MÓDULO 6. FARMACOLOGÍA DE LOS APARATOS DIGESTIVO Y RESPIRATORIO. FARMACOLOGÍA DEL CÁNCER Y LA RESPUESTA INMUNE.

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FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO

FARMACOLOGÍA DE LA TOS

A. FÁRMACOS ANTITUSÍGENOS

1. Principios generales La tos es una respuesta refleja cuyo sentido

fisiológico es expulsar las secreciones o cuerpos

extraños que se localizan sobre la mucosa de las

vías respiratorias.

Es un fenómeno caracterizado por la contracción

sinérgica y convulsiva de los músculos

espiratorios torácicos y abdominales.

Está provocada por estímulos que actúan dentro o

fuera de las vías respiratorias.

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La respuesta requiere un centro integrador que programe la sucesión de mecanismos. Este

centro se encuentra en el bulbo.

La tos productiva debe ser conservada. Si la tos no es productiva, se puede completar con

medidas que la hagan productiva o bien suprimirla.

- La disminución de la viscosidad mediante expectorantes y mucolíticos, el incremento del

aclaramiento mucociliar y la broncodilatación son medidas complementarias que

facilitan la eficacia de la tos.

2. Características y mecanismos de la acción antitusígena La reducción de la tos puede consistir en:

1) Disminución del número de golpes de tos.

2) Reducción de la presión máxima intratorácica alcanzada en un golpe de tos.

3) Supresión total del acceso.

Las dos primeras pueden ser suficientes para aliviar la sensación molesta.

3. Clasificación de los antitusígenos a) Actúan sobre el centro de la tos. Derivados opioides: que posean actividad opioide

(codeína, dihidrocodeína, morfina y metadona) y que no la posean (dextrometorfano,

dimemorfano y folcodina). También son eficaces algunos antihistamínicos H1

(cloperastina, difenhidramina y bromofeniramina), con propiedades anticolinérgica y

sedante.

b) Actúan sobre la rama aferente del reflejo de la tos. Anestésicos locales administrados

por vía tópica o intravenosa (lidocaína).

c) Actúan sobre la rama eferente del reflejo de la tos. Anticolinérgico (bromuro de

ipratropio).

4. Fármacos derivados de opioides

Codeína (metilmorfina) Alcaloide natural del opio.

Prototipo de antitusígeno. El más utilizado por mayor eficacia. Ejerce su acción sobre los

centros bulbares.

Puede producir depresión respiratoria y cierta bronconstricción y reducción de la

secreción bronquial.

Farmacocinética:

- Absorción: Oral

- Metabolismo: Hepático. 10% desmetilada dando morfina.

- Eliminación: Renal conjugada.

- Analgésico tras su conversión en morfina (μ y κ).

Dextrometorfano D-3-metoxi-N-metilmorfina. Isómero dextro de un análogo de la codeína (levorfanol).

Carece de propiedades analgésicas y de potencial de adicción.

Actúa sobre el centro de la tos. Eleva el umbral de la tos. Acción antitusígena

comparable a la de la codeína. No produce depresión respiratoria.

No receptores opiodes.

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Se encuentra frecuentemente incorporado dentro de fórmulas anticatarrales junto con

un antihistamínico, un adrenérgico y un expectorante.

B. FARMACOLOGÍA DE LA SECRECIÓN TRAQUEOBRONQUIAL

1. Principios generales El objetivo fundamental del empleo de fármacos modificadores de la secreción bronquial es

facilitar su expulsión.

- Justificado cuando las condiciones del proceso de secreción y transporte están

alteradas, por lo que resulta difícil arrancar el esputo.

- No está justificado en el caso de infecciones agudas bacterianas o víricas o en las

bronquitis reactivas a sustancias irritantes.

Mucolítico: fármaco que modifica las características fisicoquímicas de la secreción

traqueobronquial de manera que la expectoración resulta más eficaz y cómoda.

Expectorante: activa la expulsión del esputo, porque aumenta su porcentaje de agua o porque

estimula el reflejo de la tos.

Demulcente: intenta suavizar ls muvods proporcionando una sensación de alivio.

2. Fármacos modificadores de la secreción Fármacos reductores de la viscosidad (mucolíticos)

Enzimas Dornasa

Tripsina

Quimotripsina

Productos azufrados

(derivados tiólicos)

N-acetilcisteína

S-carboximetilcisteína

Otros Bromhexina y ambroxol

Estimulantes de la hidratación de la secreción

Sueros hipertónicos

Yoduros

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Enzimas Desoxirribonucleasa o dornasa alfa: empleo exclusivo en el tratamiento de la fibrosis

quística.

Tripsina: hidroliza enlaces peptídicos de las mucoproteínas.

Inconvenientes: broncoespasmo, reacciones de hipersensibilidad, eficacia variable.

Productos azufrados N-acetilcisteína

- Reduce los puentes disulfuro, por lo que fragmenta cadenas de mucina, IgA y

seroalbúmina.

- Produce mucólisis de las secreciones mucosas muy espesas y adherentes. Eficaz a

pH alcalino.

- Más útil en estados de hiperviscosidad.

- No útil en casos de bronquiectasias, mucoviscidosis o sobreinfección.

- Efectos adversos: broncoconstricción, broncorrea…

S-carboximetilcisteína

- Reduce los puentes disulfuro y sustituye fucomucinas por sialomucinas.

- Más eficaz en estadios tempranos de las bronquitis crónicas.

Bromhexina y ambroxol La bromhexina deriva de un alcaloide de la nuez y el ambroxol es un metabolito de

bromhexina.

Despolimerización de sialomucinas

A dosis altas estimulan la secreción de las glándulas mucosas bronquiales.

Efectos inconstantes.

Acción mucolítica y expectorante útil en bronquitis crónicas y asma bronquial.

Inútiles en broncopatías y neumopatías agudas. Rechazable su asociación con

antibióticos.

Yoduros Yoduro potásico (KI) y yoduro sódico (NaI).

Aumentan la secreción acuosa de las glándulas.

Acción directa o por estimulación del reflejo vagal gastropulmonar.

Dosis: 1-1,5 g / 8 h

Necesaria 1 semana para ver efectos.

Reacciones adversas: molestias gastrointestinales, tialismo, rinorrea, alteraciones

tiroideas.

3. Enfoque terapéutico Inútiles en afecciones broncopulmonares infecciosas agudas, bacterianas o víricas.

Útiles en:

- Fases iniciales de la bronquitis crónica.

- Atelectasias por tapón mucoso.

- Broncopatías con abundante supuración.

- Asma bronquial con secreción compacta y adherente.

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FÁRMACOS ANTIASMÁTICOS Y BRONCODILATADORES

A. PRINCIPIOS GENERALES Asma bronquial: síndrome caracterizado por la obstrucción generalizada reversible de las vías

respiratorias, que se instaura de forma recurrente, provocada por estímulos que por sí mismos

no son nocivos.

Factor subyacente: inflamación crónica de las vías respiratorias en la que participan varios tipos

celulares (mastocitos, eosinófilos, linfocitos T).

Se produce, además, una hiperreactividad de las vías respiratorias frente a una amplia variedad

de estímulos que se traduce en crisis o ataques.

Clasificación de los antiasmáticos a) Broncodilatadores: estimulantes de β2-adrenoceptores, relajantes de la fibra muscular

lisa (teofilina y derivados) e inhibidores de la actividad parasimpática (bromuro de

ipratropio).

b) Modificadores de la respuesta inflamatoria: corticoides.

c) Inhibidores de la liberación de histamina: cromoglicato y nedocromilo.

d) Antagonistas de mediadores: antihistamínicos y antileucotrienos (zafirlukast, motelukast,

zielutón).

e) Angentes biológicos modificadores de la respuesta inmunológica: monoclonales

(omalizumab) y receptores solubles.

B. BRONCODILATADORES

Ca2+

AMPc/GMPc

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1. Fármacos adrenérgicos Existen abundantes β2-adrenoceptores distribuidos por el músculo liso de las vías respiratorias.

Su activación provoca broncodilatación, vasodilatación, inhibición de la liberación de

mediadores, aumento del aclaramiento mucociliar, etc.

Mecanismo de acción: activación de la adenilil ciclasa y elevación del AMPc intracelular. Esto

activa la proteincinasa A y la disminución del Ca2+ libre intracelular, con la consecuencia de una

menor formación del complejo Ca2+-calmodulina. Debido a ambos procesos, hay menos

fosforilación de la miosina y un menor acoplamiento actina-miosina.

Efecto: dilatación inespecífica de los bronquios, independientemente del espasmógeno

implicado, protegiendo frente a cualquier estímulo bronconstrictor.

No modifican la respuesta inflamatoria tardía a los alérgenos ni suprimen la hiperreactividad

bronquial, dado que no inhiben la función de macrófagos y eosinófilos.

Puede provocar fenómenos de rebote al suspender la medicación.

- Necesidad de asociarlos a medicación inflamatoria, para evitar que esta se agrave.

Los β2-adrenérgicos también producen taquicardia, bien por un mecanismo reflejo a la

vasodilatación y la hipotensión, bien porque dosis elevadas pueden producir efectos β1 o

porque en el corazón existe una pequeña población de receptores β2.

Características de los principales adrenérgicos broncodilatadores Adrenalina: acciones α y β. Duración breve (1 hora).

Efedrina: metabolismo más lento y acción más prolongada.

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Seudoefedrina: menor acción presora y estimulante central que la efedrina. Utilizada en

catarros de vías altas.

Isoprenalina: fuerte acción β1. Efectos cardíacos indeseables. Acción dura 1-2 horas.

Salbutamol, fenoterol y terbutalina: - Mayor selectividad β2 y mayor resistencia a la COMT.

- Mejora su seguridad de acción y la duración del efecto (4-8 horas).

- Útiles en: tratamiento de los ataques agudos de asma.

Salmeterol, formoterol y arformoterol: - Larga duración del efecto (12 horas).

- Útiles en el tratamiento del asma nocturno y el broncoespasmo en pacientes con EPOC.

Reacciones adversas Consecuencia de su acción adrenérgica. Relacionadas con la dosis y la vía de

administración.

- Vía oral: temblor fino de las extremidades, taquicardia y palpitaciones, intranquilidad

y nerviosismo.

- Vía intravenosa: arritmias.

Tolerancia con disminución de la eficacia.

Aplicaciones terapéuticas: - Crisis y exacerbaciones agudas del asma

- Asma intermitente leve

- Asma inducida por ejercicio

- Asma nocturna

2. Fármacos anticolinérgicos

Acciones farmacológicas y mecanismo de acción La principal inervación vegetativa de las vías respiratorias es de tipo parasimpático.

La liberación de acetilcolina origina la activación de receptores muscarínicos (M1 y M3 se

encuentra en el músculo liso y en las glándulas submucosas).

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La activación parasimpática aumenta a través de reflejos neurales vagales

broncoconstrictores, desencadenados por la estimulación de terminaciones sensoriales

próximas a las células epiteliales, que son las receptoras de irritantes.

En el asma y en la bronquitis crónica existe hiperreactividad de los bronquios a estos

estímulos.

Bromuro de ipratropio - Derivado de la atropina.

- Atraviesa muy mal las barreras biológicas.

- Bloquea de forma no selectiva los receptores muscarínicos. Por tanto, activa el receptor

M2, lo que se opone a su acción broncodilatadora.

- Efecto broncodilatador máximo: 1-2 horas. Duración total: 6 horas.

- No modifica el volumen y las propiedades viscoelásticas de las secreciones bronquiales

ni deprime el aclaramiento mucociliar.

- No origina efectos anticolinérgicos sistémicos.

Bromuro de oxitropio - Acciones similares a las del bromuro de ipratropio.

- Efecto más prolongado.

Bromuro de tiotropio - Derivado cuaternario de la atropina.

- Selectividad predominante por M1 y M3.

- Mayor duración del efecto (24 horas).

- Mejora la disnea, reduce el uso de inhaladores de rescate, reduce el número de

agudizaciones y produce una mejora mantenida del volumen espiratorio expulsado en el

primer segundo.

3. Xantinas Teofilina, teobromina y cafeína.

- Café y té: cafeína y teofilina (en menor grado).

- Cacao y chocolate: teobromina.

- Bebidas con cola: cafeína.

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Son dioxipurinas, por lo que pueden fijarse a receptores adenosínicos.

Acciones farmacológicas - La teofilina es muy activa para relajar la fibra muscular lisa (bronquios y vasos),

estimular la actividad cardíaca, activar el SNC y aumentar la diuresis.

- La cafeína es más activa para incrementar la respuesta contráctil del músculo

esquelético.

Efectos bronquiales Teofilina: actúa directamente sobre el músculo liso bronquial.

Efectos cardiovasculares Estimulan la contractilidad cardíaca.

Efectos en el SNC - Activación generalizada del SNC.

- Dosis bajas: reducen la sensación de cansancio, aumenta la capacidad de mantener un

esfuerzo intelectual. Insomnio.

- Dosis altas: nerviosismo, temblor, hiperestesia, hiporreflexia, alteraciones maníacas y

convulsiones.

Mecanismo de acción Inhiben la fosfodiesterasa del AMPc y del GMPc, aumentando los niveles de dichos nucleótidos,

y alteran la movilización del Ca2+ intracelular.

Reacciones adversas - Irritación gastrointestinal, agitación, insomnio.

- Estrecho margen terapéutico.

- Taquicardias, arritmias.

C. ANTIINFLAMATORIOS

1. Desencadenantes del asma

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2. Glucocorticoides Dado que el asma se considera una enfermedad inflamatoria bronquial, se necesita también un

tratamiento antiinflamatorio.

Los glucocorticoides pueden revertir la obstrucción en asmáticos, pero presentan efectos

secundarios.

Características químicas - Vía sistémica: prednisona, hidrocortisona, triamcinolona.

- Esteroides halogenados (vía inhalatoria): 14α, 21-dipropionato de beclometasona, 17-

valerato de betametasona, acetónido de triamcinolona, propionato de fluticasona,

flunisolida y ciclesonida.

- No halogenado: budesonida.

Efecto antiasmático y mecanismo de acción Actúan sobre varios componentes de la respuesta inflamatoria del asma.

Dosis única: no bloquean la respuesta inmediata a alérgenos (broncoconstricción,

hipersecreción mucosa y edema)

- Sí bloquean la respuesta inflamatoria tardía y la hiperreactividad bronquial.

- Inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias, que ocurre tras la

exposición a un alérgeno.

- Transcurren 4-6 horas hasta que se manifiesta su acción.

Administración continuada: reduce la respuesta inmediata a alérgenos y previene el

asma provocada por el ejercicio.

No inhiben la liberación de mediadores por los mastocitos, aunque sí lo hacen sobre

macrófagos y eosinófilos.

Reducen la cantidad de mastocitos en las vías respiratorias (disminución de citosinas).

Reducen la extravasación causada por los mediadores inflamatorios.

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Útiles en la fase tardía de la reacción asmática de origen alérgico. Con tratamiento

continuado llegan a producir reparación del epitelio y disminución de la hiperreactividad

bronquial.

A nivel molecular: su efecto se lleva a cabo sobre la transcripción de genes.

Inhibición de la transcripción de proteínas:

- Bloqueo de genes de citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4,

IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-α y factor estimulante de

colonias de granulocitos y macrófagos).

- Bloqueo de receptores para citocinas.

- Bloqueo de genes de quimiocinas, moléculas de

adhesión y enzimas (óxido nítrico sintetasa

inducible, ciclooxigenasa 2, fosfolipasa A2).

Aumento de la transcripción de proteínas

antiinflamatorias:

- Lipocaotina 1 (inhibidor de la PLA2).

- Aicosanoides del AA

Reacciones adversas: Corticoides inhalados: candidiasis orofaríngea, afonía.

Ocasionalmente: infecciones graves a pseudomonas u otros agentes infecciosos.

Efectos secundarios sistémicos: aumento de peso, fragilidad capilar.

Niños:

- Dosis bajas de esteroides inhalatorios

- Son efectivas, pero dosis >400 μg/día pueden producir supresión suprarrenal

- Disminución crecimiento aprox. 1cm (aunque la talla final no es alterada)

Corticoides por vía oral: osteoporosis, aumento de peso, hipertensión, diabetes,

miopatía, alteraciones psiquiátricas, fragilidad cutánea, etc.

3. Agentes biológicos modificadores de la respuesta inmunológica OMALIZUMAB: anticuerpo monoclonal contra IgE, a las que se fija de forma selectiva y

neutraliza cuando todavía se encuentran libres.

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Se reduce la posibilidad de activación de dichas células y la consiguiente liberación de

mediadores inflamatorios durante la reacción alérgica.

Infliximab: anticuerpo monoclonal quimérico contra TNF-α.

Etanercept: proteína de fusión del receptor p75 de TNF y una IgG1 humana capaz de unirse a

TNF-α y TNF-β.

D. BLOQUEANTES DE LA LIBERACIÓN Y ANTAGONISTAS DE MEDIADORES

Cromoglicato disódico y nedocromilo Inhiben la respuesta broncoconstrictora inmediata desencadenada por alérgenos y frío.

Capacidad para inhibir la liberación de mediadores por parte de los mastocitos.

También inhiben la respuesta inflamatoria tardía y la hiperreactividad bronquial (acción

adicional sobre otras células inflamatorias).

Inhiben la liberación de histamina, leucotrieno C4 y prostaglandina D2, factores

quimiotácticos, etc.

No ejercen efectos broncodilatadores. Su acción antiasmática es preventiva, protegiendo

a los pacientes susceptibles frente a diversos estímulos provocadores de asma.

Antileucotrienos Los leucotrienos participan en los fenómenos de broncoconstricción, hiperreactividad

bronquial, infiltración inflamatoria e hipersecreción bronquial.

Los cistenilil-leucotrientos derivan de los fosfolípidos de la membrana. Ejercen sus

acciones biológicas al activar el receptor de cistenilil-leucotrienos tipo 1 (CysLT1).

- Zafirlukast y montelukast son antagonistas específicos de este receptor.

- Zileutón inhibe la 5-lipooxigenasa y, por tanto, la síntesis de leucotrienos.

Reducen la hiperreactividad bronquial y mejoran las manifestaciones clínicas del asma.

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