FARMES Y BIOLOGICOS

FARMES

• Detienen la evolución de la enfermedad• Objetivo-alcanzar la remisión• Acción lenta• Previenen la destrucción ósea y la pérdida del

espacio articular

Elección

• Enfermedad• Eficacia• Efectos adversos• Costo• Posología• Contraindicaciones• Disponibilidad

Administración

• Combinada• Sostenida• Corticoesteroides• AINES

FARMESNombre genérico

• Sulfato de hidroxicloroquina• Sulfasalazina• Leflunomida• Metotrexato• Auranofin (oro oral)• Azatioprina• Clorambucil• Ciclofosfamida• Ciclosporina• Tiomalato sódico de oro• Minociclina

Nombre comercial

• Plaquenil • Azulfidine• Arava • Reumatrex,Trexall • Ridaura • Imuran, Azasan • Leukeran • Citoxan • Neoral • Miocrisina • Minocin (no autorizado FDA)

Combinaciones

• MTX-Hidroxicloroquina• MTX-Sulfazalacina• MTX-Biológico (remisión en el 40% de los

pacientes)• MTX- otro biológico

Hidroxicloroquina

• Extensa acumulación en los tejidos • Grandes volúmenes de distribución• Vida media muy prolongada• Requiere de 3 a 4 meses para alcanzar

concentraciones plasmáticas • AR, LES

Hidroxicloroquina

• Efectos inmunomoduladores• Inhibe la proliferación de linfocitos• Inhibe enzimas lisosomales • Inhibe IL1• Disminuye la quimiotaxis• Dosis: 7.5 mg/kg/ día (400mg/dia)

Hidroxicloroquina

• Contraindicado en psoriasis y def de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

Efectos secundarios:• rash cutáneo, indigestión, retinopatía,

alteraciones vasculares

Sulfasalazina• Actividad antiinflamatoria (intestinal), inmunosupresora y antibacteriana• Retrasa el desarrollo de erosiones óseas• Colitis ulcerosa• Inhibe producción de Leucotrienos y PGD, IL1, migración de PMN• Disminuya la respuesta de los linfocitos• Inhibe la angiogenesisEfectos adversos :• Anorexia, náuseas, vómitos, cefaleas, oligospermia, rash, prurito, fiebre,

agranulositosis• Hipersensibilidad a los salicilatosPosología

1ª semana: 0,5mg por la noche (con alimentos)

2ª semana: 0,5mg / 12 horas

3ª semana: 0,5mg (mañana), y 1g (noche)

4ª semana, y siguientes: 1g 12 horas (mañana y noche)

El beneficio terapéutico entre la 4ª y 12ª semana.

Metrotrexato

• Inhibe a la dihidrofolato reductasa• Inhibe síntesis de DNA• 7.5 -20 mg por semanaEfectos adversos• Hepatoxicidad• Anemia• Neutropenia• Alopecia• Vomitos

Leflunomida

• Inhibe la síntesis de pirimidinas• Bloquea a la enzima dihidroorotato

deshidrogenasa• 100mg/día V.O 3 días, continuar con 10/20

mg/día• Leucopenia, alergias, cefalea, nauseas,

diarrea, vomito, hepatotoxicidad, eritema etc

Aziatropina

• Análogo de las purinas• 100mg a 200 mg por díaEfectos adversos• Supresión medula ósea• Infecciones• Alopecia

Ciclofosfamida

• Metaboliza en higado y rinon • Vida media de 2 a 10hrs• 50-150mg/dia• LES, AR y vasculitis sistémica severaEfectos adversos• Cistitis hemorrágica • Inmunosupresión• Supresión de la función gonadal• ↑ de la incidencia de linfoma

Ciclosporina

• Inmunomodulador • Bloquea la síntesis y liberación de IL1 de los

monocitos y IL2 de las cel T• Absorción lenta y ↓ con el alimento• Metaboliza en hígado• ↓ la función renal• Hipertensión• 5-7mg/kg/día

Biológicos

• Tienen una estructura molecular compleja y de gran peso molecular

• Son homólogos a las proteínas humanas• Se han desarrollado gracias al mayor

entendimiento de los procesos biológicos de la inflamación y daño a las articulaciones

• Respuesta rápida (2 semanas)

Biologicos

• Inducir la síntesis de anticuerpos antiidiotípicos neutralizantes

• Tienen escaso volumen de distribución y poca penetración celular y

• Permanecen en la circulación entre 2 días y 2 semanas

• Activan células inflamatorias• Costo elevado• Se requieren dosis altas

Biológicos

• XIMAB- Quiméricos• MUMAB-Humanos• ZUMAB-Humanizados• CEPT-Proteínas de fusión

HISTORIA • 1921: El primer agente biologico comercializado

fue la insulina, descubierta por Best and Banting• 1970’s: avances en biologia molecular e

ingenieria genetica insulina humana (DNA recombinante)– el codigo genetico de la insulina fue insertado en E.

coli, posibilitando la produccion de grandes cantidade de insulina

• 1985: hormona de crecimiento humana recombinante

Biológicos

• Cuando la primera combinación de FARME no funcionó

• Contraindicación de FARMES• Pueden dejar de responder por formación de

anticuerpos• Infecciones oportunistas son raras y la

frecuencia de los cánceres no es más alta que en los pacientes que usan FARMEs

• Costo

Contraindicaciones

• Infección• Cáncer• Embarazadas• Niños• Lactancia• Hipersensibilidad• Inmunosupresión• Insuficiencia renal grave

Iniciar

• Rx tórax• PPD• Serología virus hepatitis B,C• Cuantificación de inmunoglobulinas• Vacunación para adultos e

inmunocomprometidos ( hepatitis B, neumococo, influenza, cuatro semanas antes)

RITUXIMAB

• Anti-CD20anticuerpo quimérico • Disminuye rápidamente las células B periféricas • Permanecen disminuidas o indetectables por 2 á 8 meses • Los niveles séricos de inmunoglobulina permanecen estables

(excepto IgM)• Eficaz y seguro en el control de la actividad de la enfermedad

en combinación con MTX cuando no respode al anti TNF• Esteroides I.V como pretratamiento reducen reacciones de la

infusión aguda, pero sin efecto en la eficacia del tratamiento• AR severa

RITUXIMAB

Reacciones de infusión aguda (por liberación de citocinas)• Prurito, • Fiebre, • Rash, • Escalofríos, • Irritación faríngea, • Broncoespasmo, • Hipotensión o hipertensión• leucoencefalopatía multifocal progresiva-infección

neurológicas

RITUXIMAB

• Administración• 375-500 to 2,250 mg/m2• (1,017.62 dlls/100mg/10ml 2 amp 10ml )• (2,408.83 dlls/500mg/50ml 1 amp 50ml )

INFLIXIMAB• REMICADE• Ac monoclonal quimérico (murino-humano)• Mecanismo de acción:• Se une y neutraliza TNFα soluble y unido a membranas• Evita la unión del TNFα a su receptor• Lisis de celular que expresan TNFα en su membranaIndicaciones: • artritis reumatoide• Enf de Crohn• Artritis psoriasica• Colitis ulcerativa• Espondilitis anquilosante

INFLIXIMAB

Administración:• Infusion IV 3-5mg/kg semana 0,2 ,6 y desspues c/8semanas• (1,082.14dlls/100mg)

Efectos adversos:• Relativamente bien tolerado• Reacciones a la infusión 10%• Desarrollo de anticuerpos vs ac quimericos 15-50%

(↑incidencia de reacciones transfusionales y ↓eficacia)• Inmunosupresión previa con esteroides• Inducción, seguida de mantenimiento

ETANERCEPT

• Enbrel• Proteina de union al receptor de TNF (humana)• Bloquea las funciones del TNF alfa y beta (linfotoxina)• No induce unión a complemento ni apoptosisIndicaciones: • Artritis reumatoide• Artritis reumatoide juvenil• Espondilitis anquilosante• Psoriasis• Artritis psoriatica

ETANERCEPT

Administración:• 25mg SC 2xsemana• (1,451.46dlls/ 4 amp 25 mg)

Efectos adversos:• Generalmente es bien tolerado• Reacción en sitio de inyección (40%)• Ac vs etanercept <10% (sin dismimnuir la

efectividad)

ADALIMUMAB

• Humira• Anti TNF mas nuevo• IgG totalmente humana específica vs TNFα• Al no ser quimérico tiene menos efectos adversos que

el infliximab

Mecanismo de acción:• Se une a TNFα soluble y unido a membranas• Se une al complemento y causa lisis de las celular qu

expresan TNFα

ADALIMUMAB

Administración: • 40mg SC o IV c/1-2 semanas por 4 a 12

semanas• (981.65 dlls/40mg)

Efectos adversos:• Reacción local 20%

GOLIMUMAB

• Anticuerpo Humano anti TNF• En adición al MTX• Intolerancia a otros anti TNF• V .SC mensual• náuseas, cefalea, reacciones locales,

neumonía y cáncer de piel no melanomatoso

CERTOLIZUMAB PEGOL

• Anti TNF• pegilado libre del fragmento cristalizable • No ADCC• molécula inerte hidrofílica grande que incrementa

su vida media • terapia de adición al MTX• monoterapia, en pacientes que previamente

fracasaron uno o más FARME• neumonía, gastroenteritis, TB

ABATACEPT (CTLA4Ig)

• Respuesta insuficiente a los antiTNF• AR• monoterapia o en combinación • Demostró una mejoría significativa en la

función y reducción del dolor y fatiga• infección severa y de neoplasias • cefalea, faringotraqueítis y náusea

TOCILIZUMAB

• ARM (Anticuerpo contra el Receptor de Mieloma)• Anticuerpo antirreceptor IL-6 humanizado • Aprobado para el tratamiento de la AR en Japón• AR temprana moderada o severa• Monoterapia a dosis de 8 mg/kg IV cada 4 semanas• Inadecuada respuesta al MTX• TCZ con MTX fue más eficaz • Infecciones respiratorias superiores, cefalea,

hipertensión y elevación del colesterol y ALT, supresión de los neutrófilos

ANAKINRA• Antagonista del receptor IL-1 (IL-1Ra) • Proteína recombinante• Forma recombinante humana• Monoterapia o en combinación con MTX• 100mg/al día/ SC (por 24 semanas-1 año)• Mejoría de 40 a 45%• Vida media corta y la necesidad de concentraciones altas (justifica

la dosis diaria)• No respondieron adecuadamente al MTX o anti TNF• Reacción local en el sitio de inyección en el 70% de los pacientes, e

infecciones • Infrecuente debido a su costo, inyecciones diarias

Denosumab

Xgeva• Anticuerpo IgG humano generado por tecnología DNA recombinante• Se une al RANKL (ligando de receptor activador para el factor nuclear

kappa B) • Impidiendo la activación de del receptor RANK impede la interacción

del RANKL/RANK • En osteoclastos la función y supervivencia de los osteoclastos• Disminución de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical• Disminución del remodelado óseo mejorando la resistencia ósea • una dosis de 1,0 mg/kg SC una cada 6 meses mas vitamina D y calcio

DenosumabContraindicaciones• Hipocalcemia• Hipersensibilidad• Insuficiencia renal (vigilar la hipocalcemia)• Evitar procedimientos dentalesEfectos adversos• Celulitis• Osteonecrosis• Infecciones • Trastornos de sistema nervioso• Estreniliemto • Hiopocalcemia• Cataratas

Biologicos

• Daclizumab anti CD25-IL2R

Trastuzumab receptor HER2

antiintegrinaα-v-β-3

• Bevacizumab anti-VEGF

• Zenapax

• Herceptina (CA mama)

• Vitaxina (,anti-angiogenico)

• Avastin (CA)