■ Introducción

La investigación en las últimas décadas ha identifi-cado importantes predictores de enfermedad ateros-clerosa. El conocimiento de estos factores de riesgocardiovascular, hoy ampliamente aceptados, y su apli-cación clínica ha propiciado una considerable reduc-ción de la morbimortalidad cardiovascular en determi-nados países como Estados Unidos, Austral ia oCanadá. Sin embargo, nuestro conocimiento al respec-to es todavía incompleto, como demostró un estudiode predicción de infarto de miocardio publicado porHeller (1) en 1984, en el que se ve que sólo un 32%de los infartos de miocardio está relacionado con losfactores de riesgo cardiovascular «mayores»: hiperten-sión arterial (HTA), tabaquismo e hipercolesterolemia.Ello indujo la búsqueda de otros marcadores con va-lor predictivo.

En los últimos años, diversos estudios epidemiológi-cos prospectivos, han puesto de manifiesto una proba-ble relación causal entre niveles altos de fibrinógeno yenfermedades cardiovasculares, tanto infarto de miocar-dio como accidente cerebrovascular y arteriopatía peri-férica (2-10).

Sin embargo, la diversidad de métodos utilizados en ladeterminación del fibrinógeno, hizo que en el meta-análi-sis realizado en 1993 por Ernst y Resch (11) que incluyelos 6 estudios epidemiológicos prospectivos más impor-tantes realizados en muestras de población general hastaese momento, no pudieran establecer una relación entreprocesos cardiovasculares y concentración plasmática defibrinógeno que no fuera tras la agrupación de los nivelesde fibrinógeno en cada uno de los seis estudios en terti-les, observando que si bien la incidencia acumulada deeventos cardiovasculares aumentaba en el conjunto depacientes con fibrinógenos dentro del tertil medio res-pecto al inferior, el aumento se hacía más evidente cuan-do comparaba el superior respecto del medio.

Estos hechos hacen que en la literatura no se en-cuentren estudios de prevalencia de hiperfibrinogene-mia, limitándose los autores a señalar los pacientes conmayor riesgo mediante el uso de tertiles o percentiles,

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Relación de la concentración plasmática defibrinógeno con la edad, sexo y otros factores deriesgo cardiovascular

J. MURCIANO REVERT, J. J. MARTÍNEZ-LAHUERTA, E. ALBERT GINÉS

Centro de Atención Primaria Pintor Stolz. Valencia

■ PALABRAS CLAVE:Factores de riesgo cardiovascular, edad, sexo, presiónarterial, glucosa, colesterol, triglicéridos, fibrinógeno.

■ KEY WORDS:Cardiovascular risk factors, age, sex, blood pressure,blood glucose, plasma cholesterol, plasmatriglycerides, plasma fibrinogen.

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Objetivos: Determinar la prevalencia de hiperfibrinogenemia(fibrinógeno plasmático > 450 mg/dl) entre la población asistida enun centro de Atención Primaria y observar la relación de los nivelesdel mismo con otros factores de riesgo cardiovascular.Métodos: Estudio transversal descriptivo desarrollado en una zonabásica de salud de la periferia de Valencia sobre una muestra de 384pacientes mayores de 18 años de nuestra población, seleccionada deforma aleatoria simple. Se registró la edad, sexo, peso, talla, cifras detensión arterial, índice de masa corporal y existencia o no de hábitotabáquico. Se practicó análisis de sangre tras 12 horas de ayuno queincluyó: glucemia, colesterol total, triglicéridos y fibrinógeno.Resultados: La prevalencia de hiperfibrinogenemia fue del 26 %. Elfibrinógeno aumenta progresivamente con la edad en ambos sexos.Las mujeres a partir de la menopausia tienen el fibrinógeno más altoque los varones, si bien no se encuentran diferencias estadísticamentesignificativas. Existe una correlación positiva y estadísticamentesignificativa entre el fibrinógeno y la edad, presión arterial (tantosistólica como diastólica), índice de masa corporal, glucemia ycolesterol total, no siendo significativa con los triglicéridos.Conclusiones: El fibrinógeno elevado puede ser un factor de riesgocardiovascular independiente pero relacionado con otros factores deriesgo.

Aim: To assess the prevalence of hyperfibrinogenemia (plasmafibrinogen levels > 450 mg/dl) among the oppulation attending aprimary health care centre and observe their correlation to othercardiovascular risk factors.Methods: Descriptive cross-sectional study carried out in a basichealth care area in the outskirts of Valencia on a sample of 384patients over age 18, selected with simple random criteria. The age,sex, weight, height, blood pressures, body mass index and tobaccosmoking were recorded. A blood analysis after 2 hours’ fasting wasperformed for quantification of blood glucose, total cholesterol,triglycerides and fibrinogen.Results: The prevalence or hyperfibrinogenemia was 26%. Fibrinogenlevels progressively increase with age in both sexes. Women beyondmenopausia have higher fibrinogen levels than men, though thedifferences do not attain statistical significance. There is a statisticallysignificant positive correlation between fibrinogen levels and age,blood pressure (both systolic and diastolic), body mass index, bloodglucose and total blood cholesterol, but not with triglycerides.Conclusions: Increased plasma fibrinogen levels may be acardiovascular risk factor, independent of yet related to others.

Semergen 23 (8): 471-475.

y a relacionar el fibrinógeno con otros factores de ries-go cardiovascular ya claramente establecidos.

El objetivo del presente estudio es determinar los ni-veles de fibrinógeno de la población asistida en un Cen-tro de Atención Primaria (CAP) ubicado en un barrioperiférico de la ciudad de Valencia y que da cobertura a46.985 personas. También se pretende establecer la re-lación existente entre éste y la edad, sexo y otros facto-res de riesgo cardiovascular.

■ Pacientes y métodosSe planteó como un estudio transversal sobre una

muestra aleatoria simple de entre el total de la pobla-ción atendida en el CAP. El tamaño muestral se calculópara un nivel de confianza del 95%, una precisión del 4%y un error beta del 20%. La prevalencia de hiperfibrino-genemia se evaluó en un estudio piloto previo obtenién-dose una prevalencia de hiperfibrinogenemia del 20%. Eltamaño muestral necesario obtenido fue de 384 perso-nas, pero dado que en el estudio piloto previo la tasa deno respuestas fue del 28%, el tamaño muestral se incre-mentó hasta las 500 personas. Se tomó como base parala selección de la muestra los listados del censo munici-pal de la ciudad de Valencia del año 1994, a la que seañadieron las personas que sin figurar en el censo fue-ron adscritas al Centro de Salud con posterioridad. Laspersonas seleccionadas fueron citadas al centro de Saludpor carta en dos ocasiones hasta conseguir el númeronecesario de pacientes (384). A todos ellos se les reali-zó anamnesis detallada, registrando sexo, edad, talla, pe-so, cálculo del índice de masa corporal (IMC) en kg/m2,antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular,toma de anovulatorios y presencia o no de hábito tabá-quico. Los pacientes fueron pesados y tallados descalzosy con ropa ligera. Se consideraron fumadores a todosaquellos pacientes que habían fumado tabaco de formaregular durante los tres meses anteriores a su inclusiónen el estudio, independientemente del número de ciga-rrillos fumados. Se determinó la presión arterial (PA)con esfigmomanómetro de Hg, en sedestación y deacuerdo con las directrices de la OMS/HSA de 1993(12). Así mismo se practicó análisis de sangre tras docehoras de ayuno que incluyó: glucemia, colesterol total,triglicéridos y fibrinógeno.

El fibrinógeno se determinó con un analizador cen-trífugo nefelométrico (Automated Coagulation Laboratory,modelo 810 de Instrumentation Laboratoy) y medianteel reactivo IL Test PT-Fibrinógeno HS 84682-10.

La determinación de colesterol total, triglicéridos yglucosa se hizo mediante ensayo enzimático colorimétri-co con reactivos de Boehringer Mannheim CHOD-PAP,

GPO-PAP y GLU-GOD-PAP respectivamente, en un autoa-nalizador Hitachi modelo 747.

Se realizaron controles internos diarios y externosdos veces por semana para asegurar la adecuada calibra-ción de los autoanalizadores.

Definición de los factores de riesgo: Se conside-ró hipertensión arterial cuando la presión arterial fuemayor de 160/95 mmHg, según las directrices de laOMS, o estaba en tratamiento antihipertensivo. Los pa-cientes presentaron sobrepeso cuando el índice de Que-telet fue superior a 25 kg/m2 y se clasificaron comoobesos cuando fue mayor de 30 kg/m2 (13). Una gluce-mia basal superior a 140 mg/dl (14) o bien estar contratamiento farmacológico catalogó a los diabéticos. Seconsideró como hipercolesterolémicos a aquellos pa-cientes con colesterol total mayor de 250 mg/dl y comohipertrigliceridemia cuando la cifra de triglicéridos seencontraba por encima de 200 mg/dl según normas dela Sociedad Española de Arteriosclerosis (15), o si esta-ban tratados con fármacos hipolipemiantes. Se definió lahiperfibrinogenemia como la concentración de fibrinóge-no plasmático superior a 450 mg/dl, considerando queutilizando como punto de corte normal/anormal la cifrade 450 mg/dl cubrimos un doble aspecto: asumimos unacifra «generalmente» aceptada, y por otro lado conside-ramos como hiperfibrinogenémicos a aquellos pacientesque los estudios epidemiológicos prospectivos realizadoscatalogan como de mayor riesgo (corresponde en nues-tro estudio aproximadamente con el cuartil superior).

Análisis estadístico: Los resultados cuantitativosse expresan en forma de media aritmética y su intervalode confianza al 95%. Para determinar la influencia de laedad sobre el nivel de fibrinógeno, ésta se dividió entres grupos (de 18 a 40 años, de 41 a 60 y de mayoresde 60 años), diferenciándose en cada grupo de edad en-tre ambos sexos. La comparación de las medias se reali-zó mediante un análisis de la varianza, aplicando un testde Tukey y considerando un nivel de significación del95% (alfa < 0,05). Para estudiar la correlación entre lasvariables, se realizaron análisis de regresión simple, cuyasignificación estadística viene dada por el coeficiente decorrelación de Pearson y un valor de p<0,05. Para eltratamiento de los datos obtenidos se utilizaron los pro-gramas informáticos Epi Info (versión 6.02) y Statgra-phics (versión 7) de Statistical Graphics Corporation.

■ ResultadosLa muestra total estudiada fue de 384 pacientes,

223 mujeres (58%) y 161 hombres (42%). La media deedad para el conjunto de la muestra fue de 53 años,con un intervalo de edades analizado de 18 a 84. La

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media de edad por sexos fue de 54 años en las muje-res y de 53 años en los hombres. El número total defumadores fue de 82 (21%), con predominio de loshombres (58%). El valor medio de los distintos facto-res de riesgo cardiovascular estudiados así como del fi-brinógeno aparecen en la tabla I. El 62% de la pobla-ción presentó un IMC entre 25 y 30, mientras que un20% resultaron ser obesos (IMC>30). La proporciónde hipertensos fue del 16% (PA>160/95) presentandoun 49% de pacientes una PA>140/90. Los pacientescon diabetes mellitus (glucemia basal>140), hipercoles-terolemia (colesterol total > 250 mg/dl) o hipertriglice-ridemia (triglicéridos plasmáticos > 200 mg/dl) fueron

respectivamente el 10, 28 y 12% respectivamente. Elnúmero total de pacientes con hiperfibrinogenemia (fi-brinógeno plasmático >450 mg/dl) fue de 100 (26%),63 mujeres (28%) y 37 hombres (22%). El fibrinógenomedio obtenido es 392 mg/dl. Si comparamos las me-dias de fibrinógeno por sexos, éstos resultaron sermás altos en las mujeres que en los hombres (398 y384 mg/dl, respectivamente), si bien no existen diferen-cias estadísticamente significativas. El fibrinógeno medioes menor en las mujeres de 18 a 40 años. A partir delos 45-50 años, las mujeres comienzan a tener el fibri-nógeno medio más alto que los hombres, no existien-do por grupos de edad diferencias estadísticamente

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Modelo Y=a+bX

X a b r SE

PAS 199 1.4 0.318(**) 138Glucosa 269 1.1 0.303(**) 138IMC 272 3.9 0.164(**) 145Edad 203 3.3 0.394(**) 133PAD 244 1.8 0.231(**) 142Triglicéridos 378 0.011 0.006(ns) 144Colesterol Total 268 0.53 0.244(**) 140

r: coeficiente de correlación (**: significativo al 99%; ns: no significativo).SE: error standard de la estimación. PAS: presión arterial sistólica.PAD: presiónarterial diastólica. IMC: índice de masa corporal. Y= Fibrinógeno.

TABLA IICoeficientes de correlación de Pearson entre fibrinógeno y el resto de factores

de riesgo estudiados

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PARAMETRO VM IC

IMC (kg/m2) 26,5 25,8-27,1Glucemia (mg/dl) 107 104-111Colesterol total (mg/dl) 223 218-228Triglicéridos (mg/dl) 113 106-120PAS (mm Hg) 135 133-137PAD (mm Hg) 81 80-82Fibrinógeno (mg/dl) 392 380-404Fibrinógeno Hombres (mg/dl) 384 366-402Fibrinógeno Mujeres (mg/dl) 398 382-414

VM: valor medio. IC: intervalo de confianza al 95%. IMC: índice de masa corporal.PAS: presión arterial sistólica. PAD: presión arterial diastólica.

TABLA IValores medios e intervalos de confianza de los distintos factores analizados

en la población

significativas tampoco. En la tabla II se muestra el valorde los coeficientes de correlación de Pearson entre elfibrinógeno y los otros factores de riesgo cardiovascu-lar estudiados. El fibrinógeno se correlacionó positiva-mente de forma estadísticamente significativa con laedad, IMC, PAS, PAD, glucemia y colesterol total.

■ Discusión

Los estudios realizados con fibrinógeno afectan casiexclusivamente a hombres en edades medias de la vida,de tal forma que son muy escasos los realizados en am-bos sexos y en amplios intervalos de edad. En la revi-sión de la literatura realizada, sólamente se ha encontra-do un estudio que incluyera el fibrinógeno entre losfactores de riesgo cardiovascular estudiados, que se rea-lizara en ambos sexos y con edades comprendidas entrelos 25 y los 74 años, y en el que la determinación del fi-brinógeno se hiciera mediante el método nefelométrico(WHO-MONICA) (16). Este estudio se realizó sobreuna muestra aleatoria estratificada por edad y sexo de4434 individuos de población general de la ciudad deAugsburgo (Alemania). El fibrinógeno medio obtenidoen nuestra muestra es 392 mg/dl, similar a la media delMONICA (382 mg/dl), así como las medias de fibrinóge-no por sexos, resultando ser más altos en las mujeresque en los hombres tanto en nuestro estudio como enaquél (398 y 384 mg/dl, respectivamente, en el nuestro),y 390 mg/dl para las mujeres y 378 mg/dl para los hom-bres en el WHO-MONICA.

Sin embargo, una diferencia importante es la encon-trada en los niveles de fibrinógeno medios entre hom-bres y mujeres por debajo de 45-50 años. En nuestroestudio se ve que las mujeres por debajo de esa edadtienen niveles medios más bajos que los hombres entanto que en el WHO-MONICA las mujeres de cual-quier grupo de edad presentan niveles más altos que loshombres. Diferencias genéticas entre ambas poblacioneso incluso el diferente tamaño muestral podrían explicareste hallazgo. Otros estudios (4,10,17) también concuer-dan respecto al hecho de que las mujeres, en conjunto,tienen niveles de fibrinógeno más altos que los hombres.En nuestro caso la tendencia se confirma, aunque las di-ferencias no son estadísticamente significativas.

Respecto a la posible relación del fibrinógeno con laedad se observa como éste aumenta progresivamentecon la misma en ambos sexos siendo la correlación coneste factor la más alta de las obtenidas en este estudio(r=0,394). La práctica totalidad de los estudios epide-miológicos han puesto de manifiesto esta relación, hastael punto de que para algunos autores (17,18) la edad es

el factor cuantitativamente más importante para deter-minar los niveles plasmáticos de fibrinógeno, a pesar deque la mayoría de dichos estudios fueron realizados ex-clusivamente en varones de edades superiores a los 40-45 años. El notable incremento en los niveles medios defibrinógeno en las mujeres entre la 5ª y 6ª décadas co-rrobora los hallazgos habidos con respecto a los nivelesde fibrinógeno en la postmenopausia (10,19), así comocon un incremento en el riesgo cardiovascular en lasmujeres a partir de esa edad (20,21).

En este estudio hemos encontrado, así mismo, unacorrelación positiva entre fibrinógeno y tensión arterial,IMC y niveles de glucemia, lo cual concuerda con otrosestudios publicados (4, 6, 7, 10, 17) de tal modo que lospacientes hipertensos, obesos y diabéticos tienen nivelesmedios de fibrinógeno más altos que los que no lo son,siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Lasmismas consideraciones cabe hacer respecto de la rela-ción fibrinógeno-colesterol total, hallazgo también en-contrado en otros estudios (6, 7, 10).

La relación entre tabaco y fibrinógeno no es signifi-cativa en nuestro estudio mientras que sí lo es en otros(2, 6, 7, 17). Consideramos que ello es debido a dos he-chos: por una parte, el que la prevalencia de fumadoreses baja y por otra el que la presencia de fumadores dis-minuye con la edad, de tal forma que los fumadores demás de 50 años son puramente testimoniales. En cual-quier caso, si comparamos las medias de fibrinógeno en-tre fumadores (348 mg/dl) y no fumadores (317 mg/dl)menores de 50 años, vemos que en estos últimos las ci-fras son menores, aunque no hay diferencias estadística-mente significativas.

En resumen, los hallazgos epidemiológicos y clínicosson consistentes, quedando cada vez más claro que el fi-brinógeno elevado puede ser un factor de riesgo cardio-vascular independiente pero relacionado con otros fac-tores de riesgo. Queda, no obstante, por hacer unúltimo ensayo de causalidad, que consistiría en un estu-dio aleatorio con pacientes de riesgo en los que la in-tervención terapéutica para descender los niveles de fi-brinógeno fuera seguida de un descenso deenfermedades cardiovasculares. Tal investigación requie-re la disponibilidad de un fármaco que reduzca los nive-les de fibrinógeno de forma segura y selectiva. A pesarde que la lista de medicamentos que han conseguidodisminuir el fibrinógeno es larga (22), todos ellos pre-sentan efectos farmacológicos con incidencia cardiovas-cular, por lo que esta prueba no parece factible en elmomento presente.

Otro problema a resolver es el de los valores de«normalidad» para el fibrinógeno, ya que han sido pocoestudiados hasta el momento presente. La mayoría de

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los autores considera normal el intervalo 200-450 mg/dl.Dicho intervalo podría necesitar de una redefinición queno es posible si no existe un método de determinaciónestandarizado y aceptado «universalmente», dado quelas lecturas absolutas varían según la técnica de medida(23). Por tanto, resulta necesaria la tarea de estandarizarel método de medida en un futuro próximo.

Como conclusión, parece razonable incluir la de-terminación de las cifras de fibrinógeno entre los fac-tores de riesgo cardiovascular y, mientras los proble-mas anteriormente expuestos se resuelven,deberíamos controlar al máximo los otros factores deriesgo de nuestros pacientes si, además, presentan hi-perfibrinogenemia. ❏

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Bibliografía

Correspondencia: José Murciano Revert, CAP Pintor Stolz, PintorStolz, 37 - 46018 Valencia