Farmacologia Clinica de los

antihipertensivos:Racional farmacologico para un uso optimo

José Luis Accini M

Internista Intensivista

Director de la UCI hospital Universidad del Norte

Profesor Titular Medicina U Libre-U del Norte

Director Centro CIAS

Barranquilla

Declaración de conflicto de interés

Presentación NO patrocinada por casas farmacéuticas

Contratado para la conducción de estudios clínicos en enfermedades

Cardiovasculares y metabólicas con:

• Sanofi-Aventis

• Pfizer

• Amgen

• Aztra-Seneca

• Novartis

• Bayer

Conocimiento, Tratamiento y Control de la

HTA por Departamentos

Razones para no lograr un

adecuado control

Nivel educativo (baja escolaridad)

Asintomática (complicaciones tardias)

Inercia (negligencia) vs. resolutividad medica

Objetivo

Discutir como la farmacología clínica puede ser

aplicada en la practica medica con el objetivo de

lograr el control optimo de la hipertensión.

Hipotensores

o

Antihipertensivos

.

Salim Yusuf, Eva Lonn. JAMA Cardiology Published online September 7, 2016

NEJM 2010, 362:1575-85

Presión arterial

Volumen / Sodio

Capacitancia

venosa

Renina

Distensibilidad

aorticaα1

agonistas

AgII

Aldosterona

Fuerza

contráctilPrecarga

VTD-PTD+

FC X DS

GC X RPT

Na+ : Ca++

DMAA

Mediadores

vasoactivos

SNASNA

SNA

Factores farmacológicos a tener en

cuenta con las drogas antipertensivas

Farmacocinética (Bd, FP, Upr, Vd, Cl, t1/2)

Curva D/R (eficacia / potencia

Duración de acción (uniformidad en el t)

Fluctuaciones de la PA entre el pico y valle

Potencial de EAs (dosis o no dosis dependiente)

Daño de órgano blanco

Condiciones clínicas asociadas (medicamentos)

Reducción PA Órgano especifica• Corazón (carga, regresión)

• Vascular (compliance, endotelio)

• Renal (proteinuria)

• Neurológico (autorregulación)

DOSIS

CONCENTRACION

Liberación

Absorción

Primer paso (pro-droga) / Bd

Distribución

Metabolismo

Cl/Vd (vida media)

RESPUESTA

Tiempo inicio

Tiempo Pico (tmax)

Duración del efecto

Relación V/P

Dose

Co

nce

ntr

atio

n

Farmacocinetica de los antihipertensivos mas importantes

Farmaco Bd

(%)

Vd

(L/Kg)

UP

(%)

Pico

Horas

t1/2

(horas)

Duración Excreción

Hidroclorotiazida 60-70 2.5 40 4 9-10 12-18 R: 95%

Clortalidona 65 3-13 99 1.5-6 50-60 24-72 R:95%

Furosemida 65 0.1-0.2 91 1-2 2 4-6 >R

Nifedipino 30-60 0.78 >90 0.5-2 3.4 8 >H

Amlodipino 60-90 21 >95 6-12 44 >24 >H

Verapamilo 10-20 4 85-95 2-5 6-12 8-10 R

Diltiazem 20-40 3-8 77-86 2-3 4-7 5-8 R

Metoprolol 40-50 5.6 12 1.5-2.0 3-4 6-8 H

Carvedilol 25-30 2.0 98 1-3 7 >15 H

Nevibolol 12-96 1.5 <1 1-3 10-20 >20 H

Enalapril 50-60 1.7 50 4-6 11 20-22 R

Captopril 60-70 0.7 25-30 1-2 <2 6-12 R

Losartan 33 34/12 98 3-4 6-9 20-24 H:70%

Valsartan 23 17 94-97 2-4 6 24 H: 80%

Candesartan 42 10 99 3-4 9-12 24 R: 60%

Dosis-Respuesta

% d

e re

spues

ta m

axim

a

Dosis de la Droga

(unidades arbitrarias)

0.1 1 10 20 100 103 104

100

80

60

40

20

0

Umbral

Dosis-Respuesta%

de

resp

ues

ta m

axim

a

Dosis de la Droga

(unidades arbitrarias)

0.1 1 10 20 100 103 104

100

80

60

40

20

0

A

B

B: 10xA

C: 2x A

C

Dosis Respuesta

Respuesta terapeutica y respuesta toxica%

de

resp

ues

ta m

axim

a

[Droga]

10 100 1000 10000

100

80

60

40

20

0

Eventos adversos

24 24 24 24 24

t (intervalo interdosis)

Fra

nja

tera

péu

tica

t ½ largo

>DuraciónLiberación

prolongadaFluctuación

(> P/V)

Fluctuación(Pico

Supra terapéutico)

Perfil de dosis respuesta en un intervalo de 24 horas

Factores que modifican la curva D/R

Heterogeneidad intra e interinvidual (negros < respuesta a ECAi)

Tiempo de tratamiento (inicial vs. cronico)

Sobrecompensacion homeostasica (pseudotolerancia)

Sistemica y/o renal

Variabilidad de absorción (parte baja de la curva D/R)

Biofarmacia

Eliminacion (ajustes de dosis)

Sinergismo o adicion (amplificación)

Alvarado C, Jaramillo M Matijasevic E, Rendón I , Quitian J. Rev Colomb Cardiol 2012; 19: 61-71

Consumo de medicamentos en una institución

Cardiovascular de Colombia

Verdecchia P, et al: Hypertension 43:963-969, 2004

Diureticos: mensajes claves

No solo reducen la PA por contraccion de Volumen

No TZ cuando la TFG sea <25 ml/min o Scre >2.0 mg/dl

Furosemida si SCr >2.0-2.5 y TFG < 30 ml/min (t x 2)

>efectividad: >edad, negros, obesos y fumadores

TZ opcion razonable en mujeres en riesgo de osteoporosis

La hipo-K+ > riesgo CV: si hay alteraciones ECG

Disglicemia menor a baja dosis, pero…...

No dejar de prescribir o suspender en DM

Efectivos en monoterapia en 50%

Inhibidores adrenérgicos utilizados en el

tratamiento de la hipertensión

Betabloqueadores: mensajes claves

No solo bajan PA por reducir GC

La cardioselectividad se pierde con la dosis

Aumentan la presion aortica central (ECV? ojo con los viejitos*)

Tome en cuenta la duración del efecto y liposolubilidad*

Ventajas ASI, β/α, oxido nitrico??

Sindrome de supresión en uso prolongado

La asociacion con BCCa DhP es en teoria razonable

En hiperreactividad bronquial los CS paracen ser seguros

Metaanalisis. Ann Intern Med 137:715-725, 2002

No en DS o AV, EVP grave (L/F: III o IV)

Precaución de DM tipo 1 (enmascara y prolonga la hipoglicemia)

* Respuesta β atenuada y + aterosclerosis

*Timolol y metoprolol

Enantiomero

S

CLASIFICACION DE LOS BLOQUEADORES

DE CANALES DE CALCIO

Dihidropiridinas

Difenilalkilaminas

Benzotiacepinas

Nifedipina XL

Amlodipina

Nicardipina SR

Nisoldipin

Felodipina

Isradipina CR

Verapamilo SR

Diltiazem CR

Calcioantagonistas: mensajes claves

Efectivos como monoterapia en el 60% de los hipertensos

Todos los grupos demograficos y todos los grados

Cefelea, flushing, edema y palpitaciones >>DhP

Pilas con los No DhP + βB + amiodarona

< nefroprotección y reducción de proteinuria que ECAi

Pueden empeorar la ICC (< amlodipino)

La constipacion con verapamilo puede ser importante

Interaccion D-D con CYP3A4

Aumenta los niveles de ciclosporina

Riesgo 2.5 de cancer de seno (no consistente)

Grupo 1 (Sulfidrilo): Captopril

Grupo 2 (Carboxilo): Enalapril, Quinapril, Ramipril, Benazepril,

trandolapril, Cilazapril,Perindopril,

Lisinopril

Grupo 3 (Fosforilo): Fosinopril

INHIBIDOR DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA

ECAi: mensajes claves

Baja dosis tiene efecto pico igual pero <valle

La titulación puede generar sub-dosificación

Sin otro Anti-HTA no titular (Excepto en ancianos fragiles)

Puede ocurrir pseudotolerancia y escape

Aumentan la Cr de manera modesta*. Puede ser mayor en:

Estenosis bilateral de arteria renal, ERC4, DB, ICC, > edad, > diuresis

Hipotensión (ICC con DS, estenosis de AR bilateral)

Hiperkalemia (ERC 4, FC avanzada, dieta rica en K)

La tos en un 3-20% (solo lo suspenden 0.5%)

*suspenderlos puede ser lesivo

Bloqueantes AT1: mensajes claves

La magnitud de la respuesta es igual dentro de la clase

Alta tolerancia. Pocos EAs:

• Aumento modesto de la Creatinina

• Hipotensión postural infrecuente*

• Hiperkalemia

• <angioedema y tos que con ECAi

• Sindrome semejante a Sprue

* > 75 años, Insuficiencia Renal moderada o en diálisis

Racional para la selección de un único o

una combinación de antihipertensivos

Conocer las propiedades farmacológicas (D/R)

Perfil medico individual

Edad

Raza

Aspectos socioeconómicos

Comorbilidad cardiovascular

Comorbilidad no CV

Seguridad y tolerabilidad

Farmacoterapia asociada

Costos

Guidelines for initiating antihypertensive therapy established by the United Kingdom’s

National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

GrupoA (ACE/ARB/inhibidor de Renina)

Régimen Optimo de Combinación

Grupos Complementarios

Grupo C y D (BCCa-Tiazidas)

Dosis (inicio, rango, intervalo) y precios

Farmaco Dosis inicial

/dosis dia

Rango dosis /

dosis día

Precio

USD (dosis dia)

Precio Marca Precio

genérico

Hidroclorotiazida 12.5-25 (M) 12.5-50 (M) 2.4 2.800 (12.5)

Clortalidona 12.5-25 (M) 12.5-50 (M) 39 46.000

Furosemida 20 (B) 40-320 (B o T) 9.6 26.600 6.800

Espironolactona 12.5-25 (M) 12.5-100 (M) 13.8 30.600

Nifedipino ER 30 (M) 30-90 (M) 90 (60) 97.000 8.600

Amlodipino 2.5 2.5-10 (M) 70 (10) 136.000 10.700

Verapamilo ER 120-240 (M) 240-480 (M) 68 (240) 89.950 5.800

Diltiazem ER 180-240 (M) 180-480 (M) 61 (240)* 97.000 9.100

Metoprolol ER 25 (M) 25-400 (M) 47 (200) 66.400 7.800

Carvedilol 6.25 (B) 6.25-50 (B) 127 (50) 92.000 29.700

Bisoprolol 5 (M) 5-20 (B) 36 115.300

Nevibolol 5 (M) 5-40 (M) 120 130.550

Enalapril 5.0 (M o B) 5.0-40 (M o B) 83 230.000 5.200

Captopril 25 (B) 50-450 (B o T) 61 (100)* 132.700 3.700

Quinapril 10 (M) 10-80 (M o B) 36.7 129.000

Losartan 50 (M) 25-100 (M o B) 67 (50) 235.000 12.500 (50mg)

Valsartan 80 (M) 80-320 (M) 150 (160) 123.600 27.000

Candesartan 16 (M) 8-32 (M) 95 (16 182.000 60.500

Irbersartan 150 150-300 92 (150) 208.000 24.300

RESISTENCIA DEL MEDICO A CAMBIAR EL TRATAMIENTO CUANDO EL CONTROL ES

INADECUADO

18%

82%

• Dosis

•Cambio Droga

•Adición Droga

Ninguna

Acción

Factores que contribuyen con el Control en la

Presión Sanguinea

Experiencia en un Centro de alto riesgo CV

(Junio 2015-Feb 2016)

Visitas cada 3 a 6 meses

RAZONES

1. Hoy no tomo el MD

2. El paciente toma muchos medicamentos

3. Se prescribe pero no se acata

4. Me da miedo que surjan EAs

5. No se como lograrlo

6. “La tableta tiene Tiza”

7. Variabilidad individual (Fisiopatología?)

• 59% la TAS fue > 140 mmhg (21% >155 mmhg)

• 51% la TAD fue > 90 mmhg (13% > 100 mmhg)

Indicador de control adecuado (<140/90) y

adherencia antihipertensiva (alto-medio-bajo)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

43.7%

(M)

02/16 05/16

52.0%

(M)

06/16

40.2%

(M)

08/16

57%

(M-A)

09/16

52%

(M-a)

10/16

61%

(M-A)

11/16 11/16

"Los médicos son hombres que prescriben

medicamentos de los que saben poco, para curar

enfermedades de los que saben menos, en los

seres humanos de los que no saben nada"

-- Voltaire (1694-1778).