1. IntroduccinLa farmacogenetica es el campo de la ciencia que estudia la influencia de la gentica de cada individuo sobre la respuestas a terapias farmacolgicas determinadas. La codificacin de transportadores de drogas, enzimas metablicas, blancos farmacolgicos y biomarcadores genticos tienen influencia sobre los resultados de las terapias farmacolgicas. El factor codificado mas importate son las enzimas del citocromo p 450 ya que desde el 20 hasta el 25 % de las terapias se ven afectadas por un polimorfismo de estas enzimas, adems estas son el responsable del 80% de la metabolizacin de drogas correspondientes a reacciones metablicas de fase I. Polimorfismo: Condicin gentica donde existen varios alelos que codifican para un mismo gen, otorgando variabilidad fenotpica.De acuerdo a la situacin de polimorfismo se pueden definir 3 fenotipos1. UM, Metabolismo ultrarapido, donde existen mas de 2 genes activos que codifican para algunas enzimas del citp4502. EM, metabolismo extenso, solo 2 genes3. PM, Metabolismo pobre, menos de 2 genes activos.

2. Aspectos moleculares del citp450Las enzimas del citp450 contiene alto grado de polimorfismo, existen mas de 350 alelos diferentes. Aquellas enzimas que se dice que poseen poca cantidad de alelos, se definen como aquellas que han logrado su conservacin evolutiva debido a su optima funcionalidad endgena (de la enzima).3. CNV (Copy number variation)Se define CNV como segmentos de ADN mayor a 1kb con un gran nmero de copias de ADN en comparacin con el genoma normal. CNV se consigue mediante replicacin de ADN. En algunos casos este fenmeno se puede desencadenar como enfermedad y en otros casos no, depender del tipo de enzima CYP. Por ejemplo:CNV para CYP2A6, participa en el metabolismo de Nicotina y activacin de carcingenos. Un aumento de CNV podra derivar en un alto riesgo de generacin de cncer.La cantidad de CNV para un gen depender tambin de la raza tnica de cada individuo.4. Farmacoepigenetica y microARNsLa variabilidad de la expresin de enzimas CYP se logra controlar por miRNAs o cambiando genticamente el sitio de unin a ARMm. La epigenetica (factores no genticos que influyen en la expresin gentica) juegan un rol importante en la metilacin del ADN exhibiendo variacin interindividual de CYP entre otros genes.5. Control de la metilacin de genes del citocromo p450Metilacin de ADN a demostrado ser un mecanismo de regulacin de la expresin de ADN por dos mecanismos:1. Metilacin de regiones promotoras que evitan la unin de los factores de trascripcin al ADN2. Algunas protenas detectan estas metilaciones (no dice cuales) que remodelan la cromatina y evitan la expresin de genes.La metilacin ocurre en los residuos de Citosina, transformndola a 5- metilcitocina (imagen), ya que la metilacin ocurre en el carbono 5. El par Citosina Guanina se encuentra de manera frecuente en regiones promotoras y en los extremos 3 prima:Lugares de C-G: Regiones promotoras Extremo 3La expresin de enzimas CYP ha tenido una tasa de alteracin grande tras la metilacin de zonas promotoras, alterando el metabolismo de sustancias endgenas.Ejemplo de CYP1B1 en cncer de prstata y HPBLa activacin de esta enzima ocurre via AhR/ARNT, donde se requiere el reconocimiento o expresin de una zona del ADN llamada elementos respuesta a Dioxina o DRE. Esta zona se encuentra metilada cuando la persona sufre de HPB y desmetilada en el cncer de prstata, lo cual justifica el incremento de enzima CYP1B1 en el cncer de prstata. La hipometilacin durante el cncer de prstata permita la unin de factores de transcripcin a las zonas promotores correspondientes permitiendo la expresin elevada de CYP1B1.AhR = Receptor de Aril hidrocarbonos, Factor de transcripcin activado por ligando que al parecer regula el metabolismo xenobiotico de enzimas del Citp450 (xenobiotico, sustancia rara del organismo)ARNT= protena respuesta a Dioxina que se une a AhR y se trasloca al nucleo.Por otro lado la enzima CYP1A1 es silenciada por hipermetilacin aberrante. La trimetilacin de la Lisina 4 de la histona 3, que est directamente asociada a la activacin de genes, produce una disminucin de interaccin con la zona DRE.Estilo de vida y metilacin: Fumar disminuye la tasa de metilacin de una persona, pero se puede recuperar 7 das despus de dejar de fumar.Fig 3: Distintos genes que codifican para enzimas del citocromo tiene distintas zonas de posible metilacinCYP24, una enzima importante en el metabolismo de vitamina D posee distintos estados de promotores metilados entre clulas sanas y clulas carcingenas, dando cuenta la influencia del entorno en la expresin de una enzima del citocromo. Las clulas donde se encuentren estos promotores metilados existe una mayor suceptibilidad al efecto de calcitriol, es decir la enzima se expresa.CYP1B1 es escencial para la activacin de Tamoxifen, anticancergeno. Por lo cual se puede predecir el xito teraputico de este tratamiento si se analisa el grado de metilacin de CYP1B1 (Debe encontrarse metilado).CYP2E1 en ratas: El grado de desmetilacin del gen que codifica para CYP2E1 durante los primeros 7 das de vida, est directamente relacionado con la tasa de expresin. Esta relacin se pierde despus de los 10 dias de nacimiento. La muestra analizada corresponde a tejido heptico.No en todos los casos se considera una relacin directa entre el estado desmetilado de ADN y el aumento de la tasa de expresin de la protena. En el caso de la expresin de la enzima CYP2E1 no existe una asociacin de lo anterior, esto puede ocurrir por un aumento en la vulnerabilidad de la unin de protenas represoras tambin, no solo factores de transcripcin.El estado metilado o desmetilado de la informacin gentica tambin se puede ver afectado a travs de la dieta, dato a considerar en la prctica clnica.2.3.2. Regulacin de micro ARN2.4. Polimorfismo de enzimas del citocromo p 4502.4.1. CYP1A2Es un gen bastante conservado el cual se define como no poseer grandes alteraciones en su expresin pero ciertas mutaciones podran ocurrir. Dentro de los alelos posiblemente mutables se encuentra el alelo 1F y 1K.Del 1F un cambio del residuo de Citosina por Timina en la posicin 163 del intron 1 (163C>T, el signo > significa una flechita ?) afecta la magnitud del aumento del metabolismo de cafena despus de fumar y de una dosis de Omeprazol. En poblaciones africanas en lugar de esta mutacin de encuentra la -729 C>T lo que produce una disminucin del metabolismo de la Cafeina.La mutacion 1K es relativamente rara2.4.2. CYP2A62.4.3. CYP2B62.4.4. CYP2C82.4.5. CYP2C92.4.6. CYP2C192.4.7. CYP2D62.4.8. CYP3A4/5/73. TERAPIASLo importante de desarrollar estas ideas es observar en que terapias farmacolgicas se ven afectadas por el polimorfismo de alguna enzima del citocromo3.1. CANCEREs importante por el estrecho margen teraputico y inespecificidad que poseen los quimioterapicos lo que se traduce en un riesgo de toxicidad o falta de efectos teraputicos. De este modo se tienen distintos ejemplos: Ciclofosfamida: Requiere de activacin hacia 4-hidroxiciclofosfamida mediado por distintas enzimas de citocromo (CYP 2B6, 34, 2C19 Y 2C9) cuyo polimorfismo se ve afectado. Mutaciones de estas enzimas deriva en una inefectividad del frmaco, especficamente mutaciones de la enzima CYP2c19. Tegafur: prodroga, activado a 5-fluorouracil por CYP2A6. Pacientes con mutaciones *11 o *4 (heterocigotos) producen un metabolismo deficiente del frmaco Tamoxifen: Modulador del receptor de estrgeno utilizado para el tratamiento del cncer de mama. Es metabolizado por CYP2D6 a dos metabolitos principales: 4-hidroxitamoxifen y endoxifen. Este ultimo posee 100 veces la afinidad por el receptor de estrgenos que tamoxifen. Una mutacin de la enzima CYP2D6 se traduce en un empeoramiento de la efectividad teraputica y disminucin de la sobrevida. La actividad de CYP2D6 se ve disminuida por la administracin de algunos antidepresivos, por lo cual se considera como contraindicacin con Tamoxifen. El uso de antiemticos con alto CNV de CYP2D6, produce una disminucin de sus concentraciones palsmaticas, produciendo vomito. Por lo cual en paciente UM (Metabolismo ultrarapido) un ajuste de dosis se debera considerar.

3.2. DEPRESIONUno de los polimorfismos ms importantes son los de la enzima CYP2D6 ya que los TACs son sustrato de esta enzima, por lo cual es se est en presencia de este polimorfismo, se recomienda un monitorea de las concentraciones de la droga.CYP2C19 tambin se encuentra involucrada.Moclobemida: Un inhibidor de la MAO aumenta su AUC 3 veces cuando se observa un metabolismo pobre otorgado por CYP2C19. Sus concentraciones plasmticas no estn relacionadas con el efecto clnico, pero si con sus efectos adversos, por lo cual se espera una tasa alta de efectos adversos en pacientes PM de CYP2C19.Amitriptilina: Se demetila a nortriptilina por CYP2C19, por lo tanto una deficiencia de la enzima altera el AUC de ambos frmacos. La suma de ambos compuestos se ocupa como monitoreo de la terapia. Al igual que Moclobemida, no se ve afectada la terapia pero si se ve afectada la incidencia de efectos adversos (relacin directa concentracin - E.A.).Actividad alta de CYP2C19 + Actividad baja de CYP2D6 = Alto riesgo de E.A.CYP2C19 es la responsable de la generacin de metabolitos activos de Amitriptilina y CYP2D6 produce los metabolitos inactivos de Amitriptilina (4hidroxinortriptilina).Conclusin: Las enzimas del citocromo son responsables de distintos metabolitos de las drogas, no hay solo 1 responsable. As como existe variabilidad de metabolitos, tambin existe variabilidad en cuando a afinidades de las drogas por las distintas enzimas.Clopramina: Afectado por distintos genotipos de CYp2C19. En PM existe un aumento de su AUC. Su metabolito desmetilado, da cuenta de la relacin inversa de su concentracin con los efectos clnicos (por ser metabolito). El AUC de ambos compuestas aumenta en pancientes PM y disminute en pacientes EM.Sertralina: Ocurre lo mismo que el anterior, su AUC aumentara o disminuir dependiendo del paciente PM o EM, y los metabolitos darn una relacin inversa con respecto al efecto clnico.En conclusin: en aquellas personas con algn genotipo distinto de CYP se recomienda un ajuste de dosis.3.3. ESQUIZOFRENIA Las drogas ocupadas son: Flufenazina, Haloperidol. Son frmacos con estrecho margen teraputico. La enzima que los metaboliza es la CYP2D6, cuyo polimorfismo produce una aumento de la tasa de sedacin de los pacientes.Clozapina y Olanzapina tambin poseen un estrecho margen teraputico, ambas son metabolizadas por la enzima CYP1A2, de la cual se posee poca informacin acerca de sus estados polimrficos.3.4. P450 Y RASGOS PERSONALISADOS 3.5. DOLOR3.6. TRANSPLANTE DE ORGANODrogas inmunosupresoras son ocupadas para evitar el rechazo por parte del organismo hacia rganos transplantados. Las drogas ocupadas son Ciclosporina y Tacrolimus. Existen enzimas del citocromo cuyo polimorfismo provocan un aumento de la eliminacin de las drogas. Enzimas: CYp3A4 y CYP3A5. Mutaciones de estas enzimas provocan un aumento del Clearance de las drogas.3.7. ARTRITIS RAUMATOIDEAines, glucocorticoides e inmuno supresores son las drogas ocupadas, cuya farmacocintica se ve afectada por polimorfismo de la enzima CYP2C9.3.8. DESORDENES TGIDesorden: Ulceras gstricas por H. Pilori o acidezFarmacos: Omeprazol y LanzoprazolFormas mutantes de la enzima CYP2C19 (rpida) ha demostrado tener directa relacin con el AUC de las drogas anteriormente descritas traducindose en un menor efecto teraputico. A diferencia de los casos anteriores, no existe un aumento de los efectos adversos de la droga al realizar estudios sobre pacientes PM de CYP2C19. El ajuste de dosis siempre es considerado.3.9. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR3.10. ANTIRETROVIRALES3.11. OTROSFrmacos Antidiabeticos: Algunos frmacos como SURF nateglinida, etc, en situacin de mutacin del CYP2C9, produce una disminucin al 20% del Clearance, un ajuste de dosis podra ser beneficioso para eliminar los efectos adversos.Benzodiacepinas: Metabolizadas por la enzima CYP2C19, donde pacientes PM de la enzima les toma ms tiempo recuperarse del efecto sedante de la droga debido a la disminucin de un 35% del clearance de la droga y un aumento del AUC. Clobazam ocupado para le epilepsia, se metaboliza a N-desmetilclobazam el cual posee un tiempo de vida media mayor y responsable de los efectos farmacodinamicos y de los efectos adversos. CYP2C19 cataliza la hidroxilacin de este metabolito (4-hidroxidesmetilclozabam). Personas PM de esta enzima son ms vulnerable a sufrir el riesgo de modorra (sensacin de sueo drowsiness)4. IMPLEMENTACION