FARMACOGENETICA Y PSIQUIATRIA

2010

M.Hawkins Md.

“Los medicos dan medicamentos que no conocen bien, para tratar enfermedades que conocen menos a pacientes que no conocen.” Voltaire

Google: Genetica

Efectos Adversos

Medicamentos

Mecanismos de accion en Psiquiatria

Interacciones entre Medicamentos GENOTIPO

FARMACOGENETICA Y ETICA

• Autorizacion.• Voluntario.• Confidencial.• Precision.• Orientacion y Educacion.

PACIENTEPADRE MADRE HIJOS

“Historia Clinic Pobre”

• Paciente de 18 anos, M, con sintomas de depression/ansiedad tratado con sertalina 50mg/d.

• Effectos secundarios: nerviosismo interno, dolor de cabeza.

• Aumenta la dosis de 50mg a 100mg. • Efectos secundarios: Agitacion, piernas inquietas,

tics musculares, sudoracion, no puede dormir.• Disminuye la dosis a 75mg se siente mejor pero

la inquietud interna persiste.

1

OPCIONES• Sintomas no controlados.• Sindrome de serotonina.• Cambiar el antidepresivo.• Agregar un ansiolitico.• Historia Clinica: paciente bipolar?• Historia del uso/efecto secundario de

medicamentos.• Historia familiar del uso/efecto secundario

de medicmentos.

Resultado Clinico

Historia Clinica TratamientoP450,UGT’sABCP-gp

HTR2A, HTR2C, 5HT transporterCOMT

Sustrato Inhibidor Moderado

Inhibidor potente

2C9 2C9

2C19 2C19

2D6 2D6 (100mg/d) 2D6 (150mg/d)

3A4 3A4

UGT2B7, UGT1A1, 2B6

ABCB1

UGT1A4

Sertalina y Desmetilsertalina

GENOTIPO

• CYP2C19 *1/*1, EM (comun).Cromosoma 10• CYP2C9 *1/*1, EM (comun).Cromosoma 10• CYP2D6 *3/*4, PM (pobre). Cromosoma 22

PM: Carencia de enzimas activas.

Google: Genetica

La mayoria de los mamiferos diploides poseen dos alelos de cada gen, uno de ellos procedente del padre y el otro de la madre. Cada par de alelos se ubica en igual locus o lugar del cromosoma.

www.genome.gov

http://learn.genetics.utah.edu/

Toda la informacion contenida en los cromosomas se conoce como genotipo, sin embargo dicha informacion puede o no manifestarse en el individuo. El fenotipo se refiere a la expresion del genotipo más la influencia del medio.

www.genome.gov

23 Pares

EPIGENETICA

www.genome.gov

www.genome.gov

CYP2D6 *3/*4

*3: supresion A

*4: cambio de la base A por la base G

Adenina Citosina GuaninaTimina

IATROGENIA

• Es un estado, enfermedad o dano causado o provocado por los medicos, tratamientos medicos o medicamentos.

• Profesionales vinculados a las ciencias de la salud, terapeutas, psicologos, psiquiatras, farmaceuticos, enfermeras, seguros etc.

Antidepresivos Antipsicoticos Otros

TCA Aripiprazol Amfetaminas

DuloxetinaFluoxetinaFluvoxaminaParoxetinaSertalinaVenlafaxinaMirtazapinaMaprotilina

ChlorpromazinaClozapinaHaloperidolQuetiapinaRisperidonaPerfenazina

AtomoxetinaCodeinaHidrocodonaMetadonaOxicodonaTramadolDiltiazemMetoprololPropranololBenzotropinaDonezepilLoratidinaTamoxifenDifenidraminaDextrometorfan

Algunos medicamentos mtb por el P450 2D6

Understanding & using CYP450 genotyping to improve treatment outcomes in Psychiatric Disorders. Dr, D.A. Marazek, D.Flochart,A.Malhotra.

GENOTIPO

• CYP2C19 *1/*1, EM (comun).• CYP2C9 *1/*1, EM (comun).• CYP2D6 *3/*4, PM (pobre).

?

Chemical Mechanism Substrate Inhibitor

sertaline MAO Minor

sertaline CYP2C9 Minor

sertaline CYP2C19 Major

sertaline UGT2B7 Minor

sertaline CYP2D6 Minor +

sertaline CYP3A4 (UKN)

Major ++

sertaline UGT1A4 ++

sertaline CYP2B6 Major ++

sertaline ABCB1-P-gp Minor ++

Desmethylsertaline

ABCB1-P-gp Major

Dsertaline CYP2B6 +

Dsertaline CYP2C9 +

Dsertaline CYP3A4 (UKN)

+

Dsertaline CYP2D6 +GENEMEDRx

Chemical Mechanism Substrate Inhibition

Desvenlafaxine unchanged Major

Desvenlafaxine CYP3A4 subroute UKN

Minor

Desvenlafaxine GlucoronidationSubroute UKN

Desvenlafaxine CYP2D6 Inhibitor

GENEMEDRx

PRISTIQ: DESVENLAFAXINE

Polimorfismo Genetico

• Multiples alelos de un gen. • Variacion en la secuencia de un lugar determinado del

ADN entre los individuos de una poblacion. • Si afectan la secuencia codificante o reguladora y

producen cambios importantes en la estructura de la proteina o en el mecanismo de regulacion, pueden traducirse en diferentes fenotipos .

• Puede consistir en la sustitucion de una simple base nitrogenada o puede ser más complicado (repeticion de una secuencia determinada de ADN).

• La variacion debe aparecer al menos en el 1% de la poblacion.

2C19 Phenotype Ethnicity

2C19*1 EM

2C19*2 PM 84% Caucasians

2C19*3 PM 99% Asians

2C19*4, *5,*6 PM

Polimorfismo CYP2C19

Antidepressants Barbiturates Proton pump inhibitors

Other drugs

Amitriptyline, clomipramine, imipramine, trimipramine

Hexobarbital Esomeprazole Carisoprodol

Citalopram Mephobarbital Lansoprazole Diazepam, flunitrazepam

Fluoxetina Phenobarbital Omeprazole R-warfarin

Sertaline Pantoprazole Phenytoin,mephenytoin

Moclobemide Rabeprazole Progesterone etc.

Understanding & using CYP450 genotyping to improve treatment outcomes in Psychiatric Disorders. Dr, D.A. Marazek, D.Flochart,A.Malhotra.

Designation Characteristic mutation (s)

Enzyme activity

Allelic frequency (%)

CYP2D6 * 1 Wilde Type Normal

CYP2D6 * 2 G1749C, C2938T,G4268C substitutions

Normal 30

CYP2D6 *3 A2637 deletion Deficient 2

CYP2D6 * 4 G1934A substitution Deficient 22

CYP2D6 *5 Gene deletion Deficient 2

CYP2D6 *6 T1795 deletion Deficient 2

CYP2D6 *7 A3023C substitution Deficient 0.1

CYP2D6 *8 G1846T substitution Deficient 0.1

CYP2D6 *9 (A2701-A2703) or(G2702-A2704) deletion

Decreased 1.5

CYP 2D6 Polymorphisms CYP Alleles: www.imm.ki.se/CYPalleles/

Adenina Citosina Guanina Timina

Designation Characteristic mutation (s)

Enzyme activity

Allelic frequency (%)

CYP2D6 *1x2

Gene duplication

Increased 1

CYP2D6 *2x2

Gene duplication

Increased 1.5

CYP2D6 *4x2

Gene duplication

Deficient 0.5

Single Nucleotide Polymorphism

• Un polimorfismo de un solo nucleotido o SNP (Single Nucleotide Polymorphism, pronunciado esnip) es una variacion en la secuencia de ADN que afecta a una sola base adenina (A), timina (T), citosina(C) o guanina (G)) de una secuencia del genoma.

• Los SNP forman hasta el 90% de todas las variaciones genomicas humanas, y aparecen cada 100 a 300 bases en promedio, a lo largo del genoma humano.

• Dos tercios de los SNP corresponden a la sustitucion de una citosina (C) por una timina (T).

• Estas variaciones en la secuencia del ADN pueden afectar la respuesta de los individuos a enfermedades, bacterias, virus, productos quimicos, farmacos, etc.

Antonio

5x*1/*5

UR

Judy

*1/*4

IM

5x*1/*1 5x*1/*4 *5/*1 *5/*4

Ultra Rapido 50% IM 25% PM 25%

CYP2D6 * 4 G1934A substitution Deficient

CYP2D6 *5 Gene deletion Deficient

CYP2D6

Ejemplo de la Clinica Mayo

Depresion Cronica• 30 anos, F, depresion/ansiedad desde la ninez con vision

negativa del pasado, presente y el futuro, sintomas somaticos, sensibilidad somatosensorial.

• Nortriptylina, fluoxetina, excitalopram, citalopram, bupropiona, nefazadona, sertalina, venlafaxina, duloxetina.

• Carbamazepina, lamotrigina, a.valproico, fenitoina, fenobarbital, pregabalina, topiramato.

• Ziprasidona, aripiprazol, quetiapina.• Litio, T3, buspirona, T4, acido folico (Deplin).• Atomoxetina, dexedrina, modafinil,

amphetamina/dextroamfetamina, ritalina.• Trazodona, zolpiden, eszopiclona, alprazolam, clonazepam,

lorazepam.• ECT

2

OPCIONES

• “Compliance”: toma los medicamentos?• Revision de la Historia Clinica Psiquiátrica.• Revision de la Historia Clinica Medica.• Genotipo.

GENOTIPO

• CYP2D6 *9/*3 IM: accion parcial/inactivo.• CYP2C9 *1/*1 EM.• CYP2C19 *1/*1 EM.• HTR2 Genotipo: SR2A (1 copia del gen con sequencia alterada )

Eficacia disminuida a clozapina y AD que se unen a este receptor. SR2C tiene un gen con sequencia alterada : aumento de peso significativo con AP.

• Transportador de Serotonina Genotipo: C/L. La forma corta (short promotor allele) disminuye la expresion de los transportadores de serotonina comparado con la forma larga (L/L). La respuesta es demorada a los AD.

• L/L SSRI respuesta en 3-4 semanas, L/C y/o C/C respuesta mas lenta.

CYP2D6 IM

HTR2A, HTR2CT C/L

Apnea del suenoHipotiroidismoRESULTADO

CLINICO

?Historia Clinica

Tratamiento

Medicamento?

• Fluvoxamina.• Fluoxetina.• Bupropiona.• Excitalopram.• Paroxetina.• Venlafaxina.

30 anos, M. con depresion, ataques de pánico y miedo a los medicamentos. Con historia de multiples reacciones adversas a medicamentos.

GENOTIPO

• CYP 2C9 *1/*1 EM• CYP 2C19 *1/*1 EM• CYP2D6 *1/*9 IM• CYP1A2 *1A/*1F “Normal”/Ultrarápido.

1A2*F y 1A2*1C: riesgo de diskinesia tardia: AP tipicos.

Respuesta Farmacologica.

• Variaciones Polimorficas: CYP 2D6, 2C9, 2C19, 1A2.

• Categorias de metabolismo: EM, IM, PM, UM.

FUTURO: CYP:2D6, 2C9, 2C19, 1A2, 3A4/5,2B6.SLC6A4, SLC6A3, SLC1A15HTR2A, 5HTR2C, 5HTR1A, 5HTR1BDRD2, DRD3, DRD4COMT, TPHNAT2, UGT1A1

El Efecto de un Medicamento en Particular Depende de Varios Factores.

Pathophysiology Environment Genetics

Age Liver function Drug therapy Drug-mtb enzymesSex Kidney function Smoking status Drug transportersWeight Cardiovascular function Alcohol consumption Drug receptorsBMI Lung function Nutrition Ion channels Other diseases Pollutants Target enzymes Occupation Signal transduction

Wiring-Connections

Pharmacogenetics. Second Ed. Wendell W. Weber,Ph.D., M.D. Oxford Univ. Press. 2008. Defining Pharmacogenetics, pp:18-50.

Resumen

• Medicina Personalizada: medicamento adequado para el paciente adequado a la dosis adequada.

• Evitar efectos secundarios.• Evitar interacciones entre medicamentos.• Mejor resultado Clinico.• Desarrollo de medicamentos más efectivos.• Identificacion de factores de riesgo.• Otras opciones.

• http://learn.genetics.utah.edu/ Informacion básica.• http://www.genecards.org/• http://www.genome.ad.jp/keg/kegg2.html• www.imm.ki.se/CYPalleles/• http://www.genome.gov/Health/• www.assurexhealth.com• www.genemedrx.com• www.mayomedicallaboratories.com

Clinical Manual of Drug Interaction Principles of Medical Practice. G.H. Wynn MD, J.R. OesterheldMD, K.L.Cozza MD, S.C. Armstrong MD. American Psychiatric Publishing Inc. 2009.

2010 Guide to Psychiatric Drug Interactions. S.H. Preskorn MD & D. Flockhart MD, PhD. Primary Psychiatry. December 2009, pp:45-74

Psychiatric Pharmacogenomics. D. A. Mrazek.MD., FRCPsych. FOCUS 2006 , vol IV. No.3. Focus.psychiatryonline.org

?

http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/primer_pic.shtml