FISIOPATOLOGÍA DEL HÍGADO

GRASO

JHON EDISON PRIETO ORTIZ

INTERNISTA-GASTROENTERÓLOGO-

HEPATÓLOGO

Universidad Nacional de Colombia

Hospital Clinic de Barcelona

REUNIÓN QUINCENAL

CENTRO DE ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y DIGESTIVAS

(CEHYD)

DICIEMBRE 1 DE 2021

FUENTES DE ACIDOS GRASOS

ESTEATOSIS HEPATICA

Acumulación excesiva de lípidos tóxicos en el hígado

TRIGLICERIDOS (TG)

ACIDOS GRASOS LIBRES

(AGL)

COLESTEROL CERAMIDAS

Disminución de la exportación hepática de AGL

• Síntesis o secreción reducida de VLDL: defecto en la secreción posprandial de Apo B, desnutrición proteica o deficiencia de colina.

• Alteración de la beta-oxidación de AGL. adiponectina, CB1, actividad de DGAT1

Las ceramidas,

• Familia de lípidos, implicadas en inflamación y toxicidad celular a través de interacción con el TNF alfa.

Importación excesiva de AGL del tejido adiposo

• Mayor entrega de triglicéridos (obesidad y la pérdida de peso rápida)

• Conversión excesiva de carbohidratos y proteínas en triglicéridos (sobrealimentación o nutrición parenteral).

ESTEATOSIS HEPATICA

PATOGENESIS

POSIBLES FACTORES OXIDANTES

• El hierro hepático

• La leptina,

• Deficiencias de antioxidantes

• Bacterias intestinales

RESISTENCIA A LA INSULINA

LESION OXIDATIVA

AUMENTO DEL TEJIDO ADIPOSO VISCERAL

Efecto posiblemente mediado por IL-6.

Alteración de citocinas y adipocinas involucradas en la señalización del receptor de insulina .

También asociado con inflamación y fibrosis hepática, aumento de la gluconeogénesis, aumento de los niveles de ácidos grasos libres (AGL) .

Obesidad y Diabetes

GENETICA

Polimorfismos en el gen de apolipoproteína C3 .

Polimorfismos de interleucina-6 (IL-6).

Polimorfismos en el gen de la adiponutrina (implicada en el metabolismo de los triglicéridos).

Alteraciones en la actividad transcripcional del coactivador 1-alfa del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARGC1A)

LA GRASA INTRAHEPÁTICA

El aumento de la expresión de IL-6 hepática se correlacionó con la resistencia a la insulina.

Además, se correlacionan con aumento de la gluconeogénesis y aumento de los niveles de ácidos grasos libres (AGL).

LA ACTIVACIÓN DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA

RECEPTOR NUCLEAR FARNESOIDE X

RESISTENCIA A LA INSULINA (RI)

RI

RESISTENCIA A LA INSULINA

Lipólisis

AGLAcumulación de lípidos

B oxidación

Síntesis de TG

RI

Acumulación de lípidos

B oxidación

Síntesis de TG Inducción de lipoxigenasas

microsomales del citocromo p-450

Radicales libres de oxígeno

Defectos preexistentes en la fosforilación oxidativa

mitocondrial

+

Anomalías estructurales mitocondriales por el aumento

de la peroxidación lipídica.

LESION HEPATOCELULAR

Numerosas citocinas proinflamatorias y mediadores inflamatorios:

• Activación del factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-Alfa)

• El sistema del complemento.

• La mieloperoxidasa plasmática .

• Las células asesinas naturales.

GENETICA

Base transcripcional o pretranscripcional para la función mitocondrial deteriorada?

Múltiples variantes genéticas responsables de codificar proteínas reguladoras del metabolismo de los lípidos hepáticos.

– PNPLA3.

– TM6SF2.

– MBOAT7.

– HSD17B13

– GCKR

– Disregulación de los microARN.

• Polimorfismos genéticos en señalización de la insulina asociados con fibrosis hepática.

LESION HEPATOCELULAR

LESION HEPATOCELULAR

• ANTIOXIDANTES :

• Enzimas antioxidantes como el glutatión, la vitamina E, el betacaroteno y la vitamina C disminuidas por la peroxidación de lípidos y radicales libres de oxígeno: hígado susceptible a la lesión oxidativa.

• Xantina oxidasa, generadora de especies reactivas de oxígeno, alta en pacientes con NASH al comparar con controles.

• La serotonina se ha implicado como fuente de especies reactivas de oxígeno en NASH.

• El efecto beneficioso de la terapia antioxidante puede estar mediado por células T reguladoras: reducción de la apoptosis de células T.

LESION HEPATOCELULAR

HIERRO

• La resistencia a la insulina se asocia con un aumento de los niveles de hierro hepático.

• El aumento de la concentración de hierro hepático parenquimatoso en la NASH parece correlacionarse con la gravedad de la fibrosis.

• El hierro puede contribuir a la necroinflamación, posiblemente por la generación de especies de radicales libres de oxígeno que se producen en el proceso de reducción de Fe 3+ a Fe 2+ .

LESION HEPATOCELULAR

LEPTINA

La leptina es un péptido producido principalmente en el tejido adiposo.

Su ausencia se asocia con obesidad masiva.

Induce la desfosforilación del sustrato 1 del receptor de insulina, lo que hace que los hepatocitos sean más resistentes a la insulina

la resistencia a la leptina en el sistema nervioso central, más que en el hígado, puede ser importante en la patogenia de la NASH.

LESION HEPATOCELULAR

ADIPONECTINA

Hormona secretada exclusivamente por el tejido adiposo con efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los lípidos:

• Aclaramiento lípidos del plasma.

• Oxidación beta de los ácidos grasos en el músculo .

• Efectos antiinflamatorios directos, suprimiendo producción del factor de necrosis tumoral alfa en el hígado .

• Papel en la modulación de la sensibilidad a la insulina.

Niveles circulantes reducidos de adiponectina se correlacionan con la gravedad de la histología hepática en NASH.

La administración de piogliotazona aumentó los niveles de adiponectina, mejoría en la esteatosis hepática, necroinflamación y fibrosis.

LESION HEPATOCELULAR

RESISTINA

Proteína derivada del tejido adiposo : papel el desarrollo de resistencia a la insulina.

Sobreexpresión de resistina en un modelo de ratón : intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia y alteración de la supresión de los niveles de ácidos grasos libres (AGL).

LESION HEPATOCELULAR

HORMONAS INTESTINALES

• Incretinas

• Polipéptido insulinotrópicodependientede glucosa (GIP)

• Péptido similar al glucagón-1 (GLP-1).

– Hormonas derivadas del intestino que potencian la secreción de insulina.

LESION HEPATOCELULAR

ÁCIDOS BILIARES

Papel en el metabolismo de los lípidos y la glucosa y en la prevención de la proliferación bacteriana intestinal.

En conjunto con el receptor farnesoide X.

LESION HEPATOCELULAR

BACTERIAS INTESTINALES: MICROBIOMA MICROBIOTA

Cambios en el microbioma: Papel en la lipotoxicidad y patogénesis de NAFLD.

Composición específica de la microbiota intestinal: Papel en la respuesta inflamatoria y en la de fibrosis en pacientes con NAFLD.

Las alteraciones en la composición de macronutrientes afectan la composición de la flora intestinal, como se ha demostrado en dietas ricas en grasas saturadas y fructosa .

La disbiosis resultante : cascada de eventos que incluyen • Sobrecrecimiento bacteriano.

• Aumento de la permeabilidad de la barrera intestinal.

• Translocación bacteriana

• Activación de la inflamación inducida por el receptor hepático.

LESION HEPATOCELULAR

MECANISMO DE ACCION DE LA MICROBIOTA

• Producción de alcohol y acetaldehído endógenos.

• Producción de endotoxinas.

• Metabolito microbiano intestinal, el ácido N, N, N-trimetil-5-aminovalérico (TMAVA), que reduce la síntesis de carnitina y la oxidación de ácidos grasos hepáticos, promoviendo la esteatosis hepática .

• Desconjugación de las sales biliares y la inactivación de los lipotropos hepáticos, como la colina.

Algunas especies probióticas se asocian con niveles elevados de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y mejoría del hígado graso en los niños .

LESION HEPATOCELULAR

OTROS FACTORES

• Apnea obstructiva del sueño

• El colesterol de la dieta también como factor independiente en inflamación hepática.

• A nivel celular, la activación del receptor de androstano, constitutivo del receptor nuclear (CAR) implicado en peroxidación lipídica y la esteatohepatitis.

• Factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) : importante modulador del metabolismo, estimula la oxidación de ácidos grasos y la producción de cuerpos cetónicos e inhibe la lipogénesis .

• El receptor beta de la hormona tiroidea (un objetivo del metabolismo de los lípidos).

ALGORITMO SIMPLIFICADO DE LA FISIOPATOLOGIA DEL NAFLD

PATOGENESIS

POSIBLES FACTORES OXIDANTES

• El hierro hepático

• La leptina,

• Deficiencias de antioxidantes

• Bacterias intestinales

RESISTENCIA A LA INSULINA

LESION OXIDATIVA

PATOGENESIS

POSIBLES FACTORES OXIDANTES

• El hierro hepático

• La leptina,

• Deficiencias de antioxidantes

• Bacterias intestinales

RESISTENCIA A LA INSULINA

LESION OXIDATIVA

ESTRÉS OXIDATIVO SOR ANTIOXIDANTES

Peróxido de hidrógeno,

radical anión superóxido,

peroxinitrito y

radical hidroxilo

LESION

HEPATOCELULAR

CITOCINASTNF-α

factor de crecimiento transformante β,

interleucina 8 (IL-8) y ligando Fas.

HIPOTESIS DE MULTIPLES GOLPES PARALELOS EN LA FISIOPATOLOGIA DEL NAFLD

HIPOTESIS DE MULTIPLES GOLPES PARALELOS EN LA FIIOPATOLOGIA DEL NAFLD

ACTIVACION DE LA CEL ESTRELLADA

ACTIVACION DE LA CEL ESTRELLADA

HISTORIA NATURAL DEL NAFLD