KAREN GUTIERREZ MORALES - ESTUDIANTE MEDICINA

FISIOPATOLOGIA TORSADES DE POINTES

Torsade de pointes es una taquiarritmia ventricular polimórfica potencialmente amenazante que aparece típicamente en presencia de un intervalo QT prolongado, esta presenta una progresiva variación en la morfología y amplitud de los complejos QRS en el electrocardiograma de superficie. Este evento puede ser ocasionado por disfunción de los canales iónicos, por mutaciones genéticas, por anomalías metabólicas, por fármacos, por daño del sistema nervioso central, entre otras (Tabla 1); ocasionando un bloqueo en la salida de potasio y un ingreso excesivo tardío de sodio, generando una sobrecarga intracelular de iones positivos, lo cual demora la repolarización ventricular, prolonga el intervalo QT y facilita la aparición de postdespolarizaciones precoces desencadenando Torsades de pointes (1).

TABLA 1. Causas de Torsades de Pointes

El síndrome congénito de QT largo es causado por mutaciones en cinco genes, incluyendo KCNQ1, HERG, SCN, KCNE1 y KCNE2. El gen KCNQ1 representa actualmente más del 50% de los todos los casos de QT largo congénito. Otra causa es la alteración en las corrientes iónicas que participan en la repolarización, dando lugar a su prolongación. Las mutaciones en los genes KCNQ1 y KCNE1 son

CAUSAS Medicamentos Antiarrítmicos

Antibacterianos AntipsicóticosAntihistamínicos

Alteraciones electrolíticas Hipopotasemia, Hipomagnesemia, Hipocalcemia

Síndromes congénitos Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen El síndrome de síndrome de Romano-Ward Síndrome congénito de QT largo

Otras IAMBradicardia crónica HTAHemorragia subaracnoidea Disfunción del nodo sinusal Bloqueo auriculoventricular de alto grado Anorexia nerviosa VIHAbuso de cocaína Dietas proteicas líquidasIntoxicación por organofosforados Feocromocitoma

responsables de los defectos en IKS canal de potasio lento, mientras que las mutaciones en HERG y KCNE2 son responsables de los defectos en IKR canal de potasio rápido. Las mutaciones en el gen SCN mejoran la función de la INA, un canal de sodio, pero también las mutaciones en este gen pueden resultar en el síndrome de Brugada (2). Investigadores muestran una gran relación entre los efectos electrofisiológicos y el bloqueo de los canales IKR (3). La prolongación del intervalo QT se debe a un aumento en las concentraciones de la droga, pero genéticamente se puede alterar el metabolismo de los fármacos, un ejemplo es el CYP2D6, que metaboliza la Tioridazina, en el 7-10% de la población esta enzima no es funcional debido a la pérdida de la función genética, a estos pacientes se les conoce como " Metabolizadores pobres" y tienen mayor riesgo de Torsades de Pointes (4). La fase de repolarización de los miocitos se da principalmente por el movimiento exterior de los iones de potasio, existe una variedad de diferentes subtipos de canales presentes en el corazón, las dos más importantes corrientes que participan en la repolarización ventricular son los subtipos de la corriente rectificadora retrasada rápida, IKR y la corriente rectificadora retrasada lenta IKS. El bloqueo de cualquiera de estas corrientes hacia el exterior de potasio puede prolongar el potencial de acción. IKR es la más susceptible a la influencia farmacológica, lo que clínicamente se manifiesta como una prolongación del intervalo QT y la variación en la morfología y amplitud de las ondas T y U; Cuando hay una dispersión mayor de la repolarización, esto puede provocar el reingreso de iones de K+ y provocar Torsades de Pointes, que puede ser sostenida por re-entrada de los iones o por la actividad de la red de His-Purkinje y las células M, estas células muestran mucho más la prolongación del potencial de acción en respuesta al bloqueo de IKR(5). (Figura 1). No está claro por qué los episodios de torsades de pointes con frecuencia se detienen espontáneamente, posiblemente se deba a un acortamiento del período refractario y la reducción de la dispersión en la repolarización. El desarrollo temprano de las postdespolarizaciones son potenciadas por las causas descritas anteriormente destacándose las alteraciones electrolíticas, los medicamentos y la bradicardia crónica.

FIGURA 1. Fisiopatología de Torsade de Pointes

Los fármacos que inducen torsades de pointes son un evento relativamente raro, pero su incidencia puede ser tan alta como el 2-3% con algunas drogas. Más del 25% de la prolongación del intervalo QTc es mayor de 500 milisegundos. Las mujeres son de dos a tres veces más propensas a desarrollar torsades de pointes puede estar relacionada al menor tamaño corporal o la dosis del fármaco, hay que tener en cuenta que el intervalo QT de referencia es mayor en las mujeres y varía con el ciclo menstrual, siendo más larga durante la menstruación y la ovulación (6).

Muchos fármacos clínicamente disponible o aún en investigación han sido reportados como inductores de Torsades de Pointes, y un número de fármacos han sido retirados del mercado o han tenido su venta restringida (Tabla 2). Sólo alrededor del 1% de los graves efectos adversos de los fármacos son reportados a las agencias, lo que supone que hay mucha menos información sobre los fármacos que inducen Torsades de Pointes. Estos fármacos comparten la misma capacidad de bloquear el canal IKS, manifestándose en las variaciones electrocardiográficas ya descritas anteriormente (7). Respecto a las drogas psiquiátricas de la que más se tiene evidencia es

Bloqueo de los

canales IKR

Aumento intracelular de K+ y disminucion de la

corriente de

repolarizacion

Post-despolarizacion tempra

na

Aumenta potencial de accion

den fibras de Purkinje y celulas

MTorsades de

Pointes

Bloqueo unidirecio

nal y circuito

de reentrada intramura

l

Genera fibrilaci

ón ventricu

lar y paro

cardíaco

Sincope

No prolongado

Prolongado

la Tioridazina, por estar asociada con numerosos casos de Torsade de Pointes y muerte súbita, incluso en comparación con otros antipsicóticos (8).

CATEGORIA DROGASAntiarrítmicos Tipo 1A (TdP reportado en todas)

Quinidine (TdP reportado)Procainamide (TdP reportado)Disopyramide (TdP reportado)Ajmaline (TdP reportado)Tipo 1C (aumenta QT y QRS)EncainideFlecainideTipo 3 (TdP reportado en todas)AmiodaroneSotalold-SotalolBretyliumIbutilideDofetilideAmakalantSemantilide

Bloqueadores de canales de Calcio Prenylamine (TdP reportado)Bepridil (TdP reportado)Terodiline (TdP reportado)

Drogas Psiquiátricas Thioridazine (TdP reportado)Chlorpromazine (TdP reportado)Haloperidol (TdP reportado)Droperidol (TdP reportado)AmitriptylineNortriptylineImipramine (TdP reportado)Desipramine (TdP reportado)ClomipramineMaprotiline (TdP reportado)Doxepin (TdP reportado)Lithium (TdP reportado)Chloral hydrateSertindole (TdP reportado)Pimozide (TdP reportado)Ziprasidone

Antihistamínicos Terfenadine (TdP reportado)Astemizole (TdP reportado)Diphenhydramine (TdP reporado)HydroxyzineEbastineLoratadineMizolastine

Antimicrobianos y antimaláricos Erithromicina (TdP reportado)Claritromicina (TdP reportado)KetoconazolPentamidina (TdP reportado)QuininaChloroquina (TdP reportado)Halofantrin (TdP reportado)Amantadin (TdP reportado)Sparfloxacin

Grepafloxacin (TdP reportado)Pentavalent antimonial meglumine

Agonistas/antagonistas de serotonina

Ketanserin (TdP reportado)Cisaprida (TdP reportado)

Inmunosupresores Tacrolimus (TdP reportado)Hormona Antidiuretica Vasopresina (TdP reportado)Otros agentes Adenosina

OrganofosfatosProbucol (TdP reportado)Papaverina (TdP reportado)Cocaina

TABLA 2. Principales medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT y producir Torsades de Pointes. TdP: Torsades de Pointes.

Los factores no farmacológicos que pueden incrementar la prolongación de la repolarización ventricular o producir Torsades de Pointes, puede deberse a una enfermedad cardíaca orgánica, por ejemplo, síndrome congénito de QT largo, la cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocarditis y el síndrome de Kawasaki, entre otras. Anormalidades metabólicas, por ejemplo, Hipocalcemia, Hipomagnesemia y la Hipopotasemia siendo esta la más común. La bradicardia, el bloqueo auriculoventricular y sinusal. Factores relacionados con las drogas, por ejemplo, el estrecho margen terapéutico, una multiplicidad de acciones farmacológicas y la inhibición e inducción de enzimas del citocromo P450. Insuficiencia hepática. El género, ya que se ha observado mayor frecuencia en mujeres que en hombres, una hipótesis sugiere que las hormonas sexuales modulan la repolarización, por ejemplo, la testosterona aumenta IKR y IKur, acorta el intervalo QT y ha sido implicado como el principal factor de la reducción del riesgo de Torsades de Pointes en los hombres (9). (Tabla 3) En conclusión, los medicamentos que tienen alto potencial de prolongar el intervalo QT deben ser usados cautelosamente en los pacientes con múltiples factores de riesgos (10).

FACTORES DE RIESGO QT largo congénitoGénero femeninoAlteraciones electrolíticasUso de diuréticosBradicardiaHipertrofia cardiacaLa fibrosis miocárdica La insuficiencia cardíaca congestiva Insuficiencia renal y hepática Co-administración de fármacos bloqueantes del CYP3A4Anomalías electrocardiográficas

TABLA 3. Factores de riesgo inductores para Torsades de Pointes

PATRÓN ELECTROCARDIOGRÁFICO

La morfología característica de la TDP consiste en una taquicardia de complejos ventriculares polimórficos con característicos giros del complejo QRS en torno a la línea isoeléctrica (Figura 2). Usualmente termina espontáneamente pero puede progresar a una fibrilación ventricular que puede conducir a la muerte súbita. Se ha reportado casos donde los pacientes con sincope y enfermedad cardíaca estructural muestran un intervalo QT normal en la mayoría de los casos (11). Es esencial el registro simultáneo de varias derivaciones para reconocerla, ya que esta morfología puede no objetivarse en todas las derivaciones.

FIGURA 2. Taquicardia ventricular polimórfica”torsades de pointes”

Es incorrecto afirmar que la morfología característica ondulante de la taquicardia es necesaria y suficiente para diagnosticar TDP, ya que No todas las torsades de pointes tienen morfología variable y no todas las taquicardias polimórficas son torsades de pointes (12). Se reconocen como desencadenantes la bradicardia o bloqueos AV de alto grado y extrasístoles con intervalo de acoplamiento largo, entre 0.44 y 0.68 segundos, originando una secuencia corto – largo – corto (Figura 3) Lo más importante para certificar el diagnóstico de Torsades de Pointes es detectar su inicio luego de una pausa, seguida del agrandamiento de la onda U o T (Figura 4).

FIGURA 3. Episodio de Torsades de Pointes con inicio corto-largo-corto

Esta arritmia ocurre en el curso del denominado “síndrome de QT largo”. Dentro de él se incluyen todas aquellas situaciones que prolongan la repolarización, resultando en un intervalo QT > 0.60 segundos o un QT corregido > 0.44 segundos; también se encuentra un ritmo sinusal, variación de la amplitud del QRS y ondas U o T prominentes (13).

FIGURA 4. Diagnóstico electrocardiográfico de Torsades de Pointes

BIBLIOGRAFIA

(1) Lanzotti, Marcelo E. y Norberto Citta. 2003. Síndrome de QT Largo Adquirido "Torsade de Pointes". Resultado de la búsqueda: Torsades de Pointes. www.fac.org.ar/tcvc/areas/arrit.htm

(2) Gowda, Ramesh M., Ijaz Khan, Sabrina Wilbur, Balendu Vasavada y Terrence Sacchi. 2004. Torsade De Pointes: The Clinical Consideration. International Journal of Cardiology 96: 1–6

(3) Champeroux, Pascal., Karen Viaud, Abdel Ilah El Amrani, John Sinclair, Lawrence Fowler, Eric Martel, Jean-Yves Le Guennec y Serge Richard. 2005. Prediction of the risk of Torsade de Pointes using the model of isolated canine Purkinje fibres. British Journal of Pharmacology 144: 376–385

(4) Kannankeril, Prince J y Dan M. Roden. 2007. Drug-induced long QT and torsade de pointes: recent advances. Current Opinion of Cardiology 22: 39–43.

(5) Guan Yap, Yee y A. John Camm. 2003. Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. Publishing Group Ltd & British Cardiovascular Society BMJ. 89: 1363-1372

(6) Gowda, Ramesh M., Ijaz Khan, Sabrina Wilbur, Balendu Vasavada Y Terrence Sacchi. 2004. Torsade De Pointes: The Clinical Consideration. International Journal of Cardiology 96: 1–6

(7) Guan Yap, Yee y A. John Camm. 2000. Risk of torsades de pointes with noncardiac drugs. Publishing Group Ltd & British Cardiovascular Society BMJ. 320: 1158 - 1159 (8) Glassman, Alexander. y Thomas Bigger. 2001. Antipsychotic Drugs: Prolonged QTc Interval, Torsade de Pointes, and Sudden Death. Journal of the American Psychiatric Association. 158:1774–1782

(9) Guan Yap, Yee y A. John Camm. 2003. Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. BMJ Publishing Group Ltd & British Cardiovascular Society. 89: 1363-1372

(10) Altin, Timucin., Ozgur Ozcan, Sibel Turhan, Aydan Ongun Ozdemir, Omer Akyurek, Remzi Karaoguz y Muharrem Guldal. 2007. Torsade de pointes associated with moxifloxacin: A rare but potentially fatal adverse event. Journal of Cardiology. 23: 907-908

(11) Lanzotti, Marcelo E. y Norberto Citta. 2003. Síndrome de QT Largo Adquirido "Torsade de Pointes". Resultado de la búsqueda: Torsades de Pointes. www.fac.org.ar/tcvc/areas/arrit.htm

(12) Edhouse, June. y Francis Morris. 2002. ABC of clinical electrocardiography Broad complex tachycardia—Part II.BMJ. 324: 776-779

(13) Lanzotti, Marcelo E. y Norberto Citta. 2003. Síndrome de QT Largo Adquirido "Torsade de Pointes". Resultado de la búsqueda: Torsades de Pointes. www.fac.org.ar/tcvc/areas/arrit.htm