fernando C. Araneda. Agenesia del Tercer Molar en Pacientes Atendidos en la Clínica
Odontológica de la Universidad de Antofagasta, Chile. Int. J. Morphol. 2009, vol.27, n.2, pp. 393-402 3SHAFER W, Hine M, Levy B. A textbook of oral pathology. 4ª ed. Philadelphia: WB Saunders Company;
1977 4. DE COSTER, LA Marks, LC Martens, A. Huysseune. Dental agenesis: genetic and clinical perspectives. J
Oral Pathol Med 2009 38: 1–17.
9
El cáncer de colon es una enfermedad que se presenta como una proliferación
de células cancerosas en este tejido, son muchos los factores que se
encuentran involucrados en la génesis de esta patología5 donde además se
ha observado la alteración de la vía de señalización WNT. La señalización
celular comprende una cascada de procesos químicos conectados entre sí que
participan en la comunicación entre todas las células y codifican para procesos
importantes que abarcan la respuesta inmune, síntesis proteica, glucogenolisis,
gluconeogénesis, apoptosis, que participan de la formación de tejidos
glandulares, epiteliales, hasta uniones celulares, demostrando su intima
relación con cáncer de hígado, seno, piel, enfermedad de Alzheimer; además
del cáncer de colon y recientemente con la agenesia dental6..
Después de revisar la literatura actual sobre los mecanismos moleculares
responsables de la agenesia dental y sus genes causales, al igual que los del
cáncer de colon, se plantean nuevas perspectivas y retos futuros en el campo
de la correlación clínica y molecular entre estas dos patologías y además
porque los estudios genéticos relacionados se han realizado en una población
con diferentes características que la población colombiana; entonces el lograr
establecer relaciones relevantes entre estos eventos, se convertiría en una
herramienta básica en el protocolo de prevención del cáncer de colon. El
hallazgo temprano de agenesia dental durante el examen estomatológico
constituiría una voz de alerta y un hallazgo útil en la prevención de esta
patología, convirtiéndose en el propósito primordial de esta investigación.
Formulación de la pregunta de investigación
Cual es la frecuencia de Cáncer de colon y Agenesia dental en los pacientes
que asisten a consulta gastroenterológica en dos Hospitales de la Ciudad de
Cartagena?
5. BLANCO, Ignacio; Esther Cabrera; Gemma Llort. Cáncer Colorrectal Hereditario. Psicooncología. 2005 Vol.
2, Núm. 2-3 pp. 213-228. 6. VELASCOA and J.A. Riancho. La vía Wnt y el hueso. Revista Española de Enfermedades Metabólicas Óseas,
January 2008, Volume 17, Issue 1 Pages 5-9.
10
3. OBJETIVOS:
3.1 Objetivo general:
Establecer la frecuencia de agenesia dental y cáncer de colon en los
participantes que asisten a la consulta de gastroenterología de dos
entidades hospitalarias, entre los años 2005 - 2011
3.2 Objetivos Específicos:
Describir las características socio demográficas en los participantes.
Estimar la frecuencia de agenesia dental en los participantes con cáncer
de colon
Estimar la frecuencia de agenesia dental en los participantes sin cáncer
de colon
4. MARCO TEORICO.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), cáncer es un término
genérico para un grupo de más de 100 enfermedades que pueden afectar a
cualquier parte del organismo.
Una de las características que define el cáncer es la generación rápida de
células anómalas que crecen más de lo normal y pueden invadir zonas
adyacentes del organismo o diseminarse a otros órganos en un proceso que da
lugar a la formación de las llamadas metástasis.
El cáncer comienza en una célula. La transformación de una célula normal en
tumoral es un proceso multifásico y suele consistir en la progresión de una
lesión precancerosa a un tumor maligno. Estas alteraciones son el resultado de
11
la interacción entre los factores genéticos del paciente y tres categorías de
agentes externos, a saber:7
Carcinógenos físicos: como las radiaciones ultravioleta e
ionizantes
.Carcinógenos químicos: como los asbestos, los componentes del
humo de tabaco, las aflatoxinas (contaminantes de los alimentos) o
el arsénico (contaminante del agua de bebida);
Carcinógenos biológicos: como las infecciones causadas por
determinados virus, bacterias o parásitos.
También puede ser causado por Carcinógenos No Genotóxicos O
Epigenéticos:
Son aquellos compuestos químicos que actúan por mecanismos que no
incluyen la modificación directa del ADN, dando lugar finalmente a células
genéticamente inestables (tumor). Estos agentes parece ser que modulan el
crecimiento y la muerte celular.8,
Actúan modificando la fisiología normal de órganos y sistemas específicos
produciéndose una sobre estimulación persistente cuyo resultado es una
replicación celular intensificada (alteración del ciclo celular con efecto mito-
génico). Esto puede dar lugar a un incremento de mutaciones espontáneas y la
probabilidad de alterar el ADN tanto por factores endógenos como exógenos
antes de que haya posibilidad de reparación.
En general, los agentes Epigenéticos se pueden considerar como promotores
en la expansión de células espontáneamente iniciadas. Algunos de estos
agentes químicos son el benceno, cloroformo, tricloroetileno, furfural,
metapirileno, lindano y bifenilos policlorinados.9
7Globocan 2008, IARC, 2010
8Biocancer, research journal.ISSN 1697-6452
9 DOMINGUEZ Boada Luis, Principios generales de carcinogénesis: carcinogénesis química y hormonal Biocáncer 1,
2004
12
Estas mutaciones cuando afectan a cuatro tipos de genes reguladores
normales: oncogenes, genes supresores de tumor, genes reguladores de la
apoptosis y de reparación del ADN, le otorgan a la célula una ventaja de
crecimiento, pudiendo llevar a la transformación de una célula normal en célula
cancerosa. Luego la expansión de un clon de esta célula, conduce a la
formación de un tumor maligno.10
Consta de tres etapas principales:
INICIACION
Algunos de los mecanismos moleculares y celulares responsables de la
iniciación de la carcinogénesis son las mutaciones en el genoma como
transiciones, pequeñas deleciones, mutaciones puntuales de protooncogenes
(son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división de la
célula), Codifican factores de transcripción que estimulan la expresión de otros
genes, moléculas de transducción de señales que estimulan la división celular y
reguladores del ciclo celular que hacen que la célula progrese a través de este
ciclo) y/o oncogenes (Cuando un protooncogén está mutado o se expresa
incorrectamente, y contribuye al desarrollo de un cáncer) y mutaciones en
genes implicados en la transducción de señales celulares las cuales pueden
producir alteraciones fenotípicas. Las características morfológicas y biológicas
de este proceso son: irreversibles, la célula afectada no se distingue
morfológicamente de la célula normal, es necesario que se produzca al menos
un ciclo celular completo con división de la misma para que se "fije" el daño
inducido.
PROMOCION
El agente promotor se define como aquel compuesto químico capaz de causar
la expansión selectiva de las células iniciadas. Los agentes promotores
producen una alteración en la transducción de señales celulares. Por lo tanto,
su mecanismo de acción reside en una alteración de la expresión génica
mediada a través de receptores específicos.
13
En esta etapa: no hay alteraciones estructurales directas en el ADN y es
reversible tanto a nivel de la expresión genética como a nivel celular.
La continuidad del estado de promoción en una población celular depende de
la administración continuada del agente promotor.
PROGRESION
El agente progresor es aquel compuesto químico capaz de convertir una célula
iniciada o en estado de promoción en una célula potencialmente maligna.
La progresión de la carcinogénesis se puede producir también mediante la
incorporación en el genoma de información genética exógena (por ejemplo, de
virus) o alteraciones cromosómicas. Las características morfológicas y
biológicas de esta etapa son: irreversibles, se distingue morfológicamente la
alteración en la estructura genómica celular reflejada por inestabilidad cario
típicas espontáneas.
Existen varios cientos de formas distintas, siendo los principales subtipos:
Los sarcomas que proceden del tejido conectivo como huesos, cartílagos,
nervios, vasos sanguíneos, músculos y tejido adiposo. Los carcinomas
proceden de tejidos epiteliales como la piel o los epitelios que tapizan las
cavidades y órganos corporales, y de los tejidos glandulares de la mama y
próstata. 11
El cáncer es generalmente clasificado según el tejido a partir del cual las
células cancerosas se originan. Un diagnóstico definitivo requiere un examen
histológico, aunque las primeras indicaciones de cáncer pueden ser dadas a
partir de síntomas o radiografías. Muchos cánceres pueden ser tratados y
algunos curados, dependiendo del tipo, la localización y la etapa o estadio en el
que se encuentren.
El diagnóstico de cáncer en pacientes está, en gran medida, influenciado por el
tipo de cáncer, así como por la etapa o la extensión de la enfermedad.
11
Op.cit.7 Domínguez Boada Luis
14
Frecuentemente en estados iniciales suele ser confundido con otras patologías
si no se realizan los diagnósticos diferenciales adecuados. La clasificación
histológica y la presencia de marcadores moleculares específicos pueden ser
también útiles en el diagnóstico, así como para determinar tratamientos
individuales.
En Colombia en estudios realizados, se reportaron los siguientes datos, con
respecto a tasas de incidencia y mortalidad de los diferentes tipos de cáncer:12
Cuadro 1. Incidencias de los tipos de cáncer en Colombia de acuerdo al sexo Cáncer Masculino Tasa de incidencia
(cada 100,000) Cáncer Femenino Tasa de
Incidencia (cada 100,000)
1. Estómago 33.2 1. Mama 33.0
2. Próstata 25.1 2. Cuello del Útero 32.9
3. Pulmón 18.9 3. Estómago 20.5
4. Colon/Recto 11.6 4. Útero 12.9
5. Leucemia 6.2 5. Colon/Recto 12.1
Incidencia masculina de cáncer excepto de piel
184.11 Incidencia femenina de cáncer excepto de piel
209.2
Cuadro 2. Mortalidad de los tipos de cáncer en Colombia de acuerdo al sexo Cáncer Masculino Tasa de Mortalidad
(cada 100,000) Cáncer Femenino Tasa de Mortalidad
(cada 100,000)
1. Estómago 26.4 1. Estómago 16.4
2. Pulmón 17.0 2. Cuello del Útero 13.7
3. Próstata 15.1 3. Mama 10.6
4. Páncreas 5.9 4. Colon/Recto 6.1
El cáncer puede afectar a todas las edades, incluso a fetos, pero el riesgo de
sufrirlo se incrementa con la edad. Causa cerca del 13% de todas las muertes.
El cáncer colorrectal, es el término usado para describir tumores malignos en el
colon y el recto, ocupa el cuarto lugar entre los canceres más frecuentes.
El colon se divide en cuatro segmentos: ascendente, transverso, descendente y
sigmoides. El recto se une al colon sigmoide.
12
GLOBOCAN 2008 (IARC) de la Sección de Información sobre el Cáncer (26/4/2012)
15
Tanto el colon como el recto están formados por varias capas de tejido:
Epitelio, Membrana basal, Lamina Propia, Muscularis mucosa, Submucosa,
Muscular propia, Subserosa, y Serosa. Según esté afectada una u otra capa,
así será el pronóstico del cáncer.13
La lesión neoplásica empieza en el epitelio, ya sea en el contexto de un pólipo
adenomatoso o en el epitelio original del intestino grueso. En este periodo la
lesión es intraepitelial o in situ. En una fase posterior afectará la lámina propia
convirtiéndose en una lesión intramucosa. Una vez sobrepasa la muscular
propia se convierte en una lesión infiltrante que puede extenderse al resto de
las capas de la pared del intestino como son la submucosa, muscular propia,
subserosa, serosa y de aquí extenderse a la grasa pericolónica y a órganos
adyacentes. Cuando la lesión es infiltrante es susceptible de invadir la pared de
vasos linfáticos o sanguíneos, penetrando en su interior y las células malignas
pueden desplazarse a través de ellos colonizando los ganglios linfáticos u otros
órganos a distancia dando lugar a las metástasis.14
El carcinoma colorrectal (CCR) es una de las neoplasias más prevalentes en
los países occidentales. Es la segunda causa más frecuente de cáncer entre
todos los tipos de tumores malignos.
Aunque la mayoría de los casos (70-75%) corresponden a formas esporádicas,
en las que por el momento se desconocen cuáles son los factores
predisponentes para su desarrollo, en el 25-30% restante puede existir una
historia familiar que favorezca el desarrollo y aparición de esta neoplasia.15Así
en el 3-5% de los casos el CCR aparece en el contexto de una enfermedad con
una base hereditaria conocida, fundamentalmente la Poliposis adenomatosa
familiar (PAF) cuya prevalencia es del 1%, o en el seno de una forma de CCR
13
Ross/Romrell/Kaye.Histologia (Texto y Atlas color). Tercera edición. Editorial Panamericana 14
http://www.cancer.gov
15
SAENZ R. Pesquisa diagnóstica en cáncer de colon http://www.alemana.cl/cmb/index.htmMedwave,
Edición enero 2001
16
hereditario no asociado a Poliposis (CCHNP) o síndrome de Lynch, cuya
prevalencia es del orden del 2,5%.16
Los adenomas son las lesiones precursoras de la mayoría de los CCR
detectados en el mundo occidental. Actualmente se acepta que la gran mayoría
de CCR se produce como consecuencia de alteraciones genéticas que
conducen a la transformación del epitelio colónico.
El conocimiento de los mecanismos genéticos que llevan al desarrollo de CCR
en la PAF ha permitido conocer mejor cuáles son las etapas en el proceso de
carcinogénesis colónica. El primer paso consiste en la inactivación del gen
supresor APC, sumándose posteriormente la activación del oncogén K-Ras y la
inactivación de otros genes supresores (TP53, SMAD4 y otros); todo ello
conduce al desarrollo del carcinoma colorrectal.17
Además del anterior proceso de carcinogénesis, existe otra vía alternativa que
consiste en la acumulación de mutaciones en fragmentos repetitivos del ADN
(micro satélite), como consecuencia de la alteración de los mecanismos
responsables de la reparación de los errores de replicación del ADN. Esta vía,
denominada mutadora, tiene lugar principalmente en los pacientes portadores
de un carcinoma hereditario no polipoideo (CCRHNP).
4.1 FACTORES DE RIESGO
El cáncer colorrectal es la decimoquinta forma más común de cáncer y la
segunda causa más importante de mortalidad asociada a cáncer en norte
América. Causa 639,000 muertes a nivel mundial cada año; es el cáncer más
letal y la segunda causa más común de muerte por cáncer en norte EEUU. El
riesgo de padecer cáncer de colon, circula alrededor del 7% y está asociado a
16
PARES D, Pera M, González S, Pascual Cruz M, Blanco I. Poliposis adenomatosa familiar. Gastroenterol
Hepatol 2006; 29: 625-35
17Op. cit. 12 Saenz R.
17
ciertos factores de riesgo de desarrollar esta enfermedad, dentro de los cuales
tenemos18:
Edad.
El riesgo de contraer cáncer colon rectal incrementa al aumentar la edad. La
mayoría de los casos ocurren entre los 60 y 70 años, mientras que los casos
que aparecen antes de los 50 años son poco comunes, a menos que haya una
historia familiar de aparición temprana de cáncer colon rectal.19
Pólipos de colon
El término "pólipo" comprende cualquier crecimiento circunscrito que hace
protrusión desde la pared hacia la luz intestinal. Dependiendo de su naturaleza
histológica, los pólipos colon rectales se clasifican en neoplásicos y no
neoplásicos.
Los pólipos neoplásicos del colon incluyen fundamentalmente a los adenomas
(tubulares, túbulo-vellosos y vellosos) que representan entre el 70-80% de
todos los pólipos colon rectales, mientras que los restantes no neoplásicos
comprenden los hiperplásicos, serrados, juveniles, inflamatorios y
hamartomatosos.20
Los adenomas son las lesiones precursoras de la mayoría de los CCR
detectados en el mundo occidental. Actualmente se acepta que la gran mayoría
de CCR se produce como consecuencia de alteraciones genéticas que
conducen a la transformación del epitelio colónico, primero en adenoma y
finalmente en adenocarcinoma. La Poliposis adenomatosa familiar (PAF) es
una enfermedad hereditaria, que se transmite con carácter autosómico
dominante, y que está causada por mutaciones heredadas en el gen APC
(adenomatous polyposis coli). Su frecuencia es baja y representa
aproximadamente el 1% de todos los casos de CCR, caracterizándose por la
aparición de múltiples pólipos adenomatosos del colon (más de 100), en
18
.PARKIN DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108 19
Castells A, Marzo M, Bellas B, Amador F, Lanas A, Mascort J, et al. Guía de práctica clínica en prevención del cáncer colorrectal. Gastroenterol Hepatol 2004; 27: 573-634 20
HALF Elizabeth, DaniBercovich, and Paul Rozen.Familial adenomatous polyposis.Orphanet Journal of Rare Diseases 2009,vol 4 pag 22
18
edades tempranas de la vida, y con un riesgo de desarrollar CCR del 100%. El
conocimiento de los mecanismos genéticos que llevan al desarrollo de CCR en
la PAF ha permitido conocer mejor cuáles son las etapas en el proceso de
carcinogénesis colónica. 21 Además del anterior proceso de carcinogénesis,
existe otra vía alternativa que consiste en la acumulación de mutaciones en
fragmentos repetitivos del ADN (micro satélite), como consecuencia de la
alteración de los mecanismos responsables de la reparación de los errores de
replicación del ADN. La evidencia abrumadora existente en la actualidad sobre
el importante papel que desempeñan los pólipos adenomatosos del colon en la
carcinogénesis colónica, señala bien a las claras que las estrategias de
prevención del CCR, estén dirigidas preferentemente a la detección precoz de
estas lesiones.
Antecedentes personales de cáncer:
La persona que ya ha tenido cáncer colorrectal en el pasado puede presentar
cáncer colorrectal una segunda vez.
También, las mujeres con antecedentes de cáncer de ovarios, de útero
(endometrio), o de seno tienen, en cierto modo, un riesgo mayor de padecer
cáncer colorrectal.
Herencia
Hay grupos de alto riesgo, sobre los que se debe actuar en forma más dirigida
como son los pacientes que tienen antecedentes personales de pólipos o CCR,
o en los familiares de primer grado (padres, hijos y hermanos). Es obligatorio
estudiar a una persona que relata que un familiar tuvo cáncer de colon.
El 15 a 20% de los cánceres colorrectales se asocia a antecedentes
familiares22.
Aquellas personas con uno o más familiares de primer grado con CCR o
pólipos adenomatosos, tienen un incremento de 2 a 4 veces del riesgo de llegar
a presentar CCR. Aquellos pacientes, con familiares de segundo grado o más
21
. GOSS KH, Groden J. Biology of the adenomatous polyposis coli tumor suppressor. J Clin Oncol 2000; 18: 1967-1979 22
. ALESE Obed and D. O. Irabor.Adenomatous polyposis coli in an elderly female Nigerian.Ghana medical journal. September 2009 volume 43; 3.
19
con neoplasia colónica, deben considerarse como de riesgo promedio de
CCR.23
Enfermedades Inflamatorias Intestinales
La presencia de EII, tanto de colitis ulcerosa(CU) o enfermedad de Crohn (EC)
del colon (ECC), aumenta el riesgo de displasia colónica y CCR unas 10 a 25
veces comparado con la población que no sufre de EII. Después de 8-12 años
de colitis ulcerosa, se debe buscar la presencia de displasia de bajo o de alto
grado tomando biopsias secuenciales desde el ciego hasta el recto y, en
algunas ocasiones, se deben buscar lesiones asociadas como las DALM
(displasia asociada a lesión o masa), donde normalmente hay displasia o
degeneración maligna.24
Fumar.
El uso combinado de alcohol y tabaco se ha ligado al riesgo de manifestar
cáncer colorrectal. En un reciente estudio de la Sociedad Americana del
Cáncer, se señala que fumar durante un largo período puede incrementar de
manera significativa el riesgo del cáncer colorrectal. Investigadores de la ACS
examinaron información de 14 años (1982-1996) recolectada por el Estudio II
de Prevención del Cáncer (CPS II). El estudio evaluó los patrones del hábito de
fumar en 312.332 hombres y 469.019 mujeres de acuerdo a lo que informaron
los participantes cuando ingresaron al estudio en 1982. Los investigadores
hallaron que las tasas de mortalidad del cáncer colorrectal eran más altas entre
los fumadores habituales, una tasa intermedia entre los que dejaron de fumar, y
una tasa baja entre los no fumadores. El riesgo de morir por cáncer colorrectal
fue mayor entre aquellos que fumaron durante 20 años o más.
23
SAENZ R. Pesquisa diagnóstica en cáncer de colon http://www.alemana.cl/cmb/index.htm Medwave,
Edición enero 2001 24
SAENZ F Roque. Genetic and colorectal cancer Prevention.Acta Med. CSM 2009; 3(1): 25-30.
20
La duración del hábito y la cantidad de cigarrillos fueron un factor importante,
como mostraron los datos que el riesgo del cáncer colorrectal se incrementaba
con el número de cigarrillos fumados por día y el número de años del hábito. El
inicio a una edad temprana también incrementa el riesgo. Por otra parte, el
riesgo de padecer cáncer colorrectal disminuye con cada año luego de
abandonar el hábito de fumar. Los datos además muestran que los fumadores
de tabaco y pipa también presentan un incremento del riesgo del cáncer
colorrectal.25
Dieta.
En junio de 2005, El Estudio Prospectivo Europeo Sobre Cáncer y Nutrición,
sugirió que las dietas altas en carnes rojas, al igual que aquellas bajas en fibra,
están asociadas a un riesgo de cáncer colon rectal.26
Un gran número de estudios observacionales sugieren que los vegetales,
frutas, una dieta rica en fibra, y ciertos micronutrientes podrían tener un efecto
protector contra el CRC, mientras que el consumo excesivo de alcohol, y la
carne roja(y la forma en que está cocinada), podría aumentara el riesgo de
CCR.
Estudios recientes muestran que esencialmente no hay asociación entre la
ingesta de grasa con el riesgo de cáncer colorrectal, independientemente del
tipo de grasa (totales, saturadas, mono insaturadas o poli insaturadas), y
parece que al menos parte delas tasas de colon altos de cáncer en los países
occidentales previamente atribuida al consumo de grasase deben
probablemente aun estilo de vida sedentario con el alto consumo energético.27
Actividad física.
25
Fumar eleva el riesgo de tener pólipos en el colon.ReutersHealth-Buena Salud, Febrero de 2008 26FUNG T, Hu FB, Fuchs C, et al. Patrones importantes de dieta y el riesgo del cáncer colorrectal
en las mujeres. Archivos de Medicina Interna. 2003; 163:309-314
27GIOVANNUCCI E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Intake of fat, meat, and fiber in relation
to risk of colon cancer in men. Cancer Res 1994; 54: 2390-7.
21
Aquellos que son activos físicamente tienen un menor riesgo de desarrollar
cáncer colon rectalcon una reducción en la incidencia hasta en un 50%28 .
Este efecto es independiente de otros factores de riesgo como la dieta y el
peso corporal, y aparece con diferentes tipos de actividad física (en el trabajo o
durante el tiempo libre), aunque algunos estudios también sugieren que la
actividad más intensa puede conferir una mayor protección quela actividad
menos intensa.
Virus.
El estar expuesto a ciertos virus, en particular el Virus del papiloma humano
puede estar asociado con cáncer colon rectal.
El virus JC(JCV) es un virus polioma que comúnmente infecta a humanos. Se
han encontrado secuencias de ADN de antígeno T de JC, en la mucosa del
colon normal en humanos, y en el cáncer colorrectal, lo cual plantea la
posibilidad de que este virus puede desempeñar un papel en la inestabilidad
cromosómica observada en la carcinogénesis colorrectal.29
Alcoholismo.
El Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos, no contempla el
alcoholismo como uno de los riesgos del cáncer colon rectal. Sin embargo,
otros artículos del mismo instituto citan que el abuso en el consumo de bebidas
alcohólicas puede aumentar el riesgo de cáncer colon rectal30.
Riegler realizó un estudio epidemiológico en los que relaciono levemente,
aunque consistentemente la asociación del consumo dosis-dependiente de
alcohol y el cáncer de colon aunque se esté controlando la fibra y otros factores
dietéticos. A pesar del gran número de estudios, la relación entre alcohol y
cáncer de colon aún no ha sido determinada a partir de los datos disponibles.
Poliposis adenomatosa familiar (FAP)
28 MARTÍNEZ ME, Giovannucci E, Spiegelman D, et al. Leisure-time physical activity, body
size, and colon cancer in women.Nurses' Health Study Research Group. J Natl Cancer Inst
1997; 89 (13): 948-55 29
LAGHI Luigi, Randolph Ann E., et al JC virus DNA is present in the mucosa of the human colon and in colorectal cancers. 30
GRODEN J, Thliveris A, Samowitz W, Carlson M, Gelbert L, Albertsen H, Joslyn G, Stevens J, Spirio L,
Robertson M: Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 1991, 66:589-600
22
Se caracteriza por el desarrollo de muchas decenas de miles de adenomas en
el colon y el recto durante la segunda década de la vida, sin tratamiento
quirúrgico, la mayoría de los pacientes desarrollan cáncer en la cuarta o quinta
década de la vida.
La mayoría de los pacientes son asintomáticos durante años hasta que los
adenomas son grandes y numerosos, y causan sangrado rectal o anemia, o el
cáncer se desarrolle. Generalmente, el cáncer comienza a desarrollarse una
década después de la aparición de los pólipos. Los síntomas son inespecíficos
y pueden incluir estreñimiento o diarrea, dolor abdominal, masas abdominales
palpables y pérdida de peso.31
A nivel mundial, aproximadamente el 85% de los cánceres colorrectales se
consideran esporádicos, mientras que aproximadamente el 15% son de origen
familiar donde el FAP que representa menos del 1%. Sin embargo, el FAP es
una de las enfermedades mejor conocidas y comprendidas genéticamente.32
La PAF clásica se hereda como un rasgo autosómico dominante y resulta de
una mutación germinal de APC.
La AFAP es causada principalmente por mutaciones en sitios específicos de
APC. Esta es una variante menos agresiva de la FAP que se caracteriza por un
menor número de pólipos adenomatosos colorrectales. Clínicamente se
pueden confundir, pero la afección con pólipos principalmente es a nivel
proximal del colon, y la participación del recto es poco frecuente.33
Probablemente las regiones más exhaustivamente estudiadas en el APC se
Distribuyen en las 3 repeticiones de 15 aminoácidos (entre los codones 1.020 y
1.169) y las 7 repeticiones de 20 aminoácidos (entre los codones 1.262 y
2.033), que ligan y controlan a la β-catenina, tras la fosforilación mediada por la
glucogenosintetasakinasa3β (GSK3β). La unión de APC a β-catenina depende
de la presencia de al menos 3 de las 7 repeticiones de 20 aminoácidos cuya
frontera se sitúa en el codón 1.513.34
31
KNUDSEN AL, Bisgaard ML, Bülow S: Attenuated familial adenomatous polyposis (AFAP). A review of the literature.Fam Cancer 2003, 2:43-55
32Groden J, ThliveriS A, Samowitz W, Carlson M, Gelbert L, Albertsen H et al. Identification and
characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 1991; 66:589-600. 33
Knudsen AL, Bisgaard ML, Bülow S: Attenuated familial adenomatous polyposis (AFAP). A
review of the literature.Fam Cancer 2003, 2:43-55
34KINZLER KW, Nilbert MC, SU L-K, Vogelstein B,Bryan TM, Levy DB et al. Identification of FAPlocus genes
fromchromosome 5q21. Science1991; 253: 661-664
23
La proteína APC tiene varios dominios que median oligomerización así como la
unión a una variedad de proteínas intracelulares, que tienen un importante
papel en la adhesión celular, la transducción de señal y la activación
transcripcional.
En Alteraciones en la vía de señalización “WNT”, la β-catenina se une a APC y
a axina en un complejo que activa la fosforilación mediada por GSK3β. De esta
manera la β- catenina queda marcada para una posterior proteólisis en el
proteosoma mediada por ubicuitina.35 Cuando el receptor WNT es activado se
desencadena una cascada que impide la degradación de β-catenina. Cuando
la β-catenina se acumula en el citoplasma bien por señalización “WNT”, bien
por inactivación de APC o por mutación de la propia β-catenina, forma un
complejo con el factor de transcripción LEF-1 (Tcf-4), penetra en el núcleo y
activa la transcripción de oncogenes diana como el c-myc y ciclina D1.
Además, APC puede jugar un papel indirecto en la apoptosis de las células del
epitelio colónico, también a través de la región que media la unión a β-catenina
posiblemente a través de la liberación de la matriz celular o la rotura de la
interacción célula a célula.36
35
WYNSHAW- BorisAnthony. Errores congénitos del desarrollo: degradación de las vías críticas para el desarrollo normal.PediatrClin N Am 53 (2006) 855 – 871 36
GOSS KH, Groden J. Biology of the adenomatous polyposis coli tumor suppressor. J ClinOncol 2000; 18: 1967-1979.
24
DevCell.Celularprog.Authormanuscript; available in PMC 2010 April29.Manuscrito de Autor, disponible en PMC 2010 29 de abril
Figura 1. Vía de señalización WNT
El extremo C-terminal de la proteína codificada por el gen APC también
contiene un sitio de unión para la proteína EB1. Esta proteína está asociada
con el centrómero, el huso mitótico y las puntas distales de los micro -túbulos,
que están implicadas en la búsqueda y captura de los micro-túbulos en la
polaridad celular, y en la estabilidad cromosómica en todos los estadios del
ciclo celular.
Como se ha indicado esta región APC es la responsable de la inestabilidad
cromosómica (CIN), habitualmente mostrada por los tumores colorrectales, ya
sean asociado a FAP o esporádicos, que siguen la “vía APC”. Además, APC
interviene en la integridad del cito-esqueleto mediada por actina mediante el
puente con b-catenina con el dominio HDLG, en la adhesión célula-célula
ligado a E-cadherina, y en la migración celular. 37 Esta última acción es
transcendental, ya que la incapacidad para mantener la dirección ascendente
de migración de la célula epitelial intestinal desde la base de la cripta hasta el
ápex vellositario, es la responsable del acumulo celular que inicia el adenoma.
Más de 300 diferentes tipos de mutaciones son reconocidas hoy como la causa
de la FAP. La mayoría de estas mutaciones (inserciones, deleciones,
mutaciones sin sentido, etc.), resultan en una proteína truncada. La mutación
37
FEARNHEAD NS, BRITTON MP, BODMER WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet 2001; 10: 721-733
25
más común, es una mutación en el codón 1309, que ocurre aproximadamente
en el 10% de los pacientes con PAF; en el 5% de los pacientes, ocurre una
deleción en el codón 1061.
La pérdida de la función normal de APC es conocida por ser un evento
temprano en la patogénesis del cáncer de colon, tanto familiar como
esporádico, que ocurre en la etapa de pre-adenoma. En general, en los
cánceres de colon se ve la inestabilidad cromosómica (CIN), que se
correlaciona con la pérdida de la función de APC.
Hoy en día, una serie de pruebas genéticas están disponibles para la prueba
de mutaciones en línea germinal de APC. Entre ellas se encuentran la
secuenciación del gen APC completa, combinación de electroforesis en gel de
la conformación de cadenas (CSGE), la detección y análisis de proteínas en el
truncamiento (PTT), y la prueba de truncamiento de la proteína sola. La más
comúnmente utilizada es la secuenciación directa del gen APC.38
AGENESIA DENTAL
Alrededor de la sexta semana de vida intrauterina comienza la formación de los
órganos dentarios a partir de una expansión epitelial de la capa basal. A partir
de esta sexta semana se originan 20 sitios de forma alineada que darán
definitivamente la posición de los futuros dientes temporales del maxilar y la
mandíbula39. Aproximadamente entre el quinto mes de vida intrauterina y el
nacimiento, comienza la formación de los dientes permanentes a partir de una
proliferación hacia lingual de la lámina dentaria del germen del diente temporal,
comenzando por los incisivos centrales y terminando con los segundos
premolares. En el cuarto mes de gestación se inician los primeros molares
permanentes, mientras que los segundos y terceros molares comienzan su
formación después del nacimiento40.
38
FEARNHEAD NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet 2001, vol. 10, p. 721-733 39
.VILLAVIENCIO Javier. Ortopedia Dentofacial una visión multidisciplinaria. México; 1a Edición. Actualidades médicas odontológica 1997. p. 47-52.
40 .DÍAZ-Pérez, R. A. Echaverry-Navarrete. Agenesia en dentición permanente Rev. salud
pública. 2009; 11 (6): (961-69).
26
Concluida la formación de los gérmenes dentarios, se inicia su maduración que
no es más que el depósito cálcico en los tejidos blandos preparados para
recibirlos. Este proceso se inicia entre las 14 y las 18 semanas para los dientes
temporales mientras que en los dientes permanentes se inician al momento del
nacimiento. A partir de la maduración, los dientes temporales y permanentes
podrían hacerse visibles en las radiografías41.
Todo este complicado proceso de formación y calcificación dentaria puede
sufrir alteraciones que cuando dañen la formación de la lámina dental se
traducirá en una agenesia total de dientes temporales y permanentes. Si por el
contrario, se afecta solamente la formación de la proliferación de la lámina
dental del germen del temporario a partir de la cual se forman los dientes
permanentes, habrá agenesia de los dos dientes42.
Las agenesias dentarias son de carácter complejo, con una expresividad
variable y aparecen asociadas a otras alteraciones de la dentición. Las
mutaciones encontradas hasta ahora pueden explicar sólo un pequeño
porcentaje de la prevalencia observada.43 El hecho de que mutaciones en un
solo gen, como se observa en MSX1, puedan producir agenesias aisladas o
una forma sindrómica como extensión del fenotipo, permite suponer que el
descubrimiento del defecto génico responsable de los síndromes que incluyen
anormalidades dentarias llevaría a identificar genes que expliquen las formas
aisladas.
La importancia dela señalización de Wnt para el desarrollo de la dentición en
los humanos sugiere que un control intrincado de esta vía de señalización es
necesario para el desarrollo normal de los dientes, ya que tanto la inhibición
como la estimulación de la señalización Wnt puede conducir a la agenesia
dental.
41
. PONCE S, Ledesma C, Pérez G, Sánchez G, Morales I, Garcés M. Anodoncia no sindrómica.
Estudio clínico radiográfico. Revista ADM 2004; LXI, n.5, p.171 175. 42
. STAFNE, E. &Gibilisco, J. Diagnóstico Radiológico en Odontología. 5a ed. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires, Argentina. 1.992 43
.VIEIRA AR. Oral clefts and syndromic forms of tooth agenesis as models for genetics of isolated tooth agenesis Dent Res 2003;82:162-5.
27
Los experimentos en ratones han demostrado que las señales de Shh y Wnt
son necesarias para el desarrollo normal de los dientes. Se cree que las redes
integradas de las vías de señalización son los principales reguladores de la
morfogénesis del diente. El factor Sonic Hedgehog (SHh) es miembro de una
familia de moléculas que promueven el crecimiento, diferenciación y función de
muchos órganos en embriones y adultos.
El gen Shh codifica una proteína de secreción que se une a un receptor de una
célula vecina (acción paracrina) o de la misma (acción autocrina),
desencadenando una vía de señalización que conduce a la respuesta celular.
Shh sigue siendo importante en el adulto, controlando la división celular de
células madre adultas y está implicado en el desarrollo de ciertos cánceres.
El nudo de enamel, constituye el centro de señalización de los dientes. Su
formación es inducida en el epitelio por el mesénquima derivado de la cresta
neural. Este nudo secreta una gran variedad de factores paracrinos, entre los
cuales están Shh, BMP2, BMP4, BMP7, y FGF4. Shh y FGF4 inducen la
proliferación de las células para formar las cúspides. Los BMPs se
autorregulan, y regulan la producción de sus inhibidores generando un efecto
de bloqueo en la proliferación epitelial. Shh y los FGFs tienen una actividad
inhibitoria sobre los BMPs. El patrón de actividad localizada de estos factores,
genera la gran diversidad de formas y cambios en los dientes de diferentes
especies.
La señalización Wnt regula el nivel y localización de laβ-catenina. Cuando las
células reciben una señal Wnt, laβ-catenina se estabiliza y se une a factores de
transcripción de la expresión de la familia TCF que regulan los genes diana de
Wnt. En ausencia de señal Wnt, la β-catenina se somete la degradación y
posterior fosforilación por la acción de un complejo multiproteico. El complejo
está organizado por APC (producto del gen Poliposis adenomatosa coli)
yAXIN1o su homólogo AXIN2, que sirven como componentes de andamiaje
para el complejo.
28
AXIN2es inducida por la señalización de Wnt, lo que sugiere que la expresión
deAXIN2sirve como un regulador negativo de retroalimentación de la
señalización de WNT.
Las mutaciones que facilitan el escape de la β-catenina de la degradación por
el complejo (APC +AXIN1osuhomólogoAXIN2), pueden conducir al cáncer y a
la agenesia dental debido a aumento de la transcripción de genes diana Wnt.
En la actualidad se conocen aproximadamente 250 genes involucrados en el
desarrollo del diente, entre los que destacan algunos homeobox,
específicamente el MSX1, MSX24 y PAX9. Vastardis determinó en diversos
miembros de una misma familia la presencia de una alteración autosómica
dominante (agenesia de 2º y 3º molar), detectando una mutación en el gen
MSX1 en todos los miembros de la familia afectada44. Los genes que participan
en el desarrollo dental tienen importantes funciones en el desarrollo de otros
órganos: esto explica la presencia de agenesia dental por lo menos en 45
síndromes, siendo los más comunes las displasias ectodérmicas.
PREVALENCIA DE LA AGENESIA DENTAL:
La agenesia dental tiene una prevalencia mayor en las poblaciones
occidentales, con valores entre 4,4% y el 8%. Es más frecuente en la dentición
permanente y también entre las mujeres, tiene una incidencia del 10-25% en la
población americana y una prevalencia del 5-10% en las poblaciones asiática y
europea; siendo la agenesia de los terceros molares la más frecuente (7%),
luego la de segundos premolares inferiores (6%) y en tercer lugar la de
laterales superiores (4%). La prevalencia de Anodoncia en personas del sexo
femenino es del 8,4% y en el masculino es del 6,5%, observándose una mayor
frecuencia de esta afección en la mandíbula45.
44
. KIM J.-W., J.P. Simmer, B.P.-J.Lin, and J.C.-C.Hu. Novel MSX1 Frameshift Causes Autosomal-
dominant Oligodontia J Dent 2006 85(3):(267-71). 45
. LOAIZA Yesenia, Cárdenas G. Prevalencia e interpretación radiográfica de la agenesia dentaria en el área de influencia del servicio de ortopedia dentofacial de la facultad de odontología de la universidad de Carabobo. Revista ODUS de la facultad de odontología de la universidad de Carabobo. 2001; 2(2): 1-23.
29
ETIOLOGIA:
Existen muchas teorías sobre la etiología de la agenesia dental, dentro de las
que se encuentran el medio ambiente, genética y los factores filogenéticos.
Sin embargo en la actualidad no existe una teoría capaz de explicar el
fenómeno por completo del porqué de la ausencia congénita de las estructuras
dentales.
Quintero y colaboradores lograron relacionar determinadas anomalías
dentales del desarrollo y las mutaciones genéticas, que a su vez se asocia con
las entidades sistémicas y síndromes de múltiples órganos, tales como
Poliposis colon rectal, cáncer, patología ovárica, o signos y síntomas de los
órganos ectodérmicos, entre otros46.
OLIGODONCIA
La Oligodoncia congénita parece ser el resultado de una o más mutaciones
puntuales en un sistema poligénico ligado cerrado, más a menudo transmitida
con un patrón autosómico dominante. Será autosómica si el gen afectado se
encuentra en un cromosoma no sexual, y dominantes o recesivas si el gen
tiene mayor o menor capacidad de expresión. Están ligados al sexo cuando el
gen afectado está en el cromosoma X, que también pueden ser dominantes o
recesivos.47 Durante siglos las anomalías de número y forma de los dientes han
sido observadas en las familias a través de varias generaciones, y el patrón de
herencia ha sido establecido para la mayoría de estas alteraciones. El aspecto
evolutivo está muy ligado a la Oligodoncia, por la disminución en el tamaño de
los maxilares, y la reducción de los espacios requeridos para una erupción
dentaria normal48.
46
. QUINTERO ME, Restrepo MA, Ordóñez A, Riaño C, Berrocal C. La agenesia dental y su
mecanismo de herencia en siete grupos familiares colombianos. UnivOdontol 2002; 22 (49): 27-36. 47
. VASTARDIS H. The genetics of human tooth agenesis: new discoveries for understanding dental anomalies. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2000 Jun; 117(6):650-6. 48
. ARTE S. Phenotypic and genotypic features of familialHipodoncia. (Academic Dissertation) Institute of Dentistry, Department of Pedodontics and Orthodontics, University of Helsinki, Finland.Department of Oral and Maxillofacial Diseases, Helsinki University Central Hospital, Helsinki 2001.
30
Dentro de los factores propuestos como causales de la Oligodoncia se
encuentran: trauma, infección durante el desarrollo dental, sobredosis de
radiación, disfunción glandular, raquitismo, sífilis, sarampión durante el
embarazo y disturbios intrauterinos severos. Sin embargo los factores más
comunes asociados son evolutivos en general y hereditarios en particular49.
Los factores que se asocian a este problema, son diferentes tipos de trauma en
la región dental, fracturas, procedimientos quirúrgicos de la mandíbula, y
extracciones del primordio del diente temporal. Además el desarrollo de los
dientes está afectado irreversiblemente por la quimioterapia, radioterapia, y los
efectos dependen de la edad del paciente y de la dosis. Dermaut refiere
influencias como intoxicación, hipotiroidismo, falta de espacio, alteraciones
metabólicas o nutricionales, trauma perinatal e infecciones como causas de
agenesia dental50.Se ha demostrado que la Oligodoncia y la predisposición al
cáncer son causadas por una mutación, en el regulador de señalización de
WNT-AXIN2.
6. METODOLOGIA:
Tipo de Investigación.
Estudio descriptivo observacional de tipo transversal.
La muestra será tomada de las historias clínicas revisadas en la consulta de
gastroenterología en dos entidades Hospitalarias de la ciudad de Cartagena
durante el periodo comprendido entre los años 2005 - 2011. El dato primario se
obtuvo de la revisión de las historias clínicas con previa coordinación con los
departamentos de Estadísticas y Anatomía Patológica.
MUESTRA
49
. FEARNHEAD NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Human Molecular Genetics
2001;10:721-33. 50
. SARMIENTO P, Herrera A. Agenesia de terceros molares en estudiantes de odontología de la Universidad del Valle entre 16 y 25 años. Revista Colombia Médica 2004; 35 (Supl 1):5-9.
31
El tamaño de la muestra objeto de la Investigación será de 101participantesy
estará constituida por los sujetos seleccionados en la revisión de historias
clínicas con sus respectivas radiografías panorámicas, y el reporte del estudio
histopatológico gastroenterológico.
Muestra
En donde:
N= tamaño de muestra
Z alfa= 1.96 que equivale a una probabilidad de error tipo alfa de 5%
P= 1/2 (p1 + p2) q= 1-p
Z beta= 0.84 que equivale a una probabilidad de error beta de 20%
P1= frecuencia relativa esperada o proporción esperada de exposición entre los
controles (pacientes que tienen agenesia sin cáncer).
P2= ORxp1/ORxp1+ (1-p1) frecuencia de exposición entre los casos
Odds ratio (OR) previsto = 3.2
Nivel de confianza: 95%, error alfa 5%, error beta 20%,
Poder estadístico = 80%
n= 120
Teniendo en cuenta la formula estadística previamente descrita; el tamaño de
la muestra resultó de 49 participantes para casos y 52 participantes para
controles.
Los participantes se tomaran de acuerdo a los criterios de inclusión y
exclusión.
Selección de los casos
Todos los pacientes serán seleccionados de la misma base poblacional con el
fin de evitar el sesgo de selección.
32
FUENTE DE OBTENCIÓN DE LOS PARTICIPANTES:
Historias clínicas
Radiografías panorámicas
Registros médicos especiales
Estudios histopatológico de biopsias realizadas previamente para el
diagnostico de cáncer de colon.
Criterios de selección
Se tomaron aquellos participantes que cumplieron con las siguientes
características:
Criterios de inclusión.
Participantes con cáncer de colon diagnosticados mediante estudio
histopatológico
Participantes que diligencien el consentimiento informado previa
explicación de los procedimientos a realizar.
Criterios de exclusión.
Se excluyeron los sujetos que presentaron las siguientes características:
Sujetos que presentaron patologías predisponentes a desarrollar cáncer
de colon.
Participantes con hábitos nutricionales extremos.
Pacientes a los que se la hayan realizado injertos óseos en maxilares o
implantes dentales.
OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES
Variables Definición Dimensión Indicador Nivel de medición
Presencia de agenesia
Proporción de sujetos con ausencia de órganos
Oligodoncia Anodoncia
Si No Si
Nominal
33
dentales Hipodoncia
No Si No
Cáncer de colon
Proporción de sujetos con Neoplasias del colon, recto y apéndice
Dx histopatológico Antecedentes de patología intestinal
Si No Si (cual) No
Nominal Nominal
Características socio demográficas
Proporción de sujetos con cáncer de colon asociado a características sociodemo gráficas
Hábitos nutricionales Edad Sexo Hábitos
Vegetales Proteínas Años cumplidos M F Alcohol (fr) Tabaquismo (fr)
Nominal Razón Nominal Nominal
MÉTODOS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN
Historia clínica
Mediante la revisión de la historia clínica del sujeto basada en las
características individuales del participante- edad, sexo, salud general,
hallazgos clínicos, estudio histopatológico. Todos los pacientes del estudio
deberán tener estudio histopatológico; tanto para la corte de casos como
para la del grupo control.
Radiografía panorámica
Todos los participantes se le tomaran Radiografía panorámica en el mismo
centro radiológico, se estandarizara al técnico radiólogo para que dichos
exámenes radiográficos se tomen con la misma intensidad de radiación,
en el mismo equipo y con la misma técnica para lograr obtener las
mismas características en cada uno de estas imágenes radiológicas.
34
PROCEDIMIENTOS
Para determinar la frecuencia de agenesia dental en los participantes con y
sin cáncer de colon, se tomó como muestra los sujetos de la consulta
gastroenterológica de dos hospitales de la ciudad de Cartagena, los cuales
debían presentar el estudio histopatológico donde demostraba la presencia o
no cáncer de colon y para determinar la presencia de agenesia dental se
realizó el análisis clínico y radiográfico de cada participante. Se utilizaron los
siguientes instrumentos para cada estudio (ver anexos):
La frecuencia de agenesia se determino a través de: la historia clínica,
radiográfica panorámica y su respectiva interpretación de dichos datos clínicos
y radiográficos, los cuales se almacenaron en un instrumento de recolección
específicamente diseñado para esta investigación, al cual se le realizó validez
de contenido al revisarla varios expertos. Se tuvo en cuenta la falta de
unidades o piezas dentarias tanto del maxilar como de la mandíbula, el tipo de
diente ausente en la arcada, ya que se dividió la arcada dentaria en cuatro
cuadrantes.
Se realizó la revisión de las historias clínicas de los participantes y de la
radiografía panorámica correspondiente; se descartaron aquellos pacientes con
síndromes como: labio leporino, disostosis-cleidocraneal, displasia
ectodérmica, síndrome de Witkop, u otros síndromes ó enfermedades
sistémicas.
Para la frecuencia de cáncer de colon: Se tomaron los datos de las historias
clínicas de los pacientes que tenían confirmado el estudio histopatológico y que
cumplían con los criterios de inclusión, los cuales se almacenaron en un
instrumento de recolección específicamente diseñado para esta investigación,
el cual informa sobre antecedentes de patologías de colon, cáncer en otros
sitios del organismo, hábitos alimenticios entre otros.
Se indagó sobre la información socio-demográfica y de antecedentes
familiares de agenesia dental y cáncer de colon. En la radiografía panorámica,
se diagnosticó la presencia de agenesia, y en su caso se identificó el o los
35
dientes faltantes utilizando la nomenclatura de la Federación Dental
Internacional (FDI); se incluyeron los participantes que tenían el diagnóstico
histopatológico de cáncer de colon y posteriormente se sacó la frecuencia de
cada una de las patologías.
ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE DATOS:
Se utilizó el programa Epi Info 2004, para la creación de una base de datos y el
análisis estadístico. Se empleó en primer término estadística descriptiva en
todas las variables demográficas y clínicas del estudio. Para el análisis del
componente analítico se empleó tablas de contingencia y pruebas de hipótesis
de chi2.
Se trabajará con un intervalo de confianza del 95%. Las variables explicativas
serán (agenesia, genes, edad, género, estrato y procedencia) y se
seleccionarán para los modelos finales sólo si tiene un valor de p <0.05.
7. CONSIDERACIONES ÉTICAS:
La Presenta investigación se encuentra bajo los parámetros establecidos por la
resolución 08430 de 1993, del ministerio de Protección Social. Según lo
consignado en el artículo 9, se considera como riesgo de la investigación la
probabilidad de que el sujeto de investigación sufra algún daño como
consecuencia inmediata o tardía del estudio. Según lo consignado en el artículo
11, para efectos de este reglamento la investigación que estamos realizando
se clasificaría como Investigación con riesgo mínimo: Son estudios
prospectivos que emplean el registro de datos a través de procedimientos
comunes consistentes en: exámenes físicos de diagnóstico o tratamientos
rutinarios, entre los que se consideran: dientes permanentes extraídos por
indicación terapéutica, extracción de sangre por punción venosa en adultos en
buen estado de salud, con frecuencia máxima de dos veces a la semana y
volumen máximo de 450 ml en dos meses, investigación con medicamentos de
uso común, amplio margen terapéutico y registrados en este Ministerio o su
36
autoridad delegada, empleando las indicaciones, dosis y vías de administración
establecidas y que no sean los medicamentos que se definen en el artículo 55
de esta resolución.
Cada paciente será informado de los objetivos del proyecto, de las actividades
a realizarse, se le explicará en qué consiste el proyecto y su finalidad, así
como también se le informarán de la libertad de retirarse del estudio en el
momento en que el paciente lo considere prudente. Como respaldo se
implementará un consentimiento informado en donde se encuentra la
información de la investigación, del procedimiento, y serán aclaradas las dudas
que presente el paciente al respecto. De acuerdo con lo consignado en el
artículo 6: La investigación que se realice en seres humanos se deberá
desarrollar conforme a los siguientes criterios: Contará con el Consentimiento
Informado por escrito del sujeto de investigación o su representante legal con
las excepciones dispuestas en la presente resolución.
8. IMPACTO DEL PROYECTO
El cáncer de colon o colorrectal es el sexto tipo de cáncer que más afecta a la
población colombiana, con una incidencia de 9.1 por cada 100 mil habitantes.
Se ha demostrado una correlación clínica entre esta enfermedad y la agenesia
dental. Es importante determinar la frecuencia de ambos eventos, para
posteriormente establecer mediante pruebas moleculares el posible origen
genético común que permitiría emplear el diagnostico de agenesia dental
como marcador temprano en el riesgo de desarrollar cáncer de colon,
brindando al clínico mayores criterios para encaminar de modo temprano
medios de prevención de el ultimo.
9. RESULTADOS
De los 101 pacientes, 39 (38.56%) eran mujeres y 62 (61.44%) hombres. El
rango de edad de los pacientes en los dos grupos de estudio osciló entre los 29
y los 78 años, con una edad promedio de 50,5 años (Ds ± 10).
37
La procedencia de los participantes con cáncer de colon fue en un 95%
urbana.
Con respecto a la historia familiar de cáncer se encontraron que 31
participantes (61,58%) presentaron antecedentes.
La historia de tabaquismo se presento en 21 participantes (43.7%). En cuanto a
la dieta se escogieron los pacientes que no tuvieran hábitos alimenticios
extremos. En cuanto a la actividad física el 79.9% de los participantes
manifestaron realizar algún tipo de actividad física por lo menos 60 minutos a la
semana.
Los hábitos como fumar, falta de actividad física y la ingestión de una dieta
extrema, factores que tienen implicaciones en la génesis del cáncer colorrectal
presentaron valores estadísticamente significativos (ver tabla 4)
La historia familiar de cáncer demostró que 13 de los participantes presentaron
antecedentes familiares de cáncer con un Odd ratio de (2.11) un intervalo de
confianza del 95% con rango entre (0,6148 – 4,48872). (Ver tabla 4)
La frecuencia del cáncer de colon en los pacientes que asisten a la consulta
gastroenterológica de 2 entidades hospitalarias en la ciudad de Cartagena de
Indias, es de 61.68% por cada mil pacientes. Se calculó sobre 535 pacientes
de la base de datos suministrada por la entidades hospitalarias que manejan la
consulta gastroenterológica en donde se reportan pacientes con cáncer
colorrectal y otras patologías gastroenterológica, la letalidad de la patología en
esta población fue de 28%.
Al análisis radiográfico para determinar la agenesia dental, se evidencio que el
84.8% de los participantes, se habían realizado exodoncias previas; los
pacientes presentaron signos de falsa Anodoncia, el aspecto del trabeculado
óseo en el lugar de las exodoncia era consistente con esta situación, el número
de órganos dentales en boca fueron características a tener en cuenta durante
este análisis. Se estudiaron variables como: fecha aproximada de la última
38
exodoncia, historia familiar de agenesia y no se encontraron indicios de
antecedentes familiares con agenesia dental.
La frecuencia de la agenesia dental en los pacientes atendidos en la consulta
gastroenterológica en entidades de Cartagena de Indias entre el 2005 al 2011
es de18 pacientes, que representa el 22.5%
10. DISCUSION
En este estudio el cáncer de colon afectó más hombres que mujeres, esto no
concuerda con los datos que se tienen de países como EEUU, Australia,
Europa y Nueva Zelanda donde afecta en mayor proporción a mujeres que a
hombres, igualmente los resultados obtenidos por Echavarría P.M et al, en el
hospital clínico quirúrgico de “Dr. Joaquín castillo Duany” de Santiago de Cuba
en 2003 donde el 52.5% fue del sexo femenino, el 39% de los pacientes de
nuestra investigación con cáncer de colon fueron mujeres y el 64% fueron
hombres esto pudo deberse a la disponibilidad del sexo masculino para acudir
a las citas y deseos de participar. La edad promedio para los casos fue de
56.54% lo que no concuerda con la literatura mundial donde algunos ubican su
incidencia por encima de 60 años, aunque la diferencia no es muy significativa,
sugiere una tendencia a disminuir la edad de presentación lo que debe ser una
voz de alarma. En Colombia, en el estudio realizado en el Hospital
Universitario San Vicente de Paúl en Medellín y en el Hospital Universitario
Hernando Moncaleno Perdomo de Neiva, entre 1980 y 2000,y publicado en la
Revista Nacional de Cirugía en 2002, se encontró que la patología tumoral
tenía una incidencia de cáncer de colon en menores de 40 años del 20,9% para
el Hospital Universitario San Vicente de Paúl y del 21,4% para el Hospital
Universitario Hernando Moncaleno Perdomo, lo que demuestra una incidencia
dos a tres veces mayor que la mundial para este grupo de edad. En cuanto a la
procedencia fue mayoritariamente urbana en ambos grupos esto debido a que
al momento de citar los pacientes acudieron solo los que tenían posibilidad de
movilizarse a distancias cortas y aquellos que se le facilitaba colaborar con la
investigación.
39
La frecuencia de la agenesia dental fue de 22.5% , con mayor afectación en el
sexo femenino, como en el estudio de Raúl Díaz-Pérez y Rubén A. Echaverry-
Navarrete, donde la proporción fue de 3:1, y los de Arboleda et al. con una
proporción por género de 3:2 con igual predominancia femenina., No se
hallaron casos de agenesia dental severa (Oligodoncia) o síndromes
relacionados como el de Gardner y Peutz – Jeghers que se caracterizan por
presentar pólipos en el colon que se pueden malignizar, al igual que estudio
realizado por Mónica A. Bastidas, Adriana M. Rodríguez
Está demostrado que diversos hábitos como fumar, factores nutricionales, falta
de actividad física y otros factores hereditarios (Poliposis familiar) y genéticos
aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de colon.
La American Cáncer Society refiere que fumar es un factor de riesgo para el
cáncer del pulmón, laringe, boca, garganta, esófago, riñones, vejiga, colon y
otros órganos y aumenta las probabilidades que tiene una persona de contraer
pólipos o cáncer colorrectal. También especifica que los fumadores tienen una
probabilidad de 30 a 40% mayor que los no fumadores de fallecer de cáncer
colorrectal,, el porcentaje de pacientes fumadores en el estudio fue del 31%
esto concuerda con lo reportado por (Amarillo H A y col 2008 y Tracy Onega et
al 2010) que reportaron un porcentaje del 29%.
Las evidencias actuales disponibles indican que la actividad física se asocia a
una disminución del riesgo de cáncer de colorrectal y su efecto protector es
más constante que otros factores de riesgo para el cáncer de colon, con
reducciones hasta del 40-50% entre los sujetos más activos, los pacientes de
esta investigación afirmaron realizar actividad física por lo menos de 60
minutos por semana, pero la Surgeon General de EE.UU recomienda realizar
actividad física moderadamente intensa todos los días de al menos 30 minutos
al día.
La Poliposis adenomatosa familiar (FAP) y su variante fenotípica, el síndrome
de Gardner, constituyen un raro trastorno hereditario autosómica dominante
que se caracterizan por el desarrollo, por lo general durante la segunda y
40
tercera décadas de la vida, de múltiples pólipos adenomatosos en el colon y el
recto, estos pólipos tienen un alto grado de malignización (100% a los 30 años
de edad), estas personas pueden presentar síntomas extra-colónicos, entre los
que se encuentran particularmente: pólipos gastro-duodenal, quistes
dermoides y los quistes epidermoides, tumores dermoides, hipertrofia
congénita del epitelio pigmentario de la retina, alteraciones de los maxilares y
los huesos del esqueleto y anomalías dentarias, entre estas anomalías
dentarias y orales se encuentran la agenesia dental y las fisuras, ninguno de
estos síntomas o signos fueron hallados en los pacientes atendidos en la
consulta estomatológica de la investigación ni se encontraron pacientes
sindromicos, y no se reportaron antecedentes de familiares con pólipos
adenomatosos, no se encontró antecedentes de agenesia hereditaria.
11. CONCLUSIONES
Los datos estadísticos de esta investigación indican que hay una frecuencia
alta de pacientes con cáncer de colon y Agenesia dental.
Teniendo en cuenta todo lo anterior es necesario realizar la segunda fase del
estudio para determinar el posible origen genético común de ambas patologías.
12. RECOMENDACIONES
Este estudio debe continuarse en una segunda parte con un estudio
genético, que sería el estudio ideal para demostrar la relación entre estos
dos eventos con mayor confiabilidad
Se recomienda limitar el estudio a tipos específicos de cáncer de colon
como es el FAP pues es el que más se relaciona con los factores de
riesgo aquí estudiados.
41
ANEXOS
Tabla 1. Características sociodemográficas de los sujetos de estudio Condición de estudio
Sexo Total
Masculino 64 Femenino 39 Edad
29-38 3 39-48 22 49- 58 23 59- 68 39 69-78 14 Total 101
Tabla 2. Frecuencia de agenesia dental y otros factores relacionados con el cáncer de colon
Agenesia Número Porcentaje
Si 13 12,9
No 88 83,1
A. Familiares
Si 31 30,7
No 70 69,3
Fumador
Si 21 20,8
No 80 79,2
A. Física
Si 40 39,6
No 61 60,4
Hábitos alimenticios
Si 3 2,9
No 98 97
Total 101 100
42
Tabla 3. Relación entre agenesia dental y características sociodemográficas de los participantes
Agenesia
Sexo Si No Total
Masculino 6 56 62
Femenino 7 32 39
Edad
29-38 0 3 3
39-48 4 18 22
49- 58 3 20 23
59- 68 3 36 39
69-78 3 11 14
Total 13 (12,9) 88 (87,1) 101
43
PROYECTO DE INVESTIGACIÓN
RELACIÓN DE AGENESIA DENTAL Y CANCER DE COLON
INSTRUCTIVO E INDICADORES: Luego de la medición de cada una de las
variables, coloque una equis “X” en la casilla correspondiente teniendo en
cuenta los siguientes indicadores:
APARIENCIA RADIOGRÁFICA DE LA ZONA ALVEOLAR
Radiolúcido: zona oscura de la placa originada por qué llega más radiación
en las zonas blandas por la poca resistencia de las estructuras.
Radiopaco: zona blanca de la placa que se origina por que los rayos no
sobrepasan fácilmente las estructuras.
APARIENCIA DEL TRABECULADO ÓSEO
Trabeculado normal: se aprecian finas bandas radiopacas entrecruzadas
que forman una red uniforme en toda la extensión ósea.
Trabeculado atípico: se observan bandas radiopacas entrecruzadas que
forman una red de distinto aspecto; interrumpidas por zonas radiolúcidas
y/o hipercalcificaciones óseas.
APARIENCIA DEL REBORDE MAXILAR/MADIBULAR
Continuidad del reborde: prominencia ósea de los maxilares, donde se
encuentran alojados órganos dentarios; que se aprecia con una densidad
ósea homogénea.
No continuidad del reborde: se aprecia pérdida de la altura ósea y
diferentes grados de calcificación dando un aspecto irregular.
44
45
46
CONSENTIMIENTO INFORMADO
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPACIÓN EN INVESTIGACIÓN CLINICA
Lugar y Fecha
Por medio de la presente acepto participar en el protocolo de investigación titulado: Relación clínica entre Agenesia Dental y Cáncer de Colon en pacientes que consultan a gastroenterología en dos entidades de la ciudad de Cartagena de Indias entre 2005 – 2011.
Registrado ante el Comité Local de Investigación o la CNIC con el número:
El objetivo del estudio es:
Determinar la relación clínica entre Agenesia Dental y Cáncer de Colon en pacientes que consultan a gastroenterología en dos entidades de la ciudad de Cartagena de Indias entre 2005 – 2011
Se me ha explicado que mi participación consistirá en:
Toma de Radiografía panorámica
Declaro que se me ha informado ampliamente sobre los posibles riesgos, inconvenientes, molestias y beneficios derivados de mi participación en el estudio, que son los siguientes: alteraciones emocionales
El Investigador Responsable se ha comprometido a darme información oportuna sobre cualquier procedimiento alternativo adecuado que pudiera ser ventajoso para mi tratamiento, así como a responder cualquier pregunta y aclarar cualquier duda que le plantee acerca de los procedimientos que se llevarán a cabo, los riesgos, beneficios o cualquier otro asunto relacionado con la investigación o con mi tratamiento.
Entiendo que conservo el derecho de retirarme del estudio en cualquier momento en que lo considere conveniente, sin que ello afecte la atención médica que recibo en el Instituto.
El Investigador Responsable me ha dado seguridades de que no se me identificará en las presentaciones o publicaciones que deriven de este estudio y de que los datos relacionados con mi privacidad serán manejados en forma confidencial. También se ha comprometido a proporcionarme la información actualizada que se obtenga durante el estudio, aunque esta pudiera cambiar de parecer respecto a mi permanencia en el mismo.
Nombre y firma del paciente
47
Nombre, firma y matrícula del Investigador Responsable.
Números telefónicos a los cuales puede comunicarse en caso de emergencia, dudas o preguntas relacionadas con el estudio:
Testigos:
48
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