Facultad de Medicina

Grupo :IB

Integrantes: • Carolina Vergara Vergara

• Bernarda García Díaz• Valentina Cotúa Vásquez

• Daniel Rosado García • Neil Fortich López

• Juan Arias

FARMACOGENÉTICA

….Si No Fuera por la Gran variabilidad

Entre los Pacientes La Medicina Podría

Ser Considerada como un Ciencia y no un Arte…

William Osler 1892

¿Que es Farmacogenetica?

Estudio de la diferencias en las respuesta de los medicamentos por la variación alélica en los genes que actúan sobre el metabolismo ,la eficacia y los efectos adversos de los fármacos

Influencia de la Herencia sobre la respuesta a los fármacos

OBJETIVO DE LA FARMACOGENÉTICA

El objetivo final de la farmacogenética es comprender la forma en que las características genéticas de alguien determinan el grado de eficacia de un fármaco en su organismo, así como qué efectos secundarios son los que mayor probabilidad tienen de aparecer en esa persona.

Mecanismos farmacogenéticos que condicionan la respuesta a los fármacos

Etapas de un fármaco el organismo

LA GENÉTICA Tan solo porcentaje

equivalente a 0.1% de nuestro ADN es único.

Aspectos y acciones tan diferentes a la forma de metabolización de los fármacos, las enfermedades a las que somos propensos.

VARIABILIDAD A LA RESPUESTA DE LOS FÁRMACOS

Comprende un gran problema, la variación de respuesta a un fármaco que se da entre personas normales así como entre los pacientes, la variabilidad interindividual necesita por tanto una amplia gama de dosis según cada criterio.

VARIABILIDAD DEL METABOLISMO EN LA RESPUESTA DE LOS FÁRMACOS

Al administrar una dosis fija a una población amplia de personas normales se determina u compara el índice de metabolismo de un fármaco o una respuesta especifica cuantitativa se pueden obtener diferentes tipos de curvas ya sea con distribución unimodal o bimodal.

FÁRMACO SEGURO Las mutaciones reducen

la actividad metabólica, el fármaco original se acumula y produce toxicidad.

Si se pudiera identificar a la persona con esta alteración se podría evitar la toxicidad administrando una dosis reducida o eligiendo otro fármaco.

EJEMPLOS DE LA RESPUESTA DESFAVORABLE POR VARIACIONES EN GENES

LA ACATALASIA

Condición determinada por una herencia recesiva autosómica en el cual el paciente carece de catalasa en su mucosa oral y/o de eritrocitos.

 Al aplicarse peróxido de hidrogeno, no se forman burbujas por acción de la catalasa, presente en la saliva, y por el contrario el peróxido no se alteraba y produce toxicidad al desnaturalizar las proteínas tisulares.

LA ACATALASIA Manifestaciones clínicas Signos y síntomas

› Dientes flojos, caerse› Dolor de boca› Estomatitis ulcerosa› Exudado amigdalino› Exudado gingival› Lesión bucal, Úlcera› Úlcera gingival

COLINESTERASA PLASMÁTICA ATÍPICA

Individuos afectados no hidrolizan de forma adecuada la succinilcolina, compuesto administrado durante la anestesia para producir relajación muscular, en estos pacientes el fármaco permanece activo por más tiempo y la succinilcolina puede producir una parálisis prolongada de la musculatura respiratoria e incluso la muerte. Una de cada 25 personas es heterocigota y homocigotos aparecen 1 entre 2.500.

RESISTENCIA A LA WARFARINA

  La respuesta del fármaco se encuentra alterada por una mutación en el receptor, en pacientes con el gen mutado la anticoagulación con warfarina solo se produce con dosis altas del fármaco.

La warfarina inhibe la producción de componentes procoagulantes, compitiendo con la vitamina k para un receptor , al presentarse resistencia a warfarina, el receptor mutado no se liga con fuerza a la warfarina y no produce tan fácilmente la anticoagulacion

ISOENZIMAS DEL CITOCROMO P-450 Es el mayor complejo enzimático involucrado en el metabolismo de los fármacos en nuestro organismo

Familia Función Miembros nombres

CYP3Metabolismo de drogas y esteroides (incluyendo testosterona)

1 subfamilia, 4 genes, 2 pseudogenes

CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43

CYP4 Metabolismo del acido araquidónico

6 subfamilias, 11 genes, 10 pseudogenes

CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1

CYP5 Tromboxano A2 sintetasa 1 subfamilia, 1 gen CYP5A1

CASO CLINICO Resumen

Presentamos el caso clínico de un niño de 8 años con un trastorno por déficit de atención e hiperactividad que desarrolló un cuadro clínico compatible con psicosis

después deluso de metilfenidato en dosis terapéutica. Ante tan grave reacción adversa se le

realizó unestudio farmacogenético para intentar dilucidar la causa de dicha reacción. Se

estudiaronlos alelos 3*, 4*, 5* y 6* de la enzima CYP2D6 por amplificación en PCR buscando si el

paciente era un metabolizador pobre.Caso clínico: varón de 8 años sin antecedentes de interés que, tras el uso de

metilfenidato en dosis de 5 mg/día durante dos años tiene una buena respuesta clínica y un rendimiento escolar adecuado. Acude a la consulta ambulatoria por

presentar un cuadro dehipotonía, bradipsiquia y dificultad en la articulación de la palabra, alternando con verborrea y desconexión del medio. Se deriva a urgencias hospitalarias donde, tras

la supresión de la medicación, la sintomatología remitió hasta desaparecer. Todos los estudios

complementarios fueron normales (hemograma, bioquímica, punción lumbar, electroencefalograma y resonancia magnética nuclear). Cuatro semanas después de

este evento elpaciente reinició la medicación reapareciendo el cuadro clínico, que desapareció tras

susupresión.

La normalidad del estudio genético descarta una alteración farmacocinética relacionada con la reacción adversa. Este efecto secundario probablemente se deba

al uso prolongado de metilfenidato y a los niveles de dopamina mediados por CYP2D6.

IntroducciónEl trastorno por déficit de atencióncon/sin hiperactividad (TDAH) es unode los trastornos psiquiátricos infantilesde mayor prevalencia: el 3-10% de losniños lo padece. Afecta de forma significativa a su conducta, al rendimiento escolar y a las relaciones del niño con la familia, los compañeros y los profesores

En la farmacoterapia de esta entidad seutilizan como medicamentos de primeralínea los fármacos estimulantes. El metilfenidato es el más estudiado. Se ha reunido una gran experiencia en su utilizacióncon una eficacia terapéutica demostrada

Se han descrito reacciones adversas enrelación con la toma del metilfenidato enel sistema nervioso central (SNC) en dicho trastorno, aunque son muy raras (<1/10.000), tales como hiperactividad,convulsiones, depresión transitoria, pérdida de apetito, falta de humor, nerviosismo, etc.

Diferentes enzimas como el citocromo P-450 participan en el metabolismo delos fármacos o bien en la acción de éstos en la diana molecular, o en sus mediadores, de forma que un déficit de actividad o un incremento de ésta genéticamente determinados pueden modificar la respuesta individual a los fármacos Detectar estos cambios es la función de la farmacogenética

Presentamos un caso de psicosis en un niño con TDAH que consumió metilfenidato durante dos años yal cual se le realizó un estudio

farmacogenético de la actividad de la enzima CYP2D6

Caso clínico.Paciente varón de 8 años con TDAH en tratamiento con metilfenidato 6 mg desde hace dos años con una buena respuesta y un rendimiento escolar adecuado.No presentó otros antecedentes de interés, salvo un cuadro de gastroenteritis viral en días previos que fue autolimitado.Acudió a la consulta de pediatría porpresentar un trastorno inhabitual de la conducta, ansiedad, llanto fácil y constante junto con inexpresividad, además de hipotonía, bradipsiquia así como dificultad al articular palabras. El paciente presentaba alternancia entre verborreay desconexión de la realidad con ausencia total de lenguaje; fue derivado a urgencias hospitalarias El paciente fue ingresado en observación en el hospital y, tras

suspender lamedicación, remitió la sintomatología. Se le practicó punción lumbar y electroencefalograma que fueron normales. El hemograma y la bioquímica sanguínea también. Un estudio de resonancia magnética craneal fue normal. Fue diagnosticado de probable reacción adversa a metilfenidato

Semanas después acude de nuevo a la consulta de pediatría en su centro de salud pues tras el reinicio de la medicación presentó los mismos síntomas, que desaparecieron nuevamente con la supresión del fármaco.Un estudio genético de CYP2D6 fue realizado con genotipado de los alelos (3*, 4*, 5* y 6*) y se encontró que era un metabolizador normal. La normalidad de este estudio descartó una alteración farmacocinética que pudiera explicar una anormal reacción al metilfenidato. Portanto, esta reacción adversa podría explicarse con el uso prolongado de éste.

DiscusiónEn este caso, tenemos un cuadro clínico compatible con una reacción psicóticaque parece ser secundario al uso prolongado de metilfenidato. Descubrir el mecanismo de acción de una reacción adversa es difícil. La aparición de estareacción adversa ya es conocida en niños que presentan un uso prolongado

En este caso, el genotipo del niño era el de un metabolizador normal; si éste hubiera sido metabolizador pobre, probablemente la susceptibilidad a la aparición de esta reacción hubiera sido mayor. La isoforma CYP2D6 de esta soenzima puede metabolizar el metilfenidato y un déficit de ella incrementaría los niveles plasmáticos de éste favoreciendo así su toxicidadTambién esta isoenzima actúa a nivel cerebral disminuyendo los niveles de dopamina neuronales. La presencia de un déficit genético de dicha isoenzima (metabolizador pobre) incrementaría los niveles cerebrales de dopamina, favoreciendo la susceptibilidad cerebral del niño que consuma metilfenidato y facilitando así la aparición de reacciones adversas

Realizamos el estudio de los alelos 3*,4*, 5* y 6*, pues éstos han sido los involucrados en la falta de respuesta clínica o bien en la aparición de reaccionesadversas. Se conoce que el metilfenidato inhibe el citocromo P-450

Por ello, son esperables unos niveles de dopamina cerebrales por encima de lo normal (en condiciones fisiológicas) con el uso de 5 mg de dicho fármaco.Respecto a la valoración farmacológica del caso, una vez descartada la causaorgánica, los síntomas descritos pueden corresponder a una reacción adversamedicamentosa. En un estudio de causalidad realizado con la escala de Naranjo resultó ser una reacción medicamentosa posible. Una buena actitud preventiva, en el caso del uso prolongado de dicho fármaco en niños, sería disminuir la dosisa la mínima que ocasione una remisión completa de los síntomas o bien cambiar a otra alternativa terapéutica para no prolongar su uso en el tiempo.

MEDICAMENTOS EN EL FUTURO SERÁN PERSONALIZADOS.

Dr. Oscar Cbar Pinto. Foto Laura Rodrguez UCRLidiette Guerrero Portilla

San José, 23 ago (UCR/elpais.cr) - “La farmacogenómica es sin duda el futuro de la profesión farmacéutica,  ya que nos permitirá administrar la dosis correcta, del medicamento correcto para el paciente correcto en el momento adecuado”, concluyó el Dr. Oscar Cóbar Pinto, decano de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia, de la Universidad de San Carlos, GuatemalaEste especialista impartió una conferencia a los estudiantes de Farmacia sobre el tema de La Farmacogenómica y sus aplicaciones futuras, en el auditorio de esa unidad académica, como Lección Inaugural del II Ciclo lectivo del 2012.

En su disertación indicó que con el avance de la genética y la genómica a partir del año 2000 nacen con el paso del tiempo nuevas disciplinas que se les llaman Omics y que derivan su nombre de la parte central a la que se dedican. Por ejemplo la proteómica (estudio de proteínas), la metabolómica (del metabolismo), la lipidómica (de los lípidos) entre otros

La farmacogenómica es la interacción entre factores genéticos individuales y la eficacia y toxicidad de los medicamentos, a través del análisis de las bases genéticas de lo que se conoce como la farmacéutica: como es la absorción, la distribución, el metabolismo y la expresión, es decir es “la genética aplicada a la optimización de la terapia farmacéutica”, expresó el conferencista. Añadió que aunque se conoce como tal desde hace poco tiempo, en 1902

Archibald Garrod habló de la farmacogenética.

Para este especialista, el profesional en Farmacia en el futuro va a tener un papel protagónico, porque todo apunta hacia la medicina personalizada, con tratamientos terapéuticos sin efectos adversos, pues para su producción se basarán en el perfil genético de cada persona y con él la respuesta a un medicamento va a ser previsible, según dijo el Dr. Cóbar.

Según lo expresó las compañías productoras de medicamentos se centran actualmente en el estudio de las enzimas relacionadas con las enfermedades, para enfocarse en el diseño molecular que permita inhibirlas o potenciarlas, según sea el caso, para la fabricación de nuevos medicamentos.

También destacó el aporte de la nanotecnología a la farmacéutica, con nuevos materiales que revolucionarán este

campo con nuevas formas medicamentosas y dispensaciones más efectivas.

Informó que ya existe el llamado Citocromo P-450 que es básicamente el estudio de las proteínas que determinan la

susceptibilidad individual a distintos patógenos, así como los biochips para saber a través del Citocromo P-450 la dosis

adecuada de un medicamento para una persona.Pese a los adelantos que se puedan esperar en esta disciplina, el

conferencista advirtió de los posibles problemas éticos y de discriminación que se va a generar entre poblaciones que

pueden pagar y quienes no pueden pagar los nuevos medicamentos tratamientos que se generaran.

A los estudiantes los instó a estar al día en el avance de la química medicinal, de la biología molecular y de la genómica en general, así como de las herramientas in sílico que son las que

se utilizan actualmente para elaborar medicamentos, con la ayuda de la informática.

 Tomado de: http://www.elpais.cr/frontend/noticia_detalle/1/71585

GRACIAS.!!!