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Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social- Programa Nacional de Farmacovigilancia –- Documento Reproducido para uso docente

PARA FARMACOLGIA CLINICA

MINISTERIO DE SALUD PUBLICA Y ASISTENCIA SOCIAL

PROGRAMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA

FARMACOVIGILANCIA

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INTRODUCCION

La Farmacovigilancia es una actividad de Salud Publica destinada a la

Identificación, Evaluación y Prevención de los riesgos asociados a los

Medicamentos una vez comercializados. Como tal está orientada inevitablemente

a la toma de decisiones que permitan mantener la relación Beneficio-Riesgo de

los medicamentos en una situación favorable, o bien suspender su uso cuando

esto no sea posible.

Para cumplir este cometido la Farmacovigilancia obtiene la información de

diversas fuentes, pero su principal soporte científico la constituye la

Farmacoepidemiología, ciencia que utiliza el conocimiento, método y

razonamiento epidemiológicos para el estudio del uso y de los efectos del uso de

los medicamentos. A veces se produce cierta confusión entre ambas disciplinas,

pero no hay solapamiento posible: Farmacoepidemiología y

Framacovigilancia están situadas a distinto nivel. Entre ellas existe la misma

relación que hay entre la Epidemiología y la Salud Publica: la primera dedicada a

la formulación de Hipótesis y su refutación empírica, y la segunda orientada a la

acción.

Los procesos que integran la Farmacovigilancia pueden agruparse desde un

punto de vista operativo en dos fases: 1) El análisis de riesgos y 2) La gestión de

riesgos.

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1. EL ORIGEN DE LA FARMACOVIGILANCIA

Los medicamentos son venenos útiles. De esta manera tan simple como efectiva

describe el farmacólogo ingles James W. Black, premio Novel de Medicina, las

dos caras indivisibles que poseen todos los medicamentos, capaces de aliviar o

curar enfermedades, pero también de causar daño si concurren circunstancias

que lo favorezcan. Esta dualidad del medicamento se conoce, en realidad, desde

muy antiguo, pero no es hasta bien avanzado el presente siglo, que tanto la

sociedad como los científicos y los gobiernos toman verdadera conciencia de los

efectos nocivos de los medicamentos como un problema de Salud Publica,

precisamente cuando la industrialización de los medicamentos permite la

difusión de los mismos a amplias capas de la sociedad como un producto mas de

consumo.

La primera advertencia seria sobre los riesgos de los medicamentos tiene lugar

en los Estados Unidos en 1937, cuando un elixir de Sulfonamida produce la

muerte de 107 personas, en su mayoría niños, debido al Dietilenglicol que se

utilizaba como excipiente en su preparación. Este episodio provoca que se dicten

normas legales para supervisar la seguridad de los medicamentos antes de su

distribución, fin para el que se crea en los Estados Unidos la Food and Drug

Administartion, la Primera agencia reguladora de medicamentos que aparece

en el mundo.

La segunda advertencia tiene a Europa como escenario. Estamos a comienzo de

la década de los sesenta, cuando la llamada “Revolución de los

medicamentos” se encuentra en pleno apogeo y la confianza en ellos y en las

posibilidades del hombre para combatir las enfermedades paracen ilimitadas.

Nada menos que unos 70 principios activos nuevos se introducían cada año ( hoy

no son mas de 30) En este clima de euforia tiene lugar en Alemania un brote de

una malformación congénita que hasta entonces era extraordinariamente rara,

llamada Meromelia o Focomelia. En 1958 se describía el primer caso, en 1959

eran ya 17, 129 en 1960 y 477 en 1961. El brote no parecía confinado a

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Alemania y empezaron a describirse casos también en Gran Bretaña y Australia.

Inicialmente se pensó en factores hereditarios, pero su carácter epidémico

indujo a pensar en la intervención de factores externos: infecciones víricas,

radiaciones, alimentos... En Noviembre de 1961, W. Lenz, en una reunión de la

Sociedad de Pediatría de Rumania, sugirió la asociación entre la malformación y

el uso de un medicamento durante el embarazo. Era este fármaco un hipnótico

no barbitúrico que había alcanzado por la época una enorme popularidad debido

a que presentaba en margen de seguridad en sobredosificacion mucho mas

elevado que los barbitúricos. Tan seguro parecía que se recomendaba su uso

incluso en niños y también en mujeres embarazadas, aprovechando en ellas un

cierto efecto antiemético. Lenz llegó a la conclusión de la asociación después de

un estudio en el que entrevistó a 46 mujeres que habían tenido niños

malformados (casos), y ha 300 mujeres con niños normales (controles) y les

pregunto sobre la ingestión de Talidomida entre la cuarta y la novena semana

de embarazo. De los casos, 41 contestaron afirmativamente y ninguna entre los

controles. La asociación parecía por tanto fuerte. El 27 de Noviembre de 1961

se retiraba el medicamento de Alemania y sucesivamente después en otros

países. No se conoce con precisión las consecuencias de este accidente pero se

estima que nacieron en todo el mundo mas de 10.000 niños malformados la

mitad de los cuales murieron por malformaciones incompatibles con la vida. El

Desastre de la Talidomida, como ha quedado acuñado este trágico episodio

para la historia, tuvo otras consecuencias, esta vez positivas: 1) Los gobiernos

empezaron a exigir a las compañas farmacéuticas pruebas de toxicidad en

animales más exhaustivas; 2) Los ensayos clínicos controlados se propusieron

como herramienta básica para que los nuevos medicamentos demostraran

eficacia y seguridad; 3) Se propusieron diversas estrategias para evitar

accidentes similares que tomaron cuerpo en lo que hoy se conoce como

FARMACOVIGILANCIA. Otros episodios de menor magnitud confirmaron la

importancia de continuar el estudio de la seguridad de los fármacos

después de su comercialización.

2. EL RIESGO DE LOS MEDICAMENTOS

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Cuando un medicamento se autoriza hoy día para su comercialización se sabe

mucho de él. Su actividad farmacológica y su toxicidad potencial se han probado

exhaustivamente en diversas especies de animales, con distintas dosis y tras

diversos tipos de exposición. Asimismo se ha ensayado en un promedio de 1,500

de seres humanos para demostrar su eficacia a corto y medio plazo ( < 1 año) en

indicaciones médicas concretas y habitualmente a diferentes dosis. Estos

ensayos han permitido también identificar y cuantificar una buena parte de sus

efectos adversos:

aquellos que ocurren con una frecuencia superior a 1 de cada 500 pacientes

expuestos y que se presentan tras periodos de exposición cortos. Pero estos

datos tienen también otra lectura, y es que aquellos efectos adversos que

ocurren con una frecuencia inferior a 1:500 o tienen una incidencia basal alta o

requieren para producirse periodos de exposición o inducción prolongados, o bien

ocurren especialmente en subpoblaciones que habitualmente no participan en los

ensayos clínicos, son esencialmente desconocidos cuando el fármaco alcanza el

mercado y, sin embargo, pueden ser lo suficientemente graves como para

desequilibrar su relaci6n beneficio-riesgo. Así se explica que alrededor del 3% de

los nuevos principios activos que se autorizan tengan después que ser retirados

por razones primarias de seguridad y que una proporción aun mayor sufra

modificaciones en sus condiciones de autorización.

2.1. Reacciones adversas a medicamentos: definición y tipos

Una reacción adversa es un efecto nocivo y no deseado que ocurre en el

hombre a dosis empleadas para el diagnóstico, la profilaxis o

terapéutica ; se excluyen por tanto las sobredosificaciones, ya sean accidentales

o con intención suicida. Esta es la definición del Programa Internacional de

Farmacovigilancia de la Organización Mundial de Salud, sin duda la más

aceptada. Los términos afectos adversos y efectos indeseables se pueden

considerar sinónimos del primero. No lo son, en cambio, los términos efecto

colateral, efecto secundado o efecto tóxico y debe rechazarse su uso. El término

acontecimiento (que no "evento") adverso hace referencia a cualquier suceso que

sea nocivo para el paciente y que ocurre una vez iniciada la administración de un

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fármaco, tenga o no relación causal con el es una practica habitual recoger

acontecirnientos adversos en los ensayos clínicos, pero su utilización fuera de un

estudio formal no es una práctica aconsejable.

Hoy día es ya una costumbre distinguir entre dos grandes tipos de reacciones

adversas, siguiendo la clasificacion propuesta por Rawlins y Thompson en 1977:

las reacciones adversas de tipo A (dcl ingles Augmented) y las de tipo B (del

ing1es Bizarre). En la tabla 2 se recogen sus caracteristicas mas importantes.

Las de tipo A: serian aquellas reacciones adversas explicables por el mecanismo

de acción farmacológica del medicamento y que. por tanto, tendrían una relación

directa con la dosis; un ejemplo podría ser la hipotensión ortostatica producida

por algunos antihipertensivos.

Las de tipo B: en cambio, no serian explicables por el mecanismo de acción del

farmaco y aparecerian con independencia de las dosis administradas, siendo por

lo tanto atribuibles a una respuesta idiosincrasica del organismo; sirvan como

ejemplo las reacciones anafilácticas y, en general, las mediadas por mecanismos

inmunológicos.

Reacción adversa de tipo A Reacción adversa de tipo B● Relacionada con el mecanismo de

acción del fármaco.

● Dependiente de la dosis

● Predecible

● Conocida antes de la

comercialización

● Frecuente

● Menos grave (rara vez monartal)

● No relacionada con el mecanismo

de acción dcl fármaco

● No dependiente de la dosis

● Impredecible

● Suele ser desconocida antes de la

comercialización

● Suele ser infrecuente

● Grave (ocasionalmente mortal)

Tabla 2.Tipos de reacción adversa y Sus caracteristicas, según la clasificación de

Rawlins y Thompson modificada por los autores.

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Esta clasificación es interesante porque explica de forma sencilla el problema de

la predicción de los efectos adversos. Es fácil ver, por ejemplo, que las pruebas

de toxicidad en animales básicamente pondrán de manifiesto las reacciones

adversas de tipo A, y no todas, sino aquellas que sean objetívales; reacciones de

carácter subjetivo como las alucinaciones o la alteración del gusto, pasaran

desapercibidas. Para las reacciones adversas de tipo B su capacidad predictiva es

aún menor, de tal manera que son frecuentes los falsos negativos y los falsos

positivos (notese que si los primeros conducen a probar en el hombre

rnedicamentos que despues se demuestran inseguros, los ultimos llevan a

rechazar un numero incalculable de farmacos que podrian ser eficaces y seguros

para el hombre.

Siguiendo el mismo razonamiento, durante el desarrollo clinico del medicamento

lo que debe esperarse es poner de manifiesto la mayoria de las reacciones

adversas de tipo A, pero solo aquellas de tipo B que sean frecuentes, que ocurran

tras periodos cortos de exposicion y que no sean especificas de subpoblaciones

con escasa o ninguna representacion en los ensayos clinicos.

Esta clasificacion de las reacciones adversas es eminentemente práctica, y no

tiene pretensiones de exhaustividad; por ella es relativamente fácil encontrar

reacciones adversas que no se ajustan estrictamente a ninguno de los dos tipos o

que tengan caracteristicas de ambos o, incluso, que siendo primero etiquetadas

de tipo B pasen a ser de tipo A cuando se conoce su naturaleza. Algunos autores

queriendo dotar de academicismo a esta clasificacion han ido añadiendo letras a

la misma: C (del ingles Cumulated, reacciones que se producen con dosis

acumulativas), D (del ingles Delayed, reacciones que aparecen con un decalaje

tras la exposicion), pero restan claridad a la original, aunque le añaden mas

precision.

Desde el punto de vista de la salud publica tiene interes distinguir entre

reacciones adversas evitables y no evitables . Las primeras ocurren por

mediacion de un error que puede estar situado en alguno de los siguientes

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pasos: fabricación, suministro, prescripción, dispensación o administración del

medicamento, o bien por la no aplicacion de medidas preventivas disponibles,

por ejemplo la solicitud del nivel plasmatico de un farmaco o el seguimiento

frecuente de recuentos hematologicos cuando tales pruebas se hayan

demostrado utiles para prevenir o reducir la toxicidad. Algunas reacciones

adversas consideradas inicialmente como no evitables, se convierten en evitables

a lo largo de la vida del farmaco, gracias al mayor conocimiento que se posee de

su naturaleza y de sus factores de riesgo.

2.2 El costo sociosanitario de las reacciones adversas a medicamentos

Se estima que las reacciones adversas a medicamentos son responsables del 1-

3% de las consultas de atencion primaria, el 3-4% el las consultas a los servicios

de urgencias de los hospitales y el 4-6% de todos los ingresos hospitalarios.

Entre los pacientes hospitalizados, una proporcion que oscila segun los estudios

entre el 10 y el 30%, presenta reacciones adversas durante su estancia en el

hospital, lo que con frecuencia tiende a prolongarla. Asimismo entre el 18 y el

29% de las readmisiones hospitalarias precoces son causadas por reacciones

adversas. En la población general los datos son menos precisos y varian mucho

de unos estudios a otros, pero podemos asumir una incidencia de reacciones

adversas entre los individuos expuestos a medicamentos de entre el 5 y el 20%,

en su mayor parte de caracter leve.

Muy pocos estudios han tratado de estimar la morbilidad evitable causada por

reacciones adversas; los datos disponibles apuntan a que al menos un tercio de

las reacciones adversas que ocurren serian evitables, en su mayoria debidas a

errores de prescripcion, lo cual subraya la importancia de la educacion en

farmacologia clinica y terapeutica durante el pregrado y el postgrado de

medicina. Otra forma de medir el impacto sociosanitario de las reacciones

adversas es a traves de lo que le cuestan a los servicios de salud en teminos

economicos. Se ha estimado, por ejemplo, que en un hospital de tercer nivel de

700 camas las lesiones debidas al uso correcto e incorrecto de los medicamentos

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tienen un costo anual en los Estados Unidos de 3,8 millones de dólares, de los

cuales 1 millon se deberian a lesiones evitables. En la población general, Johnson

y Bootman han calculado que los problemas relacionados con medicamentos (y

aqui incluyen, ademas de las reacciones adversas, la morbilidad derivada del uso

inapropiado en general, del no tratamiento farrnacologico cuando esta indicado,

de la sobredosis y de las interacciones con otros rnedicamentos, con alimentos o

con pruebas de laboratorio) suponen en los Estados Unidos unos 76.600 millones

de dolares al año en gastos directos (Sin contar, pues, la perdidia de

productividad y castos intangibles), lo cual les situa entre los problemas medicos

que mas recursos consumen, como las enfermedades cardiovasculares, la

diabetes o la obesidad.

3. EL ANALISIS DE RIESGOS EN FARMACOVIGILANCIA

El termino riesgo se presta a cierta confusion. En epidemiología se denomina

r i esgo a la probabilidad de un acontecimiento (un daño, por ejemplo) tras la

exposición a un determinado agente. Sin embargo, en el lenguaje coloquial

riesgo tiene ademas otra dimensión: la magnitud del daño (su gravedad y

duración), de tal manera que salemos aceptar que el riesgo aumenta no solo

cuando aumenta su probabilidad, sino tambien cuando aumenta su magnitud. En

esta revisión se entenderá riesgo en este sentido amplio, aun reconociendo que

el componente científicamente más relevante es su probabilidad.

El análisis de riesgos que se realiza en farmacovigilancia no difiere esencialmente

del que se realiza en otras áreas donde se incorporan nuevas tecnologías que

inciden de un modo u otro sobre la salud humana (figura 1). El primer paso del

análisis consiste en la identificación del riesgo, él segundo en su

estimación o cuantificación y el tercero en la evaluación de su

aceptabilidad social.

Habitualmente el análisis de riesgos es realizado íntegramente por expertos, pero

hay una demanda cada vez mas insistente de incorporar en el tercer paso del

analisis la valoración de los propios ciudadanos afectados.

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3.1 La identificación del riesgo

Por identificación de un riesgo se entiende aquí la detección de un nuevo

problema de seguridad desconocido antes de la comercialización del

medicamento, o al menos, la sospecha razonable de su existencia. Son diversas

las fuentes de información que ayudan a identificar nuevos riesgos de los

medicamentos una vez comercializados. En general, cualquier estudio puede

aportar información relevante, desde pruebas realizadas en animales como las de

cancerogénesis hasta estudios fomales en grandes poblaciones; pero sin duda, el

procedimiento mas habitual de identificación de nuevos riesgos tras la

comercialización es la detección clinica de casos individuales o series de casos en

los que se sospecha que la enfermedad pudiera estar asociada al uso de un

farmaco. Encauzar de forma estructurada esta fuente de información tan

relevante es lo que se proponen los programas de notificación espontánea.

3.1.1 Notificación espontanea de casos individuales

La notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas por parte del

profesional sanitario ha demostrado ser el metodo más eficiente para la

identificación de riesgos previamente no conocidos de los medicamentos. Por

ello, en muchos países se han creado sistemas permanentes de información que

pretenden: (a) facilitar al profesional Sanitario la notificación de sospechas de

reacciones adversas a través de un sencillo formulario, (b) recoger y validar

dicha información y (c) registrarla en una base de datos común que posibilite la

generación de "señales", manteniendo siempre la confidencialidad del paciente y

del notificador.

Las "señales" eran constituidas por un grupo mas o menos numeroso de sospechas de

una reacción adversa cuya asociación con el medicamento no es conocida en su

naturaleza o gravedad. En ocasiones una frecuencia de notificación mayor a la

esperada puede ser origen también de una señal.

Sospechar de un medicamento como causa de una enfermedad es una tarea no

exenta de dificultades. La mayor parte de las reacciones adversas que se

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detectan como nuevas tras la comercialización son de tipo B. En ocasiones,

cuando la enfermedad que aparece es típicamente inducida por medicamentos,

como algunas reacciones cutáneas graves (vgr. Síndrome de Stevens-Iohnson,

necrolisis epidermica toxica), o hematológicas (vgr. agranulocitosis), el grado de

sospecha del medico es elevado. Sin embargo, con cierta frecuencia las

reacciones adversas constituyen cuadros o enfermedades que no son típicamente

inducidas por fármacos ni distinguibles de las que aparecen por otro tipo de

causas. Es aquí donde la cuidadosa observación, la perspicacia clínica y la mente

critica del médico juegan un papel fundamental. Tras este primer paso de

considerar la etiología iatrogénica cuando se realiza el diagnostico diferencial de

cualquier cuadro clínico y de valorarla como plausible, es necesario que él medico

notifique dicha sospecha.

Las ventajas y limitaciones de la notificación espontánea se muestran en la tabla 3.

Los principales valores de este método son su sencillez y su carácter universal,

ya qué potencialmente abarca a toda la población, a todas las reacciones

adversas y a todos los medicamentos desde el comienzo mismo de la

comercialización. La infranotificación, por otra parte, es su talón de Aquiles.

Ventajas Limitaciones● Método sencillo

● Abarca toda la población

● Abarca a todos los medicamentos

desde el comienzo de su

comercialización

● No interfiere con los hábitos de

prescripción

● Permite detectar reacciones

adversas poco frecuentes.

● La infranotificación disminuye la

sensibilidad

● La tasa de notificación no es

constante

● Dificil detección de reacciones

adversas de aparición retardada

● No se puede cuantificar incidencias

Tabla 3. Ventajas y limitaciones de Ia notificación espontánea

a) El problema de Ia infranotificación

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La baja tasa de notificación por parte del profesional sanitario es una realidad.

Baste decir que en los paises con más tradición en farmacovigilancia, como el

Reino Unido, el número de médicos que notifican no supera el 10%. La

proporción de reacciones adversas que se notifican suele compararse con la

zonas visibles de un iceberg, que sólo representa una pequeña parte de lo que

realmente existe.

Las causas de la infranotificación han sido objeto de diversos estudios y

encuestas realizadas a los profesionales sanitarios. La tabla 4 muestra los

motivos identificados por Inman hace ya algunos años, quien los describe como

"los siete pecados capitales del potencial notificador". Se han ideado estrategias

para que el profesional sanitario tenga a mano tarjetas amarillas y se anime a

notificar, incluyéndolas por ejemplo en talonarios de recetas o en el Vademecum.

Más recientemente se tiende a facilitar la notificación a través del telefono e

incluso por vía electrónica haciendo uso de las nuevas tecnologías de la

información.

Es importante que el profesional sanitario conozca que toda la información que

envía es de utilidad, y que sólo la sospecha de que el medicamento ha podido

participar en la aparición de cualquier cuadro clínico, es suficiente para

notificarla. El centro de farmacovigilancia donde llega dicha notificación

se encargará de evaluar el grado de relación causal, sin entrar a valorar

ni enjuiciar la actuación medica.

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⮚ Complacencia o falsa idea de que únicamente se comercializan

Medicamentos seguros.● Miedo de sufrir denuncias por parte de los pacientes.

● Culpabilidad al pensar que el daño del paciente es debido almedicamento prescrito.

● Ambición de recoger y publicar series de casos.

● Ignorancia del procedimiento.

● Vergüenza a notificar meras sospechas.

● Pereza, una mezcla de falta de tiempo, falta de interés, falta de tarjetasamarillas.

Tabla 4. - Los siete pecados capitales del potencial notificador, segunInman

La notificación espontanea de una sospecha de reacción adversa es totalmente

compatible con la publicación del caso. Cada vez es más frecuente notificar antes

de remitir el caso para su publicación. Algunas revistas exigen incluso al autor un

contacto previo con el centro de farmacovigilancia.

Conscientes de la sobrecarga de trabajo en todos los ámbitos asistenciales, los

centros de farmacovigilancia hacen hincapié en que el médico priorice la

notificación de sospechas de reacciones adversas graves, y las que involucran a

medicamentos comercializados en los útimos cinco años.

b) Evaluación de la relación de causalidad de casos individuales

Mientras que para confirmar otras etiologías se suele disponer de pruebas

histológicas, serológicas o bacteriológicas, la etiología medicamentosa

normalmente no puede confirmarse en los casos individuales; la mayor

certidumbre se obtiene cuando el paciente es reexpuesto al medicamento y

presenta el mismo cuadro. Por razones obvias, esta información solo está

disponible en una minoría de ocasiones.

Para facilitar el análisis de la relación causal entre el fármaco sospechoso y la

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reacción adversa y al mismo tiempo para lograr una mayor concordancia entre

los evaluadores, se han ideado una serie de algoritmos que pretenden "etiquetar"

cada sospecha de reacción adversa con un determinado grado de probabilidad.

Aunque existen publicados en la literatura más de 20 algoritmos diferentes, en

todos ellos se valoran al menos los siguientes parámetros:

Secuencia temporal: Tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la

aparición de la reacción adversa. Se analiza si dicha secuencia es compatible con

la fisiopatología de la enfermedad y el mecanismo de acción del fármaco. Por

ejemplo, no estaría a favor de una relación causal una cirrosis hepática que

apareciera a los dos días de haber comenzado el tratamiento.

Conocimiento previo: Descripción de la asociación fármaco-reacción en la

bibliografía o en bases de datos de reacciones adversas consultadas “ad hoc” El

hecho de que la reacción haya sido descrita previamente apoyaría la relación

causal; si es el primer caso descrito, la relación causal estaría "condicionada" a la

aparición de nuevos casos.

Efecto de la retirada del medicamento: La relación farmaco-reacción adversa

séra más probable si esta última mejora al retirar la medicación, En reacciones

adversas irreversibles, este parámetro no podrá valorarse.

Efecto de la reexposición al fármaco sospechoso: La reexposición será

positiva si la reacción adversa reaparece, o negativa en caso contrario. En

muchas de las ocasiones no es valorable al no haber reexposición.

Existencia de una causa alternativa: Cuando haya una enfermedad, otro

fármaco u otros factores que sean tanto a más verosímiles como causa de la

reacción que la exposición al farmaco sospechoso.

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La tabla 5 muestra cómo se opera con el algoritmo de Karch y Lasagna, uno de

los más ampliamente utilizados.

Evaluación de causalidad Definida Probable Posible Condicional

Secuencia temporal SI SI SI SIrazonable

Conocimiento previo de lareacción adversa SI SI SI NO

Mejora la reacción adversatras interrumpir el SI SI SI/NO SI/NOtratamiento

Reaparece con lareadministración del SI ? ? ?medicamento

Otra explicación NO NO SI NOaltenativa

Tabla 5. - Algoritmo de Karch y Lasagna

IDENTIFICACION DEL RIESGO

Ejemplo 1

La unidad de farmacovigilancia ha detectado a través del sistema de notificación

espontanea un número llamativo de casos de trastornos hepáticos asociados al

uso de amoxicilina-clavulánico (1 caso por 56.000 prescripciones), Si se compara

con el número de casos notificados en relación a amoxicilina sola (1 por cada 2

millones de prescripciones). También se encuentran casos aislados y series de

casos descritos en la bibliografía. Las reacciones comunicadas comprenden

trastornos de la función hepática, hepatitis o ictericia y suelen aparecer en los 2

primeros meses tras el inicio del tratamiento, y hasta 6 semanas después de

interrumpido. El patrón de lesión hepática es de predominio colestatico. Los

ancianos predominan entre los casos pero se ignora si es porque tienen más

riesgo a simplemente porque consumen la combinación con más frecuencia.

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Ejemplo 2

Hoy día es bien conocido que el riesgo de tromboembolismo venoso aumenta en

usuarias de anticonceptivos orales. Se plantea entonces la pregunta de si con la

terapia hormonal de sustitución también existe un aumento del riesgo, a pesar

de que la dosis de estrógenos que se utilizan en dichos preparados son más

cercanos a los niveles fisiológicos, a diferencia de las que se utilizan en la

contracepción hormonal. Tanto en la bibliografía como en las bases de datos de

reacciones adversas aparecen casos descritos.

3.1.2 Otras estrategias para la identificación del riesgo

Las limitaciones de la notificación espontanea, básicamente el bajo grado de

sospecha de los profesionales sanitarios y la infranotificación, han forzado la

puesta en marcha de otros procedimientos que ayuden identificar riesgos de

forma precoz. En principio, caben dos alternativas genéricas: el seguimiento de

pacientes expuestos a un medicamento intentando registrar las reacciones

adversas que puedan aparecer con el tiempo, o bien de forma inversa, la

detección de pacientes con ciertas enfermedades e investigar su asociación con

la exposición previa a medicamentos.

La primera estrategia, el seguimiento de pacientes expuestos, es frecuentemente

utilizada por las compañías farmacéuticas en los llamados "estudios de

farmacovigilancia o de fase IV". Lamentablemente, estos estudios han servido en

muy contadas ocasiones para identificar nuevos riesgos y son frecuentemente

utilizados de forma torticera para inducir la prescripción del medico:

normalmente se siguen entre 1.000 y 5.000 pacientes en tratamiento a lo largo

de varios meses, lo que suele añadir poco a la información que se dispone en el

momento de la autorización. Se estima que estos estudios deberían multiplicar al

menos por 5 la experiencia de exposición (número de pacientes y tiempo de

observación) obtenida durante el desarrollo clínico para tener posibilidades reales

de detectar nuevos riesgos, si existen. El problema sigue siendo su ineficiencia:

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mucho costo y poca sensibilidad para detectar problemas nuevos. Por otra parte,

la ausencia de un grupo control dificulta la atribución de las posibles reacciones

adversas al medicamento.

La segunda estrategia, esto es, la identificación de casos, parece más razonable

si las reacciones adversas son muy infrecuentes (< 1 caso por cada 10.000

pacientes expuestos). Junto a los casos pueden recogerse uno o varios controles

(estrategia que se denomina "vigilancia caso-control") lo cual permite no solo

identificar riesgos sino también cuantificarlos (la fuerza de la asociación al

menos, véase más adelante). La recogida de controles, no obstante, pierde

eficiencia si la prevalencia de uso de los medicamentos implicados no es alta. La

limitación más importante de esta estrategia es que no permite detectar,

obviamente, reacciones adversas no incluidas en la vigilancia.

3.2.La estimación del riesgo

Una vez que un presumible nuevo riesgo de un medicamento ha sido

identificado, el siguiente paso consiste en intentar cuantificar la fuerza de la

asociación entre la reacción adversa y el fármaco y su probabilidad de aparición

(su incidencia).

Si bien la notificación espontanea ofrece a menudo una aproximación razonable

al problema de la relación de causalidad entre el fármaco y la reacción adversa,

no permite cuantificar la fuerza de la asociación. Tampoco permite estimar la

incidencia con la que aparece la reacción adversa debido, por un lado, a la

infranotificación, que impide conocer un número real de casos (el numerador) y,

por otro, a que no proporciona una estimación de la población expuesta (el

denominador). Los datos de consumo de medicamentos se utilizan a menudo

como una aproximación del denominador (expresándolo en meses o años de

tratamiento a partir de la dosis diaria media), pero el valor de la incidencia así

estimada es muy limitado. En la mayoría de las ocasiones este segundo paso del

análisis de riesgos solo podrá hacerse con rigor a través de estudios

epidemiológicos analíticos.

3.2.1 Estudios epidemiológicos

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El ensayo clínico controlado es el paradigma de la investigación clínica y la

herramienta básica para evaluar la eficacia de los medicamentos. Su aplicación

en la evaluación de la seguridad después de la comercialización, sin embargo, se

suele considerar poco eficiente, salvo en aquellos casos en los que el problema

de seguridad constituya un objetivo muy definido, suficientemente frecuente y,

sobre todo, cuando concurran factores de confusión de dificil ajuste

(especialmente la confusión por indicación, véase más adelante). Por otra parte,

debe tenerse en cuenta que lo que se pretende es valorar los efectos del

medicamento en sus condiciones reales de uso, por lo que no parece apropiado

intervenir en la asignación del tratamiento. Todo ello lleva a considerar a los

estudios epidemiológicos observacionales como los más aconsejables en general.

A diferencia de los estudios experimentales, en los que el investigador determina

la asignación de la exposición de forma aleatoria, en los estudios observacionales

el investigador no interviene en el proceso. Es más probable, por tanto, que los

factores relevantes para el objetivo del estudio no se distribuyan

homogéneamente en los grupos de comparación y por tanto estén más

expuestos a errores sistemáticos, lo cual deberá tenerse en cuenta tanto en la

fase de diseño y análisis como en la interpretación de los resultados.

Los estudios analíticos observacionales, se clasifican en dos grandes tipos

atendiendo al criterio de selección de los pacientes: los estudios de cohorte y los

de casos y controles.

a) Estudios de cohorte

Los pacientes se seleccionan atendiendo a la exposición al medicamento

(expuestos y no expuestos) y se siguen a lo largo del tiempo con el objeto de

detectar la aparición de la(s) reacción(es) adversa(s) de interés. A menudo, el

periodo de observación debe prolongarse durante varios años, para registrar un

número suficiente de pacientes con el desenlace de interés. El procedimiento de

detección de la reacción adversa dependerá del tipo de enfermedad objeto de

estudio pudiéndose realizar a través de entrevistas periódicas, registros de

mortalidad, diagnósticos de alta hospitalaria, historias clínicas, etc. Los estudios

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de cohorte permiten estudiar más de una reacción adversa. Sin embargo, el

trabajo de campo que precisan es costoso y son poco eficientes para investigar

reacciones adversas infrecuentes o cuyo cuadro clínico tenga una incidencia basal

alta. Tampoco son apropiados para investigar aquellas reacciones que aparecen

tras períodos de exposición o de inducción muy prolongados. Su principal

problema metodológico son las pérdidas de los pacientes a lo largo del

seguimiento; perdidas superiores a un 30% pueden ser suficientes para invalidar

el estudio, al no poderse (pasa a pag. 20)

ESTIMACION DEL RIESGO

Ejemplo 1La relación causal entre la combinación amoxiclina-clavulánico y la toxicidadhepática no plantea dudas pero se desea cuantificar la fuerza de la asociación yestimar su incidencia en comparación con la que aparece en los expuestos aamoxicilina. Para ello se realiza un estudio de cohorte. Como fuente deinformación Se utiliza la base de datos General Practitioners Research Database,GPRD, en la que un grupo de médicos de atención primaria del Reino Unidoregistran diagnósticos, prescripciones y otros datos de la historia clínica de suspacientes (<4.000.000 pacientes). La cohorte la constituyen todos los pacientesque reciben amoxicilina o amoxicilina-clavulonico en un periodo de dos años,analizándose cuantos de ellos sufrieron un trastorno hepático (según criteriosestablecidos) en el periodo comprendido entre el inicio de tratamiento y 45 díasdespués. En el caso de prescripciones consecutivas, se torna como referencia laúltima de ellas.La incidencia y el riesgo relativo obtenidos fueron los siguientes

No. casos

No. pacientes

No.prescripcione

s

IncidenciaX 10,000

prescripciones*

(95% IC)

R R (95% IC)

Amoxicilina 14 360.333 513.590 0,3 (0,2-0,5)6,3(3,2-12,7)Amoxicilina

Clavulánico21 93.433 120.987 1,7 (1,1-2,7)

* El número de prescripciones se torna como indicador de la exposición persona-

tiempo

Los resultados muestran que los pacientes en tratamiento con amoxicilina-

clavulánico tienen 6 veces más probabilidades de daño hepático que los pacientes

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en tratamiento con amoxicilina. Entre los posibles factores de riesgo se identifica

que la incidencia y el RR aumenta en pacientes mayores de 65 anos y con el

tratamiento prolongado, aunque la precisión de dichas medidas es menor, al ser

la muestra más pequeña (véase intervalos de confianza).

Amoxicilina-clavulánico Amoxicilina RR (95% IC)*

No. Casos

Densidad deincidencia x

10.000prescripcione

s

No. casos

Densidad deincidencia x

10.000prescripciones

Edad (años)10-64 12 1,3 (0,7-2,3) 11 0,3 (0,2-0,5) 4,8 (2,1-11,1)

65-79 9 3,2 (1.7-6,1) 3 0,3 (0,2-0.5) 10,8(3,1-49,4)Duración

tratamiento(No.

prescripciones)

1 16 1,5(0,9-2,4) 12 0,3 (0,1-0,4) 5,7 (2,7-12,4)

2-4 5 5,0 (2,1-11,7) 2 0,6 (0,2-2,1) 8,5 (1,7-63,6)

*El ajuste por sexo y uso de otros medicarnentos hepatotóxicos no modificaprácticamente los resultados

Cuando ambos factores se combinan la incidencia de daño hepático en pacientestratados con amoxicilina-clavulonico aumenta a 1 caso por cada 1.000prescripciones.

Obsérvese que el uso de bases de datos permitió una aproximación de tipocohorte que hubiera sido inviable en un estudio tradicional.

ReferenciaGarcia-Rodriguez LA, Stricker BH, Zimmerman MD. Risk of acute liver injuryassociated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch InternMed 1996; 156-1327-1332

interpretar adecuadamente sus datos; cuanto más largo sea el periodo de

observación más frecuentes serán las pérdidas.

Este diseño será el recomendable para el estudio de reacciones adversas

relativamente frecuentes que aparezcan tras una exposición corta al

medicamento o también en el caso de que la prevalencia de uso del

medicamento sea baja. Los estudios de cohortes permiten estimar de forma

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directa tanto medidas de asociación (riesgo relativo, RR) como de frecuencia

(riesgo absoluto). También es posible estimar el llamado riesgo atribuible

(diferencia de incidencias de expuestos y no expuestos), medida que tiene un

gran interés desde el punto de vista de la salud pública.

b) Estudios de casos y controles

En este tipo de estudios, los pacientes son seleccionados según presenten o no

una enfermedad determinada. Los casos serán pacientes con la enfermedad y los

controles pacientes seleccionados aleatoriamente de la misma población fuente

de la que surgen los casos y que no presentan la enfermedad en el momento de

su selección. En ambos grupos se estudia la exposición a los medicamentos de

interés en un intervalo de tiempo (ventana de exposición) previo al inicio de la

reacción adversa (día índice) para los casos o el día correspondiente para los

controles. La determinación del día índice y de la ventana de exposición es

crucial, y debe obedecer a criterios clínicos y epidemiológicos.

La exposición previa a los medicamentos, se puede obtener mediante entrevistas

al paciente a través de un cuestionario estructurado o bien a través de la revisión

de su historia clínica. El método de obtención de dicha información deberá ser en

todo igual en los casos que en los controles, para evitar la aparición de sesgos de

información.

Este diseño es especialmente útil cuando se quiere estudiar reacciones adversas

poco frecuentes o que requieren periodos largos de exposición o inducción para

producirse, ya que se garantiza la inclusión de un número de casos suficientes

sin que la muestra tenga que ser rnuy grande, como ocurriría si se eligiera un

diseño de tipo cohorte. Por ejemplo, en el estudio de la relación entre el cáncer

vaginal de celu1as claras en mujeres jóvenes y su exposición intraútero a

dietilestilbestrol, bastó un estudio de 8 casos y 32 controles; de los 8 casos, 7

habían estado expuestas a dietilestilbestrol, mientras que no se identificó dicha

exposición para ninguno de los controles. Otra ventaja de los estudios de casos y

controles es que permiten analizar la asociación de la enfermedad con diversos

factores simultáneamente.

Su principal dificultad estriba en la selección adecuada del grupo control. Como

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se ha dicho los controles deben ser una muestra de la población de donde

provienen los casos, pero lo difícil, a veces, es trasladar esta idea a un

procedimiento operativo de selección. Es curioso comprobar que la semejanza

entre los estudios de casos y controles y los de cohortes es mayor de la que a

primera vista parece. De hecho los estudios de casos y controles se pueden

conceptualizar como un estudio de cohorte en el que la experiencia de exposición

persona-tiempo de los denominadores de incidencia se ha muestreado en vez de

haberla contabilizado en su totalidad. Si la distribución de la exposición entre los

controles es representativa de la distribución de la exposición en toda la

población se puede hacer una estimación no sesgada del riesgo relativo sin

conocer la incidencia dado que la fracción de muestreo será la misma tanto en la

población de expuestos como en la de no expuestos. Es frecuente utilizar en los

estudios de casos y controles una medida de asociación conocida como razón de

ventaja, o más comúnmente por su término inglés odds ratio (OR), pero si los

controles se han muestreado de la población fuente como decirnos, se demuestra

fácilmente que OR y RR coinciden.

RR = Ic = a / Pc = a / Pc . f = a / b = a . d = OR Io c / Po c / Po. f c /d c. b

donde a = casos expuestos y c = casos no expuestos; Pc = Población fuente

expuesta;

Po =P oblación fuente no expuesta; f = Fracción de muestreo; b = controles

expuestos y d = controles no expuestos. (pasa a pagina 23)

ESTIMACION DEL RIESGO

Ejemplo 2.

Con el fin de cuantificar la magnitud de la asociación entre tromboembolismovenoso y el uso de terapia hormonal de sustitución (THS) se realiza un estudio decasos y controles ya que el riesgo se presume pequeño. Se recogen todos loscasos de tromboembolismo diagnosticados en mujeres de 45 a 64 años en loshospitales de una región determinada a lo largo de casi dos años (n=103); comocontroles se identifican mujeres ingresadas en los mismos hospitales condiagnósticos quo no tienen ninguna relación con el uso de terapia hormonalsustitutiva: trastornos: oculares, óticos, dermatológicos, respiratorios, etc.(n=178) Las controles se aparean con los casos por grupo de edad, distrito de

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procedencia y fecha de admisión ya que se piensa que estos factores pueden serde confusión. Se entrevista en el hospital a todas las mujeres incluidas en elestudio, preguntando sobre su historia médica, uso de THS y otros fármacostomados en los últimos tres meses. Se definen usuarias actuales de THS a lasmujeres que refieren haber tornado esta medicación en el mes previo al ingreso(ventana de exposición).

Los resultados obtenidos fueron los siguientes:

Casos Controles O R (95%IC) OR(95%IC)No usuarias de THS* 59 134

3,0(1,6-5,6)3,5 (1,8-7,0)

Usuarias actuales de THS

44 44

* Mujeres que no han tornado THS en el últimos mes

El OR ajustado se obtiene al tener en cuenta en el análisis ciertos parámetros de

los que se recogió información que podrían actuar como factores de confusión

(índice de masa corporal, historia previa de varices, grupo socioeconómico). El

riesgo de tromboembolismo se multiplica por tres en las pacientes que recibieron

THS en el último mes. En otros estudios se han obtenido resultados similares. A

partir de datos poblacionales de tromboembolismo pulmonar se estima que el

riesgo atribuible a THS oscila entre 1,6 y 2,3 casos por 10.000 mujeres por año.

Referencía

Daly E, Vessey MP, Hawkins MM et al. Risk of venous tromboembolism in users of hormone

replacement therapy. Lancet 1996, 348: 977-80.

Como se deduce de la discusión precedente, los estudios de casos y controles, no

permiten estimar medidas de frecuencia (riesgo absoluto) de forma directa ya

que se desconoce el denominador.

c)Uso de bases de datos sanitarias informatizadas

El trabajo de campo que requieren los estudios observacionales en general

consumen muchos recursos (materiales y humanos) y mucho tiempo. La

utilización de bases de datos informatizadas ha permitido mejorar la eficiencia de

la recogida de información abaratando el costo de estos estudios y reduciendo el

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tiempo necesario para obtener resultados. Este último factor ha sido

especialmente importante ya que ante riesgos graves, a menudo no era posible

esperar a la finalización de estudios formales tradicionales para tomar decisiones

reguladoras.

Las bases de datos sanitarias informatizadas recogen de forma sistemática

información individualizada sobre el uso de recursos sanitarios de grandes grupos

de población (prescripción de medicamentos, visitas ambulatorias, ingresos

médicos con sus diagnósticos de alta). Los responsables de su gestión son

compañías de seguros médicos, sistemas nacionales de salud o colectivos

médicos. Esta información permite la identificación de cohortes de expuestos y

no expuestos, de casos y controles, o bien adoptar estrategias de selección

híbridas como ocurre en los estudios de casos y controles anidados en una

cohorte (nested case-control studies). Al investigador se le proporciona siempre

la información de forma anónima preservando de este modo la confidencialidad

de los datos del paciente.

Existen dos tipos de sistemas: bases de datos múltiples enlazadas por un identificadorpersonal único, y bases de datos globales que registran todos los datos de unmismo paciente, y que generalmente son gestionadas por el médico decabecera. Aunque, como cualquier herramienta, no carece de problemas,también permite superar otros, siendo el balance francamente favorable. Porejemplo, la información sobre la exposición a los medicamentos de interéssuele ser más completa y fiable que en los estudios tradicionales ya que loque se registra en la base de datos es su prescripción o su dispensación envez De confiar en la memoria del paciente. Las bases de datos han permitidorealizar estudios de cohortes con cientos de miles de individuos, algorealmente impensable con trabajos de campo (véase ejemplo 1). Por otraparte, simplifican de forma muy notable el procedimiento de selección decontroles en los estudios de casos y controles.

3.2.2 Precisión y validez de la estimación

La precisión de la estimación está inversamente relacionada con el papel que el azarjuega en los resultados obtenidos. El error aleatorio viene medido en laspruebas de significación estadística por el valor de la “P”. El problema de esteparámetro es que no refleja la influencia del tamaño de la muestra: un RRirrelevante (1,10) puede ser estadísticamente significativo si la muestra esrnuy grande y al contrario, un RR importante (5,20) puede no alcanzar lasignificación estadística debido a quc la muestra es pequeña. Para tener una

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idea de como el tamaño de la muestra está afectando a los resultados, esdecir, cuan precisa es la medida, es fundamental calcular el intervalo deconfianza de la estimación puntual para un nivel de seguridad dado(habitualmente 95%). Cuanto menor sea dicho intervalo, más precisa será lamedida, lo que refleja que la muestra es suficientemente grande. Por otraparte, también se deduce que cuanto menor sea la asociación que se busca,más precisión se necesitara para detectarla.

La validez de la estimación se relaciona inversamente con la presencia de erroressistemáticos: sesgos y factores de confusión. De forma muy general, lossesgos se clasifican en sesgos de selección y de información Los sesgos deselección ocurren cuando el procedimiento empleado para obtener los gruposde comparación introduce diferencias entre ambos que distorsionan la medidade efecto. Los sesgos de información aparecen cuando las diferencias entrelos grupos de comparación Son debidas a los procedimientos de obtención dela información, por ejemplo cuando en los estudios de casos y controles sehace más énfasis en la obtención de los datos sobre exposiciones previas enlos casos que en los controles. Finalmente, se dice que un factor es deconfusión cuando se asocia simultáneamente

con la exposición y con la enfermedad, de tal manera que podemos atribuir a la

exposición (al medicamento) una asociación espúrea con la enfermedad ( piense

el lector en la siguiente broma: la cama es el lugar más peligroso del mundo,

porque es donde se muere más gente). En farmacoepidemiología la llamada

confhsión por indicación es una de las más frecuentes y difíciles de resolver.

Resulta de la prescripción selectiva de los medicamentos en función de factores

de riesgo de la enfermedad cuya asociaci6n con el medicamento se desea

cuantificar. Por ejemplo, cuando se quiere estudiar si el uso de dosis altas de

bloqueantes de canales de calcio como agentes antihipertensivos se asocia a

infarto agudo de miocardio, habrá que valorar en que medida el uso de dosis

elevadas se debe a una mayor gravedad del cuadro hipertensivo y por tanto el

que dichos pacientes tengan mayor riesgo de padecer un infarto agudo de

miocardio.

Los sesgos no pueden corregirse en el análisis de los datos, por lo que un

cuidadoso diseño del estudio será la mejor manera de prevenirlos. La distorsión

25



que introducen los factores de confusión, en cambio, suele poderse corregir o

ajustar en el análisis (mediante análisis estratificados o análisis multivaríados) Si

se ha recogido la información necesaria.

3.2.3 De la asociación a la relación causal

Una vez que las medidas de asociación (RR, OR o riesgo atribuible) se consideran

suficientemente validas y precisas el siguiente paso es considerar si dicha

asociación es de tipo causal. Para ello, deberá tenerse en cuenta toda la

información disponible y valorar los resultados del estudio en su contexto. Los

parámetros que apoyan la relación causal son los siguientes:

⮚ Fuerza de la asociación: Cuanto mayor sea la magnitud de la asociación,

menor será la posibilidad de que el hallazgo sea debido a otros factores.

⮚ Posibilidad o coherencia biológica: La relación causal cobrará fuerza Si existe

algún mecanismo biológico que la explique.

⮚Consistencia con los resultados de otros trabajos: La existencia de resultados

similares d

diferentes estudios apoyaría la relación causal.

⮚ Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque parece

obvio, en ocasiones esto no es tan fácil de establecer, especialmente en los

estudios de casos y controles (de aquí la importancia de determinar

apropiadamente el día índice).

⮚ Relación dosis-respuesta: El riesgo aumenta con una exposición mis intensa

(sólo valido para reacciones adversas do tipo A).

3.3 Evaluación del riesgo

El tercer paso del análisis es juzgar si el riesgo identificado y cuantificado es

aceptable pra la sociedad y en que condiciones. Además de los datos sobre el

riesgo del medicamento, debe considerarse su beneficio potencial y los riesgos y

beneficios de las alternativas terapéuticas cuando existan. También conviene

realizar el esfuerzo de situar el riesgo del medicamento en el contexto de los

26



otros riesgos que solernos aceptar en nuestra vida cotidiana. Los resultados

pueden ser sorprendentes; mucha gente se alarmaría si le dijeran que una

determinada tecnología causa una cantidad de muertos equivalente a si se

estrellaran 3 aviones Jumbo ¡ todos los días del año!. Desde luego ningún

medicamento saldría airoso. Pues bien, estas muertes son las que se atribuían al

consumo de tabaco en los Estados Unidos en la década de los ochenta.

Una cuestión que aun queda por resolver es quien debe realizar la evaluación. Lo

habitual es que sean expertos o comités de expertos (como en España la

Comisión Nacional de Farmacovigilancia), lo cual es al menos discutible. Así

corno la identificación y la estimación del riesgo pertenecen fundamentalmente al

ámbito científico, ya que en ambos pasos del análisis se dirimen cuestiones de

hecho, en la evaluación entran en juego además cuestiones de valor, las cuales

exceden los márgenes de la ciencia. El problema estriba en que los valores no se

pueden objetivar como los hechos, no se perciben sino que se estiman

subjetivamente (aún cuando sobre muchos de ellos pueda haber un gran

consenso). Es claro que un mismo riesgo puede ser aceptable para un individuo y

no para otro. Este argumento nos lleva a considerar que si bien los expertos se

bastan por sí solos para las dos primeras etapas del análisis de riesgos (las

cuestiones de hecho), su criterio resulta necesario pero insuficiente para la

tercera (las cuestiones de valor), so pena de caer en un paternalismo flagrante a

comienzos de la década de los noventa se retiro del mercado mundial, a poco de

comercializarse, Un fármaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria: la

terodílina. Tal medida se debió a que el medicamento se asociaba a un riesgo

elevado de muerte subita por arritmia, que en algunos subgrupos podía tener

una probabilidad de hasta 1 por cada 1.000 expuestos. Ocurri6 entonces la

siguiente anécdota. Una viejecita Sueca de 80 años llamo al centro de

farmacovigilancia de su país para pedir explicaciones sobre la retirada del

fármaco que para ella había sido muy eficaz (se quedó sin alternativa, como no

fuera el uso de pañales). Cuando el director del centro le explico los hechos

irrebatibles que habían conducido a la decisión, la viejecita le interpeló:

'tMuchacho - por el director - desde luego prefiero morir súbitamente pero seca,

27



en vez de vivir mojando mi ropa interior todo el día, y por cierto, ¿quien le ha

dado a ud. el derecho a decidir de qué tengo yo que morir?" (anécdota referida a

log autores por el Dr. B.E. Wiholm). He aquí, pues, un problema que no quedara

resuelto hasta que se de un procedimiento apropiado que permita incorporar los

valores de los potencialmente afectados en el proceso de evaluación de la

aceptabilidad social del riesgo.

4. LA GESTION DEL RIESGO EN FARMACOVIGILANCIA

Concluida a fase de análisis todo queda dispuesto para llevar a cabo las acciones

oportunas, lo que globalmente denominamos como gestión del riesgo (risk

managemet)). Desde el punto de vista especifico de la farmacovigilancia tres son

las acciones relevantes: 1) Adoptar medidas administrativas de reducción del

riesgo; 2) Comunicar a los profesionales sanitarios y a los pacientes la existencia

del riesgo, las medidas adoptadas y las recomendaciones al respecto; y 3)

Establecer estrategias especificas de prevención.

4.1 Medidas administrativas de reducción del riesgo

La administración sanitaria y las compañías farmacéuticas, como responsables de la

autorización y de la comercialización del medicamento respectivamente, son las

encargadas de tomar las medidas necesarias para reducir el riesgo que pueda

presentar su uso. La decisión de tomar una medida de carácter regulador no es

fácil. Debe tener básicamente en cuenta la aceptabilidad social del riesgo en

función del beneficio que procura, si bien otros factores de variada índole

(económicos, industriales...) pueden entrar en juego cuando la información de

que se dispone es insuficiente o dudosa. Las medidas pueden ser diversas,

oscilando entre únicamente informar del nuevo riesgo, hasta la retirada

inmediata del medicamento del mercado (tabla 6). Un elemento consustancial a

la adopción de una medida reguladora es el seguimiento de su impacto en el

uso del medicamento.

Aceptabilidad del riesgo Medidas reguladoras

⮚ Riesgo aceptable en las condiciones de

uso autorizadas

⮚ Restricción de indicaciones y medidas

para prevenirla (si se conoce)

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⮚ Riesgo aceptable en ciertas condiciones

⮚ Riego inaceptable en cualquier situación

⮚ Introducción de contraindicaciones

⮚ Restricción a ciertos grupos de

población

⮚ Realización de pruebas clínicas o

analíticas

⮚ Restricción del ámbito de la

prescripción => Diagnóstico hospitalario =>Uso hospitalario =>Prescripción por especialista =>Restricción de ciertas presentaciones

⮚ Retirada

=> Inmediata => Progresiva

Tabla 6.- Medidas administrativas de reducci6n del riesgo

4.2. Comunicación del riesgo

Los individuos tienen derecho a ser informados verazmente y de forma completa

sobre los riesgos quo para su salud comportan las nuevas tecnologias y solo

excepcionalmente, para evitar un mal mayor, podria justificarse la no

cornunicación total o parcial de la información. Este planteamiento, que es

radicalmente etico, constituye tambien el modo mas eficaz de gestionar las

situaciones de riesgo. Es un hecho bien conocido que los seres humanos

aceptamos niveles de riesgo mas altos cuando hay una elección voluntaria dcl

mismo que cuando es impuesto. Compartir la infoemación y hacer participe a los

ciudadanos en el proceso de evaluación y toma de decisiones consigue,

precisamente, esto, transformar un riesgo involuntario, muy mal aceptado, en un

riesgo autonornamente asumido.

EVALUACION DEL RIESGO Y MEDIDAS A TOMAR

Tanto en EL ejemplo de trastornos hepáticos y amoxicilina-clavulonico como en elde tromboembolismo venoso y terapia hormonal sustitutiva, los expertosconsideran que los beneficios que aportra el farmaco superan los riesgosestimados por lo que, en general, son aceptables, excepto para algunossubgrupos de población o condiciones de uso.

29



Ejemplo 1Para amoxicilina-clavulonico, se incluyó en la ficha tecnica información de lareacción adversa y de sus factores de riesgo (edad superior a 65 años yprolongación del tratamiento). Se recornienda que la duración del tratamiento nosea superior a 14 dias, salvo expresa indicación medica. Tambien se informa alpaciente a traves del prospecto.

Ejemplo 2El riesgo de padecer tromboembolismo debido a la exposición a THS Cs do 2-3/10.000 mujeres por año (el riesgo absoluto de la enfermedad en la poblaciónde 1/10.000 mujeres por año). El riesgo además parece concentrarse en elprimer año de tratamiento y es reversible al retirar el medicamento; la letalidadde esta enfermedad oscila entre el 1% y el 2%. Tanto en la ficha tecnica comoen el prospecto para el paciente se informa del riesgo y se contraindican dichospreparados en pacientes con antecedentes de tromboembolismo; ademas seadvierte que se utilicen con precaución en mujeres con factores de riesgo detromboembolismo (varices, obesidad, inmovilización igual o superior a 3semanas)

Que grado de información dar, como hacerlo y cuando son las tres cuestiones clave quedeben responderse toda vez que se haya de comunicar un riesgo. Quizá cabedistinguir de partida dos situaciones diferentes: a) cuando se trata de un riesgoconocido, o b) cuando es un riesgo emergente. La primera debe formar parte dela rutina de la practica clinica diaria. La cuestión más ardua de resolver en estecontexto, es que grado de información suministrar. El debate etico y juridico aeste respecto es muy amplio y excede las pretensiones de este capitulo. Comonorma se puede decir que la información deberia ser lo más completa posible,dentro de lo que el paciente sea capaz de ir asurniendo, paniendo desde luego deunos minimos quo serian los riesgos considerados evitables (vgr. interaccionesde los IMAO con otros medicamentos 0 alimentos) y los graves impredecibies. Lainformación complementaria por escrito, especialmente cuando no exista unprospecto genuino dirigido al paciente, puede ayudar mucho en esta labor.

En relación con la segunda situación, un riesgo emergente, se ha discutido mucho sobreel modo de infomar a los ciudadanos para que tomen decisiones consecuentes sincrear innecesarias situaciones de panico y alarma social, pero de momento noexisten unas directrices asurnidas por todos que sirvan de guia y eviten lasimprovisaciones, siendo todavia una asignatura pendiente para la mayoria de lasagendas reguladoras de medicamentos. El sentido de la responsabilidad y laprudencia son los parametros maestros que deben orientar a los diferentesagentes. En farmacovigilancia existe un cierto consenso en considerar que elprocedimiento mas apropiado, salvo en casos de verdadera urgencia, es el queinvolucra a los profesionales sanitarios como receptores primarios de lainformación, lo que les permite actuar como referencia para el ciudadanopotencialmente afectado Solo despues do esta primera fase es cuando la noticiadcl riesgo debiera, en su caso, ponerse en conocimfento de la poblaci6n, bien seaa trave's de los medios de comunicacidn de masas 0 de otros procedirnientos.

30



4.3. Estrategias de prevencion del riesgoUna proporción nada desdeñable de reacciones adversas se consideran evitables.Su prevención es el objetivo ultimo de la farmacovigilancia. La prevencion deberealizarse de forma rutinaria extremando la vigilancia para evitar la comisión deerrores. Los profesionales sanitarios (médicos, farmaceuticos, enfermeros), losusuarios, las compañias y las autoridades sanitarias tienen su parcela deresponsabilidad. La comunicación franca entre estos agentes juega un papelclave para evitar o detectar precozmente los errores. Ademas de esta prevenciónrutinaria cabe hablar de una prevención ad hoc que se ejerce medianteprogramas especificos sobre determinados farmacos (ej. el programa deseguimiento de clozapina) o bien sobre determinados grupos de riesgo (ej.mujeres embarazadas).Con respecto a las reacciones adversas consideradas como no evitables Se debepretender al menos su detecci6n precoz, lo que no deja de ser una medida deprevención de la magnitud del daño. La información tanto a los profesionalessanitarios coma a los pacientes constituye sin duda la mejor estrategia. Losfarmacologos clinicos integrados en los equipos asistenciales tanto en atenciónprimaria como en los hospitales pueden jugar un papel crucial en la prevenciónde riesgos.

5.CONCLUSIONLa farmacovigilancia surgió históricamente coma respuesta a una tragedia. Se

reconocía así la limitación para predecir los riesgos que conllevan losmedicamentos, pero al mismo tiempo se hacía una apuesta decidida porafrontarlos. Nuestra sociedad está hoy dia lejos de las. actitudes temerarias quepretenden el progreso sin control pero tambien esta muy distante de lasactitudes timoratas que le huyen. En el libro Against the gods, el economistanorteamericano Peter Bernstein afirmaba con elocuencia: "La idea revolucionariaque determina la frontera entre los tiempos modernos y el pasado es ladominación del riesgo: la noción de que el futuro es más que un capricho de losdioses y que los hombres y mujeres no son sujetos pasivos frente a lanaturaleza... Entendiendo el riesgo, midiéndolo y sopesando sus consecuencias,hemos convertido su desafío en el principal catalizador de la sociedad occidental ”.Vista desde esta perspectiva la farmacovigilancia no debe considerarsemeramente como un procedimiento de control del progreso en el mundo delmedicamento, sino sino más bien como uno de sus más decididos promotores, lavertiente positiva que desde estas páginas se propugna.

Bibliografía recomendada

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FARMACOVIGILANCIA€¦ · adversas, siguiendo la clasificacion propuesta por Rawlins y Thompson en...

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