1 E R C U R S D ' A P L À S I A M E D U L . L A RM A R Ç 2 0 1 7

FISIOPATOLOGIA I DIAGNÒSTICDE L’APLÀSIA MEDUL.LAR

Irene García CadenasServei d’HematologiaHospital de Sant Pau, Barcelona

Fisiopatogènia

Diagnòstic

Evolució clonal

Continguts

FISIOPATOGÈNIA- IMPLICACIONS

Aplàsia

Factorsprecipitants

Factorspredisponents

Respostaimmune

Baixa incidència

Presentació clínica heterogènia

Resposta variableal tractament

FACTORS PRECIPITANTS

• Tòxics (radiació, fàrmacs: benzé, cloramfenicol,…)

• Hepatitis seronegatives (5-10%)

• Gestació• Patologia autoimmune (fascitis eosinofílica, MECR…)

• Infeccions (tuberculosi, HIV, VHS-6…)

ALGUNS FACTORS AMBIENTALS PODEN ACTUAR COM A “TRIGGER” D’UNA RESPOSTA IMMUNE ABERRANT, PERÒ

LA MAJOR PART DE CASOS SON IDIOPÀTICS

FACTORS PREDISPONENTS

• Sobre-representació d’alguns al.lels HLA

Dara V. Babushok et al. Abstract # 730. ASH 2016

FACTORS PREDISPONENTS

Zeng et al, Clin Exp Inmunol, 2015

PAPER DE LA IMMUNOGENÈTICA EN EL DESENVOLUPAMENT D’AA I LA RESPOSTA AL TRACTAMENT

FACTORS PREDISPONENTS (II)

• Síndrome de fallida medul.lar congènita no conegut

Shahinaz et al. Abstract # 68. ASH 2016

FACTORS PREDISPONENTS (III)

• Defectes a l’homeòstasi dels telòmers

Els pacients amb telòmerscurts al diagnòstic tenenmajor risc de recaiguda ievolució clonal

Repercussions en cas d’estrés hematopoiètic

RESPOSTA IMMUNE ALTERADA (I)

DESTRUCCIÓ MO IMMUNO-MEDIADA:ü Un 70% dels casos responen a immunosupressorsü Recaigudes amb la retirada de CsAü Recuperació autòloga post alo-TPH

Young et al, Blood 2016

RESPOSTA IMMUNE ALTERADA (II)

• Expansió de LT CD8+ citotòxicsOligoclonalitat

• Citoquines mielodepressoresIFN-γ/TNF-/ TGF-β

• Alteracions immunitat innata

• Disfunció als LT reguladors

• Descens del pool de stem cellsapoptosiexpansió/evolució oligoclonal

Young et al, Blood 2016

RESPOSTA IMMUNE ALTERADA (III)

Zeng et al, Clin Exp Imm, 2015

Fisiopatogenia Diagnòstic Evolució clonal

AG

END

A

AG

END

A

DEFINICIÓ I ASPECTES BÀSICS

Síndrome de fallida medul.lar ADQUIRIDA• Pancitopènia a sang perifèrica• MO hipocel.lular

Mantingudes en el tempsNo explicables per altres causes

EL DIAGNÒSTIC D’APLÀSIA MEDUL.LAR ÉS D’EXCLUSIÓ

Young N, Blood 2006

1. DESCARTAR MALALTIES CONGÈNITES

• Primera dècada de la vida• Anomalíes físiques associades• No resposta a immunosupressors

Malaltia i defecte genètic Herència Test diagnòstic Comentaris

Anemia Fanconi10 gens ≠

AR diepoxibutàmitomicina

Defecte en la reparació del DNA: riscde segons tumors

Disqueratosi congènita?DKC1hTERC

ARLligada a X

AD

CapAnàlisi DKC1Anàlisi hTERC

Triada clàssica: alteracionspigmentació, distròfia ungueal,leucoplàquia. Predisposició a segonesneoplàsies i problemes pulmonars

Trombopènia megacariocítica AR Anàlisi C-MPL Trombopènia greu inicial

Sdre. Schwachman-Diamondmutació SBSS AR -

Defecte exocrí pàncrees, disostosi,augment SMD/LA

SISTEMÀTICA PEL DIAGNÒSTIC

• Anamnesi detallada

• Sang perifèrica

• Pancitopènia (mínim 2 sèries disminuïdes)Anèmia pràcticament universal

Hipo/arregenerativa – Macrocitosi habitualTrombopènia (ocasionalment aïllada) Limfòcits conservats

LA REVISIÓ MORFOLÒGICA DEL FROTIS ÉS CLAU

IMPORTÀNCIA DEL FROTIS SANGUINI

• Excloure displàsia, blasts, dismòrfia plaquetar…

DIAGNÒSTIC DIFERENCIAL

Bennett et al. Haematologica, 2009

CARACTERÍSTIQUES AA SMD hipoplàsicDiseritropoièsi Ocasional Si

Anomalíes Neutròfils No Si

Displàsia Megacariòcits No Si

Fibrosi No Ocasional

Augment blasts No Ocasional

Cel. CD34+ <1% Ocasional

Clonalitat Possible Habitual

Esplenomegalia No Ocasional

Ens permet, aquesta extensió, descartar una AA??

És freqüent el MO “en escaquer”amb punts calentson predomina l’eritropoièsi

IMPRESCINDIBLE, UNA BIÒPSIA MO

- Avaluar cel.lularitat i topografia de l’hematopoièsi

- Excloure d’infiltració anòmala

- Adipòcits ocupant els espais buïts, mastòcits,….

- -Mc i Gn molt reduïts o absents, sense displàsia

AL VALORAR LA CEL.LULARITATCONSIDERAR SEMPRE L’EDAT DEL MALALT

Ogawa et al , 2009

ALTRES ESTUDIS

• Hb fetal en nens• Citogenètica• Citometria de flux • Vitamina B12 i àcid fòlic• Funció hepàtica• Serologies: Hepatitis A, B, C, VEB, HIV• Ac anti-nuclears i anti-DNA ds• Rx tòrax i ecografia abdominal• …

CITOGENÈTICA

• Dificultat per obtindre metafases

• Considerar FISH pels cromosomes 3,5, 7 i 8

• Detectar una anomalia clonal no descarta el diagnòstic

• No és infreqüent que les alteracions siguin transitòries

Hosokawa et al, 2012

MÉS DEL 10% DELS PACIENTS AMB AA PRESENTEN ALGUNA ALTERACIÓ CITOGENÈTICA

CITOMETRIA DE FLUX

• Detecció de clona HPN/Deficiència GPI

• >65% dels pacients• Independent de la presència o no de manifestacions clíniques• Estudi inicial i seguiment anual

AA HPN

GRADACIÓ DE LA SEVERITAT

• Impacte pronòstic (i per tant, en el maneig)!!!

Severa (Camitta, 1975)

• Cel. MO <25% o 25-50% amb <30% d’hemopoièsi i 2/3: • Nf <0.5x109/L• Pq < 20x109/L• Reticulòcits <20x109/L

Molt severa (Bacigalupo, 1988)

• Severa amb:• Nf < 0.2x109/L

No severa• Sense criteris de

severa o molt severa

Fisiopatogenia Diagnòstic Evolució clonal

AG

END

A

AG

END

A

EVOLUCIÓ CLONAL I AA

• >70% dels pacients tenenmutacions somàtiquesper seqüenciació massiva

• Una hemopoièsi clonalno és sinònim decarcinogènesi

• No obstant, la incidènciade SMD/LAM estàincrementada

Ogawa et al, Blood 2016

MECANISMES D’ALTERACIÓ GENÈTICA

1. Típics dels SMD/LMA

2. Específics o sobre-representats a l’AA

Ogawa et al, Blood 2016

MECANISMES D’ALTERACIÓ GENÈTICA

Específics o sobre-representats a l’AA

IMPLICACIÓ DE L’AUTOIMMUNITAT A LA SELECCIÓ CLONAL:LA CLONALITAT COM A SISTEMA D’EVASIÓ

Ogawa et al, Blood 2016

COMPORTAMENT I IMPACTE PRONÒSTICDE LES ALTERACIONS ADQUIRIDES

DETECCIÓ I SEGUIMENT DE LA SEVA APARICIÓ

Ogawa et al, Blood 2016

• Més d’un mecanisme patogènic• GRAN CAMP D’ESTUDI

• Diagnòstic d’exclusióFonamentals frotis i biòpsia MO

• Severitat inicial i pronòstic

• Evolució clonal, fenòmen frëquent• IMPLICACIONS MANEIG

PER RECORDAR…