INHIBICIÓN DE LA CICLOOXIGENASA: COX-1 Y

COX-2.(Enzima sintetasa de PgG y PgH)

Sustrato: ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

MECANISMO DE ACCIÓN

Reacción a un estímulo nocivo. Infección,

isquemia, agentes físicos. Macroscopicamente calor, rubor, dolor y

tumefacción. 3 FASES:

AGUDA: Vasodilatación transitoria. Aumento de permeabilidad vascular.

SUBAGUDA: Infiltración celular. CRÓNICA: Proliferación, degeneración fibrosis.

INFLAMACIÓN

Mediadores:

Moléculas de adherencia: ICAM, VCAM, Selectinas E, P, L.

Agentes Quimiotácticos: C5a, FAP, LtB4. Citoquinas: IL-1, TNF, IL-2, IL-6, IL-8, GM-CSF. Inmunosupresores: TGF, IL-10, IFN. Mediadores Agudos: Histamina, Serotonina,

Bradicinina, Pg, Lt. Mediadores Crónicos: IL-1, IL-2, IL-3, TNF, IFN,

PDGF.

INFLAMACIÓN

1. ANTIINFLAMATORIO2. ANTIPIRÉTICO3. ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO4. ANALGÉSICO5. ANTIREUMÁTICO

EFECTOS TERAPÉUTICOS

INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASACOX-1: (Constitutiva) presente en todos los

tejidos del cuerpo. Produce efectos adversos en el sistema GI.

COX-2: (Inducida) se genera en el sitio de inflamación.

Adicionalmente: RL y superóxido2. Inhiben las moléculas de adherencia, quimiotáxis y

síntesis de citoquinas. producción citocinas pro- inflamatorias ( IL1 y FNT)4. Interfiere eventos cell mediados por Ca++5. Modifican actividad fagocitaria

1. MECANISMO DE ACCIÓN. Antiinflamatorio

Cascada del ácido araquidónico

AGREGANTE PLAQUETARIO

CITOPROTECTORAS MUCOSA ESTOMACAL

TXA2/PGI2 PROTROMBÓTICA

Suprime Activación plaquetaria

EICOSANOIDES: ACCIONES

INFLAMACIÓN PG Y LT favorecen la liberación mediante vasodilatación, quimiotaxis, aumenta la permeabilidad vascular

PLAQUETAS COX-1

PGI2 antiagregante plaquetarioTXA2 proagregante plaquetario

SNC y periférico PGE2 fiebre (AMPc)PGE2, PGI2, LTR4 ▲ sensibilidad al dolor en terminales

Gástrico PGE, PGI2 vasodilatación, ▲ moco y HCO3, HCEL y pepsinaTXA2, LTC4 ulcerogénesis

Renal PGI2, PGE2, PGD2 vasodilatación ▲ FSR diuresisTXA2, PGF2a vasoconstricción FSR retención

Utero PGF2a contracción uterina (dismenorrea)PG contracción del útero grávido (parto)

2. MECANISMO ANTIPIRÉTICOCitocinas: IL-1, IL-6, interferones α y β,

TNF-α sintesis de PGE2 periventriculares cerebrales AMPc Estimula el hipotálamo para temperatura corporal FIEBRE

3. MECANISMO ANTIAGREGANTE: INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE TXA2/PGI2 PROTROMBÓTICA

CARDIOPROTECTOR: Aspirina unión irreversible a las plaquetas. Inhibe la formación de TxA2.

Efecto acumulativo con dosis repetida.8 – 12 días en recuperarse. (t1/2 de las

plaquetas).

DOLOR

TNF-α, IL-1, IL-8

Liberan PG y otros mediadores hiperalgesia: sustancia P

umbral nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C

3. MECANISMO DE ACCIÓN ANALGÉSICA

A nivel celular ( Periférico):Interfieren con la activación de neutrófilos ( quimiotaxis y

agregación)Estimulación de la vía Oxido Nitrico- GMPc: desensibilización

de nociceptoresBloqueo de citoquinasDisminución de la expresión de canales iónicos sensibles al Ph

A nivel Central:Inhibición de sintesis de Pgs: inhibe procesamiento de los

mensajes nociceptivosInterfiere receptores sustancia P ( medular)Activa vías supraespinales inhibitorias

MECANISMO DE ACCIÓN Analgésico

DISMINUCIÓN O PREVENCION DE LA ACTIVIDAD SENSIBILIZADORA DE MEDIADORES INFLAMATORIOS

Inhibición de la sintesis de Pgs inducida por estos mediadores

Prevención de la sensibilización periférica de receptores nociceptivos

Mantenimiento del umbral fisiológico

Acción antiálgica/ anti- hiperalgésica periféricaAcción antinociceptiva central

Analgesia en dolores inflamatorios agudos o crónicos

MECANISMO DE ACCIÓN Analgésico

Ácidos orgánicos débiles. Buena absorción VO. Alta unión a Proteínas plasmáticas (80–90%) Concentración máxima en plasma 1 – 4 h. Metabolismo hepático CITp450. Excreción renal: Filtración y secreción tubular.IMPORTANTE: Ajuste de dosis IR,

hepatopatías, coagulopatías.

FARMACOCINÉTICA. FARMACODINAMIA

Uso concomitante con otros Aines, aspirina, glucorticoides: aumento del riesgo de lesiones GI.

Warfarina (Potencian sus efectos)

Compiten por UPP desplazan drogas como: Warfarina, Metrotexato, Hipoglicemiantes orales, otros Aines, ajustar dosis para evitar efectos tóxicos

Antagonizan efectos natriuréticos y antihipertensivos de: diuréticos tiazídicos, furosemida, IECA, B-bloqueantes y otros.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Gastrointestinales EFECTO LOCAL DIRECTO: AINES: quedan atrapados en cell GI

Desacoplan fosforilación oxidativa, disminuye la síntesis de ATP, alteración de la permeabilidad, retrodifusión de protones

EFECTO SISTÉMICO INDIRECTO: inhibición de COX-1 disminuye PGI2, PGE2 vasoconstricción, disminuye moco y HCO3 y aumenta HCL y pepsina.

AMBOS daño a la mucosa, GASTRITIS ULCERAS HEMORRAGIAS O PERFORACION: Dolor abdominal, Nausea/anorexia, Diarrea.

INCIDENCIA:• Pirosis 15-25 %• Ulceras gástricas y duodenales 5-15%• Riesgo de complicaciones (II, perfonación) es bajo 1-5%/añoPrevención:1. AINES menos gastrolesivos (ibuprofeno, diclofenac, inhibidores

selectivos)2. Protección omeprazol y misoprostol.

EFECTOS ADVERSOS

Renales 1. Retención de Na y agua Edema, Hiperpotasemia

2. Reducción de la función renal o IR: agravan función renal en pacientes con nefropatías.

- Estados de perfusión renal disminuida: ICC; hipotensión, CH con ascitis

-Glomerulonefritis

-Ancianos en tto con IECA o diureticos de asa (disminución eficacia de los diuréticos y antihipertensores)

3. Nefropatía analgésica (solo mejora con la retirada de AINES): Nefritis intersticial y necrosis tubular.

Riesgo alto: fenoprofeno, indometacina,

Riesgo medio: naproxeno- ibuprofeno, slindaco –diclofenaco, oxicam

Riesgo alto: paracetamol.

SNC Cefalalgia, Vértigo / mareo, Confusión

Disminución umbral de convulsiones

Depresión

Hiperventilación ( salicilatos)

EFECTOS ADVERSOS

Plaquetas Inhibición de la agregación plaquetaria

Aumento del riesgo de hematomas y hemorragias

Utero Prolongación de la gestación, Riesgo de hemorragias

Vasos Cierre de conducto arterioso

Hipersensibilidad Alérgicas: (raras)

-Angioedema, Rinitis / urticaria generalizada, edema laríngeo, asma bronquial y shock anafliáctico.

Pseudoalérgicas (>frec)

-Rinorrea, vasodilatación arterial y asma bronquial

-Cualquier AINES, sensibilidad individual especial

Dérmicas leves (hasta 10%)

Prurito, erupciones cutáneas

Dérmicas graves: SSJ, púrpura, fotodermatitis.

Hematológicas Frecuencia baja, pero gravedad considerable:

Anemia aplásica, Agranulocitosis

En Px con déficit de G6PD anemia hemolítica

EFECTOS ADVERSOS

CLASIFICACIÓN

1. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU VIDA MEDIA (TPDE)

< 5 horas 5 –15 horas > 15 horas1. Ácido acetil salicílico2. Acetaminofen3. Ibuprofen4. Diclofenac5. Ácido Mefenámico6. Ketoprofeno7. Indometacina8. Nimesulide

1. Diflunisal2. Flurbiprofen3. Naproxeno4. Sulindac5. Calecoxib6. Metamizol

1. Piroxicam

2. Tenoxicam

3. Nuevos AINES

4. Oxicanos

5. Rofecoxib

2. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIA

Analgésicos pero insignificante

antiinflamatorio

Analgésicos y antiinflamatorios moderados

Analgésicos y antiinflamatorios potentes

1. Paracetamol 1.Derivados de ác propiónico: ibuprofeno2.Derivados de ác antranílico: mefenámico

3.Derivados de ác arilacético: diclofenac

1.Salicilatos

2.Derivados de pirazolonas: dipirona

3.Derivados indólicos: etodolac

4.Indometacina

3. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU ACCIÓN SOBRE LAS ISOENZIMAS DE COX

Inhibidores no selectivos Inhibidores Selectivos COX-2 – Nuevos AINES1. Derivados de ácido salicílico 2. Paracetamol3. Derivados áceticos4. Derivados de ácido propiónico5. Derivados de ácido antranílico

(fenamatos)6. Derivados enólicos

Coxibicos: Rofecoxib, celecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Parecoxib

NimesulideMeloxicam / DiclofenacoEtodolacSelectividad exclusiva: Celecoxib, RofecoxibSelectividad preferencial: Piroxicam, Meloxicam, Nimesulide, Diclofenaco

4. Según su composición. A-Derivados de ácidos carboxílicos

2-Acéticos

(fenilacético)

Diclofenac

(Carbo y heterocíclicos)

Indometacina

SulindacTolmetinKetorolac

3-PropiónicosDerivados del ac

propiónico

Ibuprofeno

Naproxeno

Ketoprofeno

Flubiprofeno

1-Salicílicos

Aspirina

Diflunisal

Salicilato de sodio

4-Fenámicos (fenamatos)

Derivados del ác. antranílico

Ácido Mefenámico

Ácido Meclofenámico

Ácido Flufenámico

Acido Tolfenámico

B-Derivados de ácidos enólicos2-Oxicanos

Piroxicam

Tenoxicam

Meloxicam

Sudoxicam

1-Pirazolonas

Fenilbutazona

Oxifenbutazona

Dipirona

Acetaminofén (no anti-inflamatorio) Paracetamol

C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles)

Sulfonanilida: Nimesulide

Coxíbicos:

Rofecoxib ( Vioxx) Etoricoxib ( Arcoxia)

Celecoxib ( Celebrex, Coabib)

Valdecoxib

Parecoxib ( Dynastat ) Lumiracoxib

Ácido indolacético: Etodolac

D- Inhibidores de la COX 2

4. Según su composición.

IBUPROFENO

NAPROXENO

KETOPROFENO

FLUBIPROFENO

OXAPROZIN

DERIVADOS PROPIÓNICOS

GENERALIDADES

Inhibidores no selectivos de la COX. Alteran la actividad plaquetaria hemorragia. Mejor tolerados que los otros AINES. USOS CLÍNICOS:

Dismenorrea primaria (Ibuprofeno). Artritis reumatoidea, osteoartritis, gota. Bursitis y tendinitis. Cefalea. Dolor postoperatorio (Ketoprofeno).

DERIVADOS PROPIÓNICOS

ÁCIDO MEFENÁMICO

ÁCIDO MECLOFENÁMICO

ÁCIDO FLUFENÁMICO

ÁCIDO TOLFENÁMICO

DERIVADOS FENÁMICOS

B. DERIVADOS ENÓLICOS

2-Oxicanos

Piroxicam

Tenoxicam

Meloxicam

Sudoxicam

1-Pirazolonas

Fenilbutazona

Oxifenbutazona

Dipirona

Acetaminofén (no anti-inflamatorio) Paracetamol

C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles)

Sulfonanilida: Nimesulide

Coxíbicos:

Rofecoxib ( Vioxx) Etoricoxib ( Arcoxia)

Celecoxib ( Celebrex, Coabib)

Valdecoxib

Parecoxib ( Dynastat ) Lumiracoxib

Ácido indolacético: Etodolac

D- Inhibidores de la COX 2

SULFONALIDA

NIMESULIDE ÁCIDO INDOLACÉTICO

ETODOLAC COXÍBICOS

ROFECOXIB CELECOXIB VALDECOXIB PARECOXIB LUMIRACOXIB

D. INHIBIDORES DE LA COX-2

Katzung Bertram G. “ Farmacología básica y

clínica” 11 a. Edición. M.c. Graw Hill Velázquez; P. Lorenzo; Farmacología Básica y

clínica 18ª Edición; Buenos Aires Argentina; Ed Médica Panamericana; 2008

BIBLIOGRAFIA