FARMACOGENTICA DE AINESMi Gran Seor Jesucristo: absulveme de mi pusilanimidad tu sabes que soy hoja seca al viento, cbreme con tus alas, calza mis pies con sandalias de acero, y no permitas que el miedo anide en mi corazn..

San Francisco de Ass BQF. Mnica Falcon C.

Fanny Villa.

INTRODUCCION No se sabe cuntos genes resultan implicados a partir del momento en que un frmaco y un organismo humano se ponen en contacto, pero s se sabe que el perfil gentico del individuo permanece estable a lo largo de la vida, a diferencia de otras variables demogrficas, clnicas y medio ambientales influyentes en respuestas farmacolgicas.Variabilidad en la respuesta de los pacientes a los medicamentos constituye la regla, y no la excepcin, para la gran mayora de los mismos.Siendo la variacin en el genoma humano una de las causas ms importantes de la respuesta variable a los medicamentos. Impulsada por los avances en biologa molecular, la farmacogentica ha evolucionado en los ltimos aos, siendo en la actualidad una de las disciplinas ms activas en la investigacin biomdica aplicada.La farmacogentica es la disciplina cientfica orientada al estudio de los aspectos genticos relacionados con la variabilidad de la respuesta a los medicamentos en individuos o poblaciones. Conociendo cmo un determinado polimorfismo gentico afecta al metabolismo y a la accin de los medicamentos, es posible predecir para cada paciente qu medicamento es el que ofrece mayor beneficio teraputico y que probabilidad existe de desarrollar una reaccin adversa en funcin de su dotacin gentica.As se reconoce hasta ahora 284 genes asociados con procesos farmacocinticos y 771 genes asociados a mecanismos farmacodinmicos. La farmacogentica debe ser considerada como una disciplina ms que ayude a conocer y utilizar mejor los medicamentos junto con el resto de conocimientos y tcnicas farmacuticas.HISTORIA William Osler, 1892, establece Principios y Prctica de Medicina, atribuyendo que si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podra ser considerada slo como una ciencia y no como un arte.A principios del siglo XX (1902-1909) el mdico britnico Archibald Garrod desarroll el concepto de Chemical Individuality para describir que ciertos individuos presentaban toxicidad con una dosis de frmaco que era inocua para la mayora. En el ao de 1950 se origina el concepto de Farmacogentica, con los dos primeros ejemplos de cmo variaciones genticas en genes que codifican enzimas metablicas causan reacciones adversas graves en determinados frmacos: anemia hemoltica producida por frmacos antimalricos y relajacin muscular prolongada despus de la administracin de succinilcolina.

Fredrich Vogel, en el ao 1959, us por primera vez el trmino Farmacogentica, para designar el estudio del papel que juega la variacin de los genes individuales en la respuesta a los medicamentos, ante los numerosos ejemplos de lo que sola denominarse idiosincrasia a medicamentos tales como: anestsicos, opiceos, quimioterpicos anticancergenos, etcCraig Venter, Francis Collins (1990-2003) Secuenciaron todo el genoma humano, impulsando aun ms el desarrollo de las ciencias relacionadas a la gentica, siendo as el trmino farmacogentica ms comnmente utilizadoMECANISMO DE ACCION DE AINES

Los AINES son, en general, cidos dbiles que son secuestrados al interior de las clulas que se encuentran en medios cidos, como es el caso del estmago, el rin o las articulaciones inflamadas; este proceso se denomina atrapamiento inico. El principal mecanismo de accin de estos frmacos es la inhibicin de la actividad de la enzima ciclooxigenasa, y por consiguiente, la supresin de la sntesis de prostanoides.

Este grupo de sustancias incluye a prostaglandinas (PGs) y tromboxanos (TXs), que son miembros de la familia de los eicosanoides, grupo de sustancias lipdicas que poseen un gran espectro de acciones biolgicas. Los prostanoides tienen semividas cortas y actan a nivel local, regulando procesos homeostticos como la proteccin gstrica, vasodilatacin, inhibicin de la agregacin plaquetaria (PGI2) o estimulacin de la misma (TXA2), relajacin o constriccin de la va area y estimulacin de la contraccin uterina.

As mismo participan en el aumento de la filtracin glomerular y de la excrecin de agua y sodio, aumento de la temperatura corporal, aumento de actividad de osteoblastos y osteoclastos y disminucin de la presin intraocular.

Las prostaglandinas tambin regulan situaciones patolgicas, como pueden ser los procesos inflamatorios, el dolor y la fiebre.

Bsicamente, los AINES se uniran a la COX, bloqueando la transformacin de cido araquidnico en prostaglandinas. Este bloqueo puede provocar que el metabolismo del cido araquidnico se desplace a otra ruta: la de la lipooxigenasa, lo que dar lugar a un aumento de la produccin de otros mediadores qumicos, pertenecientes igualmente a la familia de los eicosanoides, como son los leucotrienos (LTs). En 1991 se comprob que no exista una sola enzima, sino que al menos haba dos tipos: se denominaron COX-1 y COX-2. La COX-1 se ha catalogado como una enzima constitutiva, es decir, presente en las clulas sanas de muchos tejidos, en los que producira prostaglandinas necesarias para regular tanto las respuestas autocrinas y paracrinas a las hormonas circulantes, como la funcin renal, la integridad de la mucosa gstrica y la hemostasia. Esto sugiere, por tanto, un papel claramente fisiolgico. La COX-2, por el contrario, est ausente o en muy bajas concentraciones en las clulas normales, pero es inducida rpidamente por mediadores inflamatorios como la interleucina-1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral (TNF), factores de crecimiento o endotoxinas bacterianas que se liberan en el lugar de inflamacin En un principio se asumi que el aumento de metabolitos de la COX (PGs) en el sitio de inflamacin era debido sobre todo a un aumento de la produccin de cido araquidnico, pero posteriormente se vio en estudios in vitro que el incremento en la formacin de PGs tena como causa principal el aumento de la expresin de la enzima COX, concretamente de la forma inducible (COX-2). Se cree, por tanto, que ste es el mecanismo responsable del aumento de concentracin de prostaglandinas durante los procesos inflamatorios. La expresin de COX-2 puede aumentar hasta 80 veces si existen estmulos inflamatorios o mitognicos. La evidencia ms clara de que la COX-2 est implicada en la inflamacin es el hecho de que su expresin es inhibida por los glucocorticoides; no ocurre lo mismo con la expresin de la COX-1 Las dos enzimas son codificadas por genes diferentes, ambas enzimas presentan un 60% de homologa en cuanto a su composicin de aminocidos, tienen la misma masa molecular, y poseen sitios activos similares para su sustrato natural y para el bloqueo por AINES.Tanto COX-1 como COX-2 presentan la misma afinidad por el cido araquidnico y una capacidad similar para convertirlo en PGH2.Se sabe que este grupo de frmacos compiten con el cido araquidnico, liberado en la respuesta inflamatoria, para acoplarse al sitio activo en los canales enzimticos. Los AINES bloquean la COX al ligar enlaces de hidrogeno a la arginina polar en la posicin 120. Para explicar la selectividad de los AINES, parece critica la presencia de un aminocido clave en la posicin 523 de estas enzimas, concretamente la isoleucina para COX-1 y valina para la COX-2, que deja una abertura en la pared del canal, que permite el acceso a un lugar de acoplamiento para muchas estructuras selectivas de COX-2 como las sulfonas o la sulfamida.

Por otra parte, y a diferencia del caso anterior, el gran tamao de la isoleucina en la posicin 523 de la COX-1 produce el bloqueo del acceso al locus activo en el canal.Por otro lado, se han descrito en animales una serie de mecanismos de accin alternativos para los salicilatos, como la inhibicin de la sintetasa inducible de xido ntrico (NO), la interferencia con la funcin de las protenas-G asociadas a los receptores de prostaglandinas, la obstaculizacin de la induccin de COX-2 y la supresin de genes implicados en la inflamacin. Otros mecanismos de accin propuestos para los AINES han sido la interferencia de estos frmacos con una serie de procesos asociados a la membrana celular, como la actividad de NADPH oxidasa en los neutrfilos y de fosfolipasa C en los macrfagos. Algunos frmacos pueden inhibir la funcin de los neutrfilos y otros, como piroxicam, modular las citocinas que estimulan la produccin de COX-2. Se ha visto, incluso, que frmacos como diclofenaco o ketorolaco poseen acciones centrales, actuando respectivamente mediante -endorfinas y a nivel de los receptores opioides tipo . Caractersticas diferenciales bsicas de las isoformas mayores de la enzima ciclooxigenasa (COX)

Gen responsable

Nmero de aminocidos

Tejidos donde se expresa

Localizacin intracelular

InductoresCOX-1COX-2

Cromosoma 9q32-33.3

600-602

Constituye la mayora de tejidos, monocitos /macrfagos

Retculo endoplasmtico

DesconocidosCromosoma Iq25.2-25.3

603-605

Clulas endoteliales, fibroblastos, FNL miometral y vascular condriocitosRetculo endoplasmtico y membrana nuclear

Inespecficos: IL-I(a y b), FNTa, endotoxinas, FCE

Especficos: lipoprotenas, FML, LH en ovarios.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINMICA DE AINESEn la respuesta farmacolgica hemos visto que intervienen, entre otros factores, enzimas responsables del metabolismo de los frmacos (y/o de sustancias endgenas implicadas en la accin de estos), protenas transportadoras de frmacos (y/o de sustancias endgenas como por ejemplo neurotransmisores, hormonas, etc.) y receptores o dianas teraputicas en general. Todos estos factores presentan variantes genticas que condicionan la eficacia teraputica y la toxicidad de cualquier tratamiento medicamentoso.

En los primeros aos de su desarrollo, los estudios farmacogenticos se enfocaron en los genes involucrados en procesos farmacocinticos, especialmente el metabolismo y transporte de medicamentos a travs de membranas biolgicas. Como la respuesta farmacolgica corresponde a un fenotipo complejo en el que tambin estn implicados genes que participan en la secuencia de circunstancias que van desde el momento en que el frmaco interacciona con su receptor hasta la aparicin de los efectos teraputicos o txicos, rpidamente la bsqueda de marcadores farmacogenmicos se extendi a todos los procesos biolgicos que se dan a partir del momento en que un frmaco y un organismo entran en contacto.El polimorfismo gentico influye en la absorcin y distribucin (variabilidad por frmacos), as como en la biodisponibilidad (variabilidad individual) La variabilidad individual, dada por el polimorfismo gentico, afecta la farmacocintica (absorcin, metabolismo, distribucin y excrecin) y farmacodinmica (receptores, canales inicos, enzimas, sistema inmune) del frmaco, y por ende su biodisponibilidad.

Absorcin y distribucin En los procesos de absorcin y distribucin juega un papel muy importante el gen ABCB1 el mismo que codifica una glicoprotena P que se expresa en las clulas del endotelio SNC, canalculos biliares, clulas del epitelio tubular renal e intestinal y en la placenta. La glicoprotena P es una molcula transportadora dependiente de ATP que bombea determinados frmacos fuera de ciertos compartimentos tisulares (Ej.: cerebro luz capilares)

Sustratos de glicoprotena P

Eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, levofloxacina, ketoconazol, itraconazol

Vincristina, vinblastina, doxorubicina, docetaxel, etopxido, mitoxantrona

Aldosterona, dexametasona, metilprednisolona, cortisol.

Ciclosporina, tacrolimus, loperamida.

As en la farmacocintica intervienen los transportadores, los mismos que son codificados por 500-1200 genes.Entre los transportadores ms importantes tenemos:

1) ABC (ATP-binding-cassette): son ms de 40 en 7 subfamilias. Ej.: Glicoprotena-P (P-gp), en BHE y epitelio intestinal. La P-glicoprotena (P-gp) considerada la responsable del fenmeno de resistencia a mltiples frmacos (MDR) en el tratamiento de procesos cancerosos con los quimioterpicos, en virtud de su expresin en las membranas de las clulas cancerosas (MDRI/P-gp). Se trata de una protena glicosilada con un peso molecular de 170kDa, que contiene 1280 aminocidos formando dos mitades homlogas con seis segmentos transmembrana hidrofbicos y un segmento intracelular, con un sitio de enlace para el ATP.

Dichas dos mitades estn unidas por un polipptido flexible de enlace.

Esta P-gp se expresa tambin en diversos tejidos humanos normales, como el hgado, el rin, el pncreas y en la barrera hemato-enceflica.En el caso de los frmacos, quiere decir que la P-gp puede condicionar la biodisponibilidad de los mismos, independientemente de su naturaleza qumica, como ocurre, por ejemplo, en la ciclosporina A, la digoxina, la vimblastina, el talinolol, etc.

2) MRPs (multiresistant related proteins): son glicoprotenas de la MRP1 a la MPR6. Ej.: MRP2 en sndrome de Dubin Johnsons.3) OATs transportadores aniones orgnicos.OATPs transportadores polipptidos aniones orgnicos.

OCTs transportadores cationes orgnicos.PepTs transportadores peptdicos.

Ubicados en la membrana celular (pared intestinal), actan acoplados a H+ o Na+ regulando ingreso de frmacos a la clula.

Por su presencia en la pared intestinal, sern determinantes en la biodisponibilidad de gran nmero de frmacos administrados oralmente. Como ejemplo tenemos el OAT1, que media en la absorcin intestinal del antibitico -lactmico, cefaloridina; de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como la aspirina, indometacina y salicilatos; del antitumoral metotrexato, etc. Sustratos endgenos de este transportador son los aniones orgnicos, prostaglandina E2, glutarato, cetoglutarato, etc.Metabolismo

Dentro de la farmacocintica tambin intervienen los sistemas metabolizadores, los cuales detallamos a continuacin:

Sistema Enzimtico de Detoxificacin Protege al cuerpo contra agentes potencialmente dainos del medio ambiente.

Metabolizan numerosas sustancias endgenas, como esteroides, cidos biliares, cidos grasos, prostaglandinas y aminas biognicas.

Convierten los frmacos en metabolitos ms polares para que se eliminan del organismo. La familia del citocromo P450 comprende 57 genes (CYP). Interviene en el 90% del metabolismo oxidativo de frmacos.

Los ms importantes: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP1A2.

Ms relevantes en farmacogentica: CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19 (polimrficos). CYP2D6: Antidepresivos tricclicos, neurolpticos, opiceos, betabloqueadores, ISRS, 40 variantes allicas frecuentes, 5 relevantes. Presentes en 6 a 10% de la poblacin. CYP2C9: Naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, fluoxetina. Frmacos de ventana teraputica estrecha. Presentes en 0.2 a 1% de la poblacin. CYP2C19 Omeprazol, pantoprazol, diazepam, fenitona. El fenotipo P es del 6% de la poblacin

Para llevar a cabo el proceso de metabolizacin, existen en el organismo humano ms de treinta familias de enzimas metabolizadoras, en las que el polimorfismo gentico constituye prcticamente la regla general, con la consecuencia de que dichas variantes genticas podrn originar cambios funcionales en la protena codificada. De acuerdo con ello, encontraremos individuos con fenotipo de metabolizadores lentos, normales, rpidos y ultra-rpidos.

Los primeros sern aquellos en los que la enzima codificada carece de actividad; los normales sern portadores de al menos una copia del gen activo, mientras que los rpidos o ultra-rpidos tendrn duplicado o multiplicado el gen activo.

Los alelos mutantes y/o polimorfismos en los genes que codifican:

Enzimas metabolizadoras de frmacos

Transportadores de frmacos

Receptores farmacolgicos

Canales inicos: Hoy se sabe que la existencia de mutaciones en los genes que codifican las subunidades proteicas que constituyen los canales inicos de Na, K, Ca y Cl, son las primeras causas de patologas tan diversas como pueden ser: cuadros de epilepsia, ataxia, degeneracin neuronal, miotona, hipertermia maligna, arritmias, variabilidad en la respuesta a los medicamentos, etc. Todo ello en virtud de que como consecuencia de dichas mutaciones, se puede estar aumentando o inhibiendo una determinada funcin celular.

Las consecuencias para los individuos portadores de estos polimorfismos genticos podrn ir, desde la ausencia de actividad farmacolgica del frmaco administrado, hasta la toxicidad severa del mismo

Eliminacin Todos los AINES se excretan en sus formas libre y conjugada por la orina principalmente. Las concentraciones relativas de estas dos formas varan con el pH de la orina, en donde las concentraciones ms altas de las formas ms cidas se encuentran en la orina alcalinizada. Pequeas cantidades de estos frmacos tambin se encuentran en la bilis, por lo que pasan al intestino para ser excretadas por las hecesEFECTOS DESEADOS DE AINES

El aspecto mejor comprendido de los AINES es el efecto que tiene sobre la inflamacin, cuyo resultado es una respuesta normal del tejido lesionado, e incluye varios procesos simultneos; activacin enzimtica, liberacin de mediadores, extravasacin de lquidos, migracin celular, y degradacin y reparacin tisular. La PGE2 es el principal eicosanoide encontrado en condiciones de inflamacin, y es un factor esencial en la produccin de la inflamacin y el dolor, la cual tiene un inicio lento y de larga duracin. La PGI2 es otro de los eicosanoides encontrados en la inflamacin, la cual es inmediata y de corta duracin. Los receptores de prostaglandinas, PGD2 y PGE2 y las sintetasas de PGD y PGE se han encontrado en numerosas regiones del cerebro, sin embargo se piensa que la prostaglandinas podran incrementar la excitabilidad de las neuronas que reciben estmulos aferentes actuales, facilitando la liberacin de neurotransmisores excitatorios, disminuyendo la inhibicin bulbo-espinal presinptica, o reduciendo la estabilidad de la membrana neuronal. Todava no se conoce completamente el mecanismo de la accin antipirtica de los AINES; se piensa que las PGE2 endgenas productoras de fiebre se originan de la COX-2 inducida por los lipopolisacarido o por la interleucina 1 en las clulas endoteliales que revisten los vasos sanguneos enceflicos.

Retencin de sodio e hiponatremia. Los AINES provocan una leve retencin de sodio en el 10 a 25% de los pacientes. La PGE2 y otras PG se oponen a los mecanismos de concentracin urinaria en los riones, en consecuencia la reduccin de la sntesis de PG debida a los AINES ocasiona una concentracin urinaria, y por ende resulta en retencin de agua e hiponatremia.

Insuficiencia renal. En condiciones normales la tasa de sntesis de PG en los riones es muy baja, por lo que la inhibicin de la PG vaso activa renal por los AINES, no afecta de manera importante la hemodinamia o el funcionamiento renal. Sin embargo, en los casos de hipoperfusin secundaria generalmente a hipovolemia, o en la nefritis intersticial aguda, que se asocia comnmente con sndrome nefrtico y a enfermedad progresiva renal crnica, las prostaglandinas vasodilatadores tienen un cometido importante en el mantenimiento de la tasa de filtracin glomerular debido a sus efectos sobre las arteriolas renales. De tal forma que el empleo de AINES en pacientes con hipovolemia e hipoperfusin renal ocasiona vasoconstriccin tanto de las arteriolas aferentes como de las eferentes, as como contraccin mesangial, lo que reduce significativamente la tasa de filtracin glomerular.

Tono vascular. Los prostanoides regulan el tono vascular, modulan los efectos vasoconstrictores y antinatriurticos de las hormonas presoras, especialmente las del sistema renina angiotensina. La PGE2 y la PGI2 tienen actividad antihipertensiva. La PGH2 y el tromboxano A2, poseen actividad hipertensiva. En la periferia la PGE2 es un vasodilatador potente, en las arteriolas parece existir un equilibrio del tono entre los prostanoides, que dilatan las arteriolas cerebrales y los leucotrienos, que producen constriccin. Por lo tanto, los efectos de los AINES sobre el tono vascular no son simples, ya que el bloqueo de la va araquidnica disminuye la sntesis de todos estos moduladores, aun cuando su impacto clnico es raramente significativo.Anticoagulacin. Los AINES interfieren en el funcionamiento de las plaquetas por medio de varios mecanismos en que participa la ciclooxigenasa (COX). Las plaquetas son el prototipo de las clulas que inequvocamente contienen COX1. Tambin se encuentran COX en el endotelio. La PGI2 es de inters particular ya que previene la agregacin plaquetaria pero no su adhesin al endotelio, y por lo tanto, es importante en la cicatrizacin de lesiones menores del endotelio. La PGI2 y el oxido ntrico que se producen en el endotelio, como respuesta a la presencia de plaquetas activadas sin inhibidores de estas y vasodilatadores. De tal forma que los AINES interfieren en la sntesis de todos estos productos activadores e inhibidores de COX. El efecto clnico global de los AINES es inhibir la coagulacin al inhibir la produccin del tromboxano A2, y como consecuencia disminuye la agregacin plaquetaria, lo que aumenta el tiempo de hemorragia. La aspirina es el nico AINES que se utiliza de manera teraputica por sus efectos antiplaquetarios, perdura todo el tiempo, mientras dura la vida de las plaquetas, despus de la exposicin a la aspirina, es decir tiene un carcter irreversible, y no se recupera hasta que no se sintetizan nuevas plaquetas. Con otro tipo de AINES el efecto antiplaquetario desciende inmediatamente al retirar el medicamento. El efecto antiplaquetario de estos frmacos es til en algunos pacientes vulnerables a eventos trombticos o de anticoagulacin como en el paciente cardipata.

FARMACOPATOLOGA DE AINESEjemplos de factores genticos que afectan a la variabilidad interindividual farmacocintica y farmacodinmica se conocen desde hace tiempo. Las patologas ms importantes causadas por los AINES son:Dao hepticoLos efectos hepticos que son atribuidos exclusivamente a los AINES son extremadamente raros. No hay una explicacin referente a que unos AINES sean ms hepatotxicos que otros, es posible que algunos se oxiden, probablemente en la estructura del anillo fenlico y producen metabolitos altamente reactivos. Los compuestos que producen un dao heptico leve, como el diclofenaco y el bromfenaco, producen algunos epxidos reactivos durante su biotransformacin. Se debe tener cuidado al prescribirlos a personas con antecedentes de disfuncin heptica. La mayor parte del dao heptico es ocasionado por la ingesta accidental en los nios.Sistema nervioso central. Existe una gran cantidad de efectos secundarios que son derivados del uso de AINES como dolor de cabeza, vrtigo y confusin. Los analgsicos antitrmicos ejercen su accin a travs de la inhibicin de la ciclooxigenasa a nivel central, impidiendo la sensibilizacin de las neuronas medulares y supramedulares, permitiendo la modulacin (inhibicin) central del dolor.Sensibilidad a los AINES. La urticaria-angiedema. Existen dos tipos diferentes de sensibilidad; la forma ms comn que se observa es la urticaria crnica, con incidencia global de 3.8%. El otro es el de tipo broncoespstico; en donde el broncoespasmo forma comnmente una triada compuesta por rinitis intensa y plipos nasales. Un 19% de los pacientes asmticos tienen sensibilidad a la aspirina de este tipo. La trada tradicional se convierte algunas veces en un grupo de cuatro elementos: asma, rinitis plipos nasales y sinusitis. El mecanismo responsable de dicha situacin parece ser la va de la lipooxigenasa que conllevan a un aumento en la produccin de leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4). El acetaminofen es una alternativa til en los pacientes con sensibilidad a estos frmacos. En el nio asmtico los efectos secundarios de los AINES se encuentran en un rango entre 0 y 28%. Existe sensibilidad cruzada a todos los AINES potentes, con algunos agentes se presentan manifestaciones intensas que llegan a incluir anafilaxia.

El desarrollo de anemia hemoltica Consecuencia del dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa asociado al tratamiento con determinados medicamentos como las sulfamidas, antimalricos o AINES El efecto txico gatrointestinal (GI)Por va sistmica es consecuencia de la inhibicin de la formacin de PGs. El efecto protector gstrico de las PGs se debe a que reducen la secrecin cida del estmago, producen dilatacin de los vasos de la mucosa gstrica, provocan la secrecin de moco que forma una barrera fsica con funcin protectora y estimulan la secrecin de bicarbonato.Por ello, el bloqueo de la formacin de PGs, especialmente PGI2 y PGE2, har que se pierda la proteccin natural del estmago, y por tanto aumentar la susceptibilidad del estmago a las lesiones El rin es el segundo rgano ms frecuentemente afectado por los efectos adversos de los AINESEstos frmacos pueden afectar al rin de dos formas, bien modificando la funcin renal o bien produciendo dao tisular, siendo los efectos funcionales ms frecuentes e importantes. Las PGs actan como moduladores de ciertas funciones fisiolgicas en el rin, por lo que el tratamiento con AINES tendr efectos potenciales en las mismas. Es importante sealar que las PGs no son primordiales en la regulacin de la funcin renal en los individuos sanos, sino que actan en conjuncin con otra serie de mediadores que pueden mantener la fisiologa normal del rin an en ausencia de aquellas. Las PGs ms importantes en el rin son la PGE2 y la PGI2. La primera est relacionada con la regulacin de la reabsorcin de sodio en la porcin gruesa ascendente del asa de Henle y en el tbulo colector, y acta como factor contra regulador bajo condiciones de aumento de la reabsorcin de sodio, adems inhibe a los linfocitos y a otras clulas implicadas en respuestas alrgicas e inflamatorias que pueden jugar cierto papel en algunos sndromes renales producidos por AINES.La PGI2 o prostaciclina aumenta la secrecin de potasio al estimular la secrecin de renina y activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que al final lleva a un aumento en la secrecin de aldosterona, que ser responsable de la excrecin aumentada de potasio en el tbulo contorneado distal y en el tbulo colector. Adems, la prostaciclina acta como vasodilatador, aumentando el flujo renal y la tasa de filtracin glomerular en condiciones de bajo volumen circulante, lo que da lugar a un mayor flujo tubular y un aumento en la secrecin de potasio. Otras PGs que actan en menor medida seran la PGF2, que aumenta tambin la excrecin de sodio y agua y posee efectos vasoconstrictores; la PGD2 es vasodilatadora y el TXA2 es vasoconstrictor Antiinflamatorios no esteroides (AINE) selectivos sobre la COX-2 y riesgo cardiovascularEn general se considera que el riesgo cardiovascular, de manera anloga al riesgo gastrointestinal, es proporcional a la dosis, la selectividad por la COX-2 y la semivida de eliminacin, excepto que la selectividad por la COX-2 tiende a aumentar el riesgo cardiovascular, y la selectividad por la COX-1 a aumentar el gastrointestinal. El diclofenaco, por ejemplo, se asociara a un riesgo cardiovascular similar al de los coxibs; esto se explicara por el hecho de que este frmaco tiene una selectividad por la COX-2 similar a la de celecoxib. En general, las diferencias de resultados entre los estudios se han atribuido a diferencia en sus diseos, a diferentes patrones de uso y tambin a diferencias genticas. De todos modos, no parece que la variabilidad de riesgo cardiovascular se pueda explicar por causas farmacogenticas, por ejemplo en la metabolizacin del frmaco.

CLASIFICACION DE LOS AINESCon el advenimiento de los inhibidores de la ciclooxigenasa (Coxib) o inhibidores selectivos de la COX-2, la tendencia actual en las clasificaciones es a agruparlos segn su capacidad en una determinada concentracin y utilizando mtodos in vitro de inhibir el 50% de la COX-2 en comparacin con la concentracin necesaria para inhibir el 50% de la COX-1. Las variaciones que se han visto en los datos reportados en los ltimos aos se relacionan con los diversos mtodos experimentales de investigacin utilizados para hallar resultados que ubiquen a un AINE en valores que indiquen su selectividad COX.12 De ah que resumiendo todos los datos obtenidos se ha intentado agrupar a los AINE segn:

1. Equipotencia inhibidora de COX-2 versus COX-1

2. El porcentaje de inhibicin de COX-1 cuando se inhibe el 80% de la COX-2, que correspondera

3. La concentracin necesaria de un AINE para lograr efectos teraputicos relevantes

De otras clasificaciones posibles para los AINE, quizs la ms utilizada sea la que se basa en su estructura molecular. En funcin a la estructura qumica bsica sobre la que se desarrolla cada frmaco, estos pueden ser:

CLASIFICACIN DE LOS AINES

SalicilatosDerivados indol-acticosDerivados arilo-acticoscidos enlicos

cido acetilsaliclicoClonixinato de lisinaBenorilatoDiflunisalSalicilamidaEtersalatoSalsalato o cido saliclicoAcemetacinaGlucametacinaIndometacinaProglumetacinaOxametacinaSulindacTolmetinDifenpiramida

AceclofenacoDiclofenacoEtodolacoFentiazacoKetorolacoBufexamacoLonazolacoAlclofenacoZomepiracoOxicanes: DroxicamMeloxicamPiroxicamTenoxicamOxaprocinaPirazolonas: FenilbutazonaMofebutazonaOxifenbutazonaClofezonaKebuzonaMetamizol (Dipirona)FeprazonaNifenazonaSuxibuzonaAminofenazona

AspirinaSulindacEtodolacoPiroxicamFenilbutazona

Derivados ArilpropinicosFenematosOtros

ButibufenoFenoprofenoFenbufenoFlurbiprofenoBenoxaprofenoSuprofenoIbuprofenoIbuproxamKetoprofenoDexketoprofenoPirprofenoIndoprofenoNaproxenoOxaprozinaTiaprofenoDexibuprofenoFenoprofenoFlunoxaprofenoAlminoprofenocido meclofenmicocido mefenmicocido flufenmicocido tolfenmicocido niflmicoEtofenamato (tpico)Varios

Nabumetona Glucosamina Diacerena Nimesulida Proquazona Azapropazona Benzidamina (tpico)

Orgotena Feprazona Morniflumato Tenidap Glucosaminoglicano, polisulfatoCoxibes:

Celecoxib Rofecoxib Parecoxib Valdecoxib Etoricoxib

Para-aminofenol:

Paracetamol(Acetaminofen)

(S)-IbuprofenoNaproxenocido mefenmicoNimesulidaValdecoxib

BIBLIOGRAFIA

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