Fagocitosis La fagocitosis (del griego phagein, 'comer' y kytos, 'clula'), es un tipo de endocitosis por el cual algunas clulas (neutrfilos y macrfagos) rodean con su membrana citoplasmtica a un antgeno, clula apottica, restos celulares, microorganismos y sustancias de un tamao generalmente mayor a 0.5nm y lo introducen al interior celular. Esto se produce gracias a la emisin depseudpodos alrededor de la partcula o microorganismo hasta englobarla completamente y formar alrededor de l una vescula, llamada fagosoma, la cual fusionan posteriormente con lisosomas para degradar el antgeno fagocitado. Es uno de los medios de transporte grueso que utilizan para su defensa algunas clulas de los organismos pluricelulares. En organismos multicelulares, este proceso lo llevan a cabo clulas especializadas, casi siempre con el fin de defender al conjunto del organismo frente a potenciales invasores perjudiciales. En muchos organismos superiores, la fagocitosis es tanto un medio de defensa ante microorganismos invasores como de eliminacin (e incluso reciclaje) de tejidos muertos.

Etapas de la fagocitosis[editar]Pasaje de clulas al torrente sanguneoSe inicia con la adherencia de clulas al endotelio vascular. Las clulas irn al lugar de la amenaza. Estas son clulas especializadas, que pueden ser macrfagos o linfocitos. Los mismos sern estimulados para que produzcan citoquinas (IL-1, TNF, IFN). es todo lo que se encuentra aqui activado por las citocinas), a travs de uniones moleculares de baja afinidad entre receptores en el leucocito y selectinas sobre la superficie endotelial (selectina E y selectina P, por ejemplo). El flujo sanguneo laminar empuja a los leucocitos as adheridos en direccin de la corriente sangunea. El fagocito se despega de las interacciones corriente-arriba y sus ligandos de membrana se unen a nuevas selectinas corriente-abajo. El resultado es un movimiento neto a lo largo de la superficie endotelial. Otras molculas que participan en esta movilizacin son las molculas de adhesin vascular (VCAM-1) presentes en el endotelio, cuyos ligandos correspondientes muestran preferencia por los linfocitos T y eosinfilos. En un punto especfico, determinado por la presencia y activacin de quimiocinas, los fagocitos movilizados establecen interacciones intercelulares de gran afinidad con el endotelio por medio de integrinas y otros ligandos endoteliales. En especial las molculas endoteliales LFA-a, CR3 y VLA4 se adhieren a ligandos especficos sobre los fagocitos, entre ellos VCAM-1 e ICAM-1. La expresin de

estos ligandos sobre la superficie del fagocito es regulada por protenas inflamatorias, como el TNF y la IL-1. Es en ese punto de movilizacin lenta cuando los fagocitos, atrados por gradientes de concentracin de las quimiocinas, atraviesan el epitelio vascular hacia el foco de infeccinpatgena.

[editar]AdherenciaOtros receptores sobre la membrana de los leucocitos y otros fagocitos actan como mecanismos de adherencia sobre los microorganismos, sea a productos microbianos especficos o sobre opsoninas del sistema inmune del hospedador.

Receptor de manosa. Este receptor tiene afinidad por los componentes de manosa presentes en las glucoprotenas y glucolpidos de las paredes celulares microbianos.

Scavenger. Estos receptores se unen directamente a microorganismos y a molculas de LDL modificadas.

CD14. Es un ligando con preferencia especfica al lipopolisacrido presente en ciertas bacterias y est asociado a un receptor tipo Toll.

Transmembrana de 7 hlices alfa. Es un receptor recientemente descubierto, cuya funcin est asociada a seales de quimiocinas y ciertos pptidos microbianos.

Receptores para los fragmentos Fc de los anticuerpos opsonizantes IgG2 e IgG3.

[editar]IngestinLa unin a receptores de adherencia promueve seales de comunicacin intracelular que resultan en la evaginacin de la membrana del fagocito rodeando al receptor y su ligandopatognico. Al rodear por completo al complejo receptor:molcula, la membrana se une en sus extremos y libera al interior de la clula un fagosoma. Esto puede ocurrir en ms de un punto de la membrana celular.

[editar]DigestinUna vez que el fagosoma esta en el citoplasma comienza la desintegracin del mismo, proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxgeno. El primero se da tras activarse rutas metablicas que consumen oxigeno, lo cual produce la liberacin de radicales libres del oxgeno, que son txicos para los microorganismos. En el segundo caso es donde intervienen los lisosomas, los cuales se unen al fagosoma conformando un fagolisosoma, y liberando enzimas hidrolticas que destruirn al antgeno.

[editar]Excrecin

En el proceso de digestin queda una vescula que contiene desechos (o el mismo antgeno, ya que no siempre puede ser desintegrado), por lo que debe estar fuera de la clula para no traer futuros inconvenientes. La forma de deshacerse de estos residuos es mediante la exocitosis. Un ejemplo de esto se da cuando esputamos o tosemos, dado que lo que estamos haciendo en verdad es deshacernos de clulas que contienen un antgeno que no pueden degradar. Dichas clulas son los macrfagos alveolares, que al entrar una partcula exgena y no poder degradarla se vuelven una amenaza para el organismo, por lo que es conveniente deshacerse de ella en algunos casos no muy estrictos. Es la traduccin de partculas como: bacterias, virus, desechos, etc...

Antgeno

Cada anticuerpo se une a un antgeno especfico de forma similar a una llave en una cerradura.

Un antgeno ("anti", del griego - que significa 'opuesto' o 'con propiedades contrarias' y "geno", de la raz griega , generar, producir [que genera o crea oposicin]) es una sustancia que desencadena la formacin de anticuerpos y puede causar unarespuesta inmunitaria.1 La definicin moderna abarca todas las sustancias que pueden ser reconocidas por el sistema inmune adaptativo, bien sean propias o ajenas. Los antgenos son usualmente protenas o polisacridos. Esto incluye partes de bacterias (cpsula, pared celular, flagelos, fimbrias, y toxinas), de virus y otros microorganismos. Los lpidos y cidos nucleicos son antignicos nicamente cuando se combinan con protenas y polisacridos. Los antgenos no-microbianos exgenos (ajenos al individuo) pueden incluir polen, clara de huevo, y protenas de tejidos y rganos trasplantados, o protenas en la superficie de glbulos rojos transfundidos. Cada antgeno est definido por su anticuerpo, los cuales interactan por complementariedad espacial. La zona donde el antgeno se une al anticuerpo recibe el nombre de eptopo o determinante antignico, mientras que el rea correspondiente de la molcula del anticuerpo es el paratopo.

Tolergeno: Antgeno que invoca una no-respuesta inmune especfica debido a su forma molecular. Si su forma molecular es cambiada, un tolergeno puede convertirse en inmungeno.

Alrgeno: Un alrgeno es aquella sustancia que causa una reaccin alrgica. La accin resultante puede producirse luego de la ingestin, inhalacin, inyeccin, o contacto con la piel.

Las clulas presentan los antgenos al sistema inmune mediante una molcula de histocompatibilidad. Dependiendo del antgeno presentado y del tipo de molcula de histocompatibilidad, podran activarse diferentes tipos de leucocitos.

[editar]Origen

de los antgenos

Los antgenos pueden ser clasificados segn su origen.

[editar]Antgenos

Exgenos

Los antgenos exgenos son antgenos que han entrado al cuerpo desde el exterior, por ejemplo mediante inhalacin, ingestin o inyeccin. Estos antgenos son tomados en lasclulas presentadoras de antgenos mediante endocitosis o fagocitosis, (CPAs) y procesadas en fragmentos. Las CPAs entonces presentarn esos fragmentos a linfocitos T colaboradores (CD4+) con ayuda de molculas de histocompatibilidad de clase II en su superficie. Algunos linfocitos T pueden reconocer de manera especfica la dupla pptido:CMH. Es entonces cuando son activados y comenzarn a secretar citoquinas. Las citoquinas son sustancias que a su vez pueden activar linfocitos T citotxicos (CD8+), clulas productoras de anticuerpos o linfocitos B, macrfagos, y otras partculas.

[editar]Antgenos

Endgenos

Los antgenos endgenos son aquellos antgenos que han sido generados al interior de una clula, como resultado del metabolismo celular normal, o debido a infecciones virales o bacterianas intracelulares. Los fragmentos de esos antgenos son presentados sobre la superficie celular en un complejo con molculas MHC de clase I. Si son reconocidos porlinfocitos T citotxicos (CD8+) activados, stos comenzarn a secretar varias toxinas que causarn la lisis o apoptosis (muerte celular) de la clula infectada. Para prevenir que las clulas citotxicas destruyan clulas normales que presenten protenas propias del organismo, stos linfocitos T autoreactivos son eliminados del repertorio como resultado de latolerancia (tambin conocida como seleccin negativa).

[editar]Auto-antgenosUn autoantgeno se refiere a una protena o complejo de protenas normal (algunas veces ADN o ARN) que es reconocido por el sistema inmune. Ocurre en pacientes que sufren de alguna enfermedad autoinmune especfica. Estos antgenos no deberan, en condiciones normales, activar el sistema

inmune, pero debido principalmente por factores genticos y ambientales, se ha perdido una correcta tolerancia inmunolgica en esos pacientes.

[editar]Antgenos

tumorales

Los antgenos tumorales o neoantgenos son aquellos antgenos que son presentados por molculas MHC I o MHC II (del complejo mayor de histocompatibilidad) que se encuentran en la superficie de clulas tumorales. Cuando este tipo de antgenos son presentados por clulas provenientes de un tumor, en este caso sern llamadas antgenos tumorales especficos (TSAs por sus siglas en ingls) y generalmente, son resultado de una mutacin especfica. Ms comnmente existen los antgenos que son presentadas por clulas normales y tumorales, llamados antgenos asociados a tumores (TAAs por sus siglas en ingls). Los linfocitos T citotxicos que reconocen esos antgenos son capaces de destruir la clula tumoral antes de que prolifere o haga metstasis. Los antgenos tumorales tambin pueden estar en la superficie de un tumor, formando por ejemplo, un receptor mutado, en cuyo caso ser reconocido por linfocitos B.

[editar]Antgenos

nativos

Un antgeno nativo es un antgeno que an mantiene su forma original y no ha sido procesado por una CPA en partes ms pequeas. Los linfocitos T no se pueden unir a los antgenos nativos, ya que necesitan de la ayuda de CPAs para que los procesen, mientras que los linfocitos B s pueden ser activados por esta clase de antgenos.

Anticuerpos

Molcula de inmunoglobulina con su tpica forma de Y. En azul se observan las cadenas pesadas con cuatro dominios Ig, mientras que en verde se muestran las cadenas ligeras. Entre el tallo (Fraccin constante, Fc) y las ramas (Fab) existe una parte ms delgada conocida como "regin bisagra" (hinge).

Los anticuerpos (tambin conocidos como inmunoglobulinas, abreviado Ig) son glicoprotenas del tipo gamma globulina. Pueden encontrarse de forma soluble en la sangre u otros fluidos corporales de los vertebrados, disponiendo de una forma idntica que acta como receptor de los linfocitos B y son empleados por el sistema inmunitario para identificar y neutralizar elementos extraos tales como bacterias, virus o parsitos.1 El anticuerpo tpico est constituido por unidades estructurales bsicas, cada una de ellas con dos grandes cadenas pesadas y dos cadenas ligeras de menor tamao, que forman, por ejemplo, monmeros con una unidad, dmeros con dos unidades o pentmeros con cinco unidades. Los anticuerpos son sintetizados por un tipo de leucocito denominadolinfocito B. Existen distintas modalidades de anticuerpo, isotipos, basadas en la forma de cadena pesada que posean. Se conocen cinco clases diferentes de isotipos en mamferos que desempean funciones diferentes, contribuyendo a dirigir la respuesta inmune adecuada para cada distinto tipo de cuerpo extrao que encuentran.2 Aunque la estructura general de todos los anticuerpos es muy semejante, una pequea regin del pice de la protenaes extremadamente variable, lo cual permite la existencia de millones de anticuerpos, cada uno con un extremo ligeramente distinto. A esta parte de la protena se la conoce como regin hipervariable. Cada una de estas variantes se puede unir a una "diana" distinta, que es lo que se conoce como antgeno.3 Esta enorme diversidad de anticuerpos permite al sistema inmune reconocer una diversidad igualmente elevada de antgenos. La nica parte del antgeno reconocida por el anticuerpo se denomina eptopo. Estos eptopos se unen con su anticuerpo en una interaccin altamente especfica

que se denomina adaptacin inducida, que permite a los anticuerpos identificar y unirse solamente a su antgeno nico en medio de los millones de molculas diferentes que componen un organismo. El reconocimiento de un antgeno por un anticuerpo lo marca para ser atacado por otras partes del sistema inmunitario. Los anticuerpos tambin pueden neutralizar sus objetivos directamente, mediante, por ejemplo, la unin a una porcin de un patgeno necesaria para que ste provoque unainfeccin. La extensa poblacin de anticuerpos y su diversidad se genera por combinaciones al azar de un juego de segmentos genticos que codifican diferentes lugares de unin al antgeno (o paratopos), que posteriormente sufren mutaciones aleatorias en esta zona del gen del anticuerpo, lo cual origina una diversidad an mayor.2 4 Los genes de los anticuerpos tambin se reorganizan en un proceso conocido como conmutacin de clase de inmunoglobulina que cambia la base de la cadena pesada por otra, creando un isotipo de anticuerpo diferente que mantiene la regin variable especfica para el antgeno diana. Esto posibilita que un solo anticuerpo pueda ser usado por las diferentes partes del sistema inmune. La produccin de anticuerpos es la funcin principal del sistema inmunitario humoral.5

ngel del Oeste (Angel of the West) (2008) deJulian Voss-Andreae es una escultura basada en la estructura del anticuerpo publicada por E. Padlan.6 Diseada para el campus Florida del Instituto de Investigacin Scripps,7 el anticuerpo se ubica dentro de un anillo que recuerda al Hombre de Vitruvio de Leonardo da Vinci, destacando as las dimensiones similares del anticuerpo y del cuerpo humano.8

[editar]Anticuerpos,

inmunoglobulinas y gammaglobulinas

Representacin de una electroforesis de lasprotenas del suero sanguneo.

En general, como ya se dijo en la introduccin, se considera que anticuerpo e inmunoglobulina son equivalentes, haciendo referencia el primer trmino a la funcin, mientras que el segundo alude a la estructura. El trmino gammaglobulina se debe a las propiedades electroforticas de las inmunoglobulinas solubles en suero, si bien algunas inmunoglobulinas migran con las fracciones alfa, beta e incluso con la albmina (Pea, 1998).

[editar]Historia

de su investigacin y descubrimiento

En 1890 comenz el estudio de los anticuerpos cuando Emil Adolf von Behring y Shibasaburo Kitasato describieron la actividad de los anticuerpos contra la difteria y la toxina tetnica. Behring y Kitasato propusieron la teora de la inmunidad humoral, que estableca la existencia de un mediador en el suero sanguneo que podra reaccionar con un antgeno extrao, dndole el nombre de anticuerpo.9 10 Su idea llev en 1897 a Paul Ehrlich a proponer la teora de la cadena lateral de la interaccin entre antgeno y anticuerpo y a lanzar la hiptesis de que existan receptores (descritos como "cadenas laterales") en la superficie de las clulas que se podran unir especficamente a toxinas en una interaccin de tipo llave-cerradura y que esta reaccin de acoplamiento era el desencadenante de la produccin de anticuerpos.11 En 1904, siguiendo la idea de otros investigadores de que los anticuerpos se daban libres en la sangre, Almroth Wright sugiri que los anticuerpos solubles revestan las bacteriaspara sealarlas para su fagocitosis y destruccin en un proceso denominado opsonizacin.12 En los aos 1920, Michael Heidelberger y Oswald Avery descubrieron la naturaleza de los postulados anticuerpos al observar que los antgenos podan ser precipitados por ellos y demostrando que stos eran un tipo de protenas.13

Actual Universidad Rockefeller (antiguo Instituto), donde se desarrollaron buena parte de los avances en el estudio de los anticuerpos.

A finales de los aos 1930 John Marrack examin las propiedades bioqumicas de las uniones antgenoanticuerpo.14Luego, en los aos 1940 tiene lugar el siguiente avance de importancia, cuando Linus Pauling confirm la teora de la llave y la cerradura propuesta por Ehrlich mostrando que las interacciones entre anticuerpos y antgenos dependan ms de su forma que de su composicin qumica.15 En 1948, Astrid Fagreaus descubri que los linfocitos B en su forma de clula plasmtica eran responsables de la produccin de anticuerpos.16 Los siguientes trabajos de investigacin se concentraron en la caracterizacin de la estructura molecular de los anticuerpos:

A principios de los aos 1960 se produce el principal avance en este sentido, con el descubrimiento por Gerald M. Edelman y Joseph Gally de la cadena ligera,17 y la comprensin de que sta era idntica a la protena de Bence Jonesdescrita en 1845 por Henry Bence Jones.18 Edelman continu con el descubrimiento de que los anticuerpos estaban compuestos por cadenas ligeras y pesadas unidas por enlaces disulfuro.

Por las mismas fechas, Rodney Porter caracteriz las regiones de unin del anticuerpo (Fab) y la cola del anticuerpo (Fc) en el tipo IgG.19 Conjuntamente, estos cientficos dedujeron la estructura y la secuencia completa de aminocidosde la IgG, por lo cual recibieron ex aequo el premio Nobel de fisiologa y medicina en 1972.19

Mientras la mayora de estos primeros estudios se fijaron en las IgM e IgG, se identificaron otros isotipos de inmunoglobulina en los aos 1960: Thomas Tomasi descubri los anticuerpos secretados (IgA)20 y David Rowe y John Fahey identificaron la IgD,21 y la IgE fue identificada

por Kikishige Ishizaka y Teruki Ishizaka como una clase de anticuerpos implicados en reacciones alrgicas.22

En 1975 Csar Milstein y Georges J.F. Khler idean el mtodo para la produccin de anticuerpos monoclonales.23 En 1976, los estudios genticos revelaron la base de la vasta diversidad de los anticuerpos al ser identificada la recombinacin somtica de los genes de inmunoglobulina por Susumu Tonegawa.24

[editar]Formas

de anticuerpos

Diagrama de cintas de la estructura molecular de unaInmunoglobulina A, un tipo de Ig secretable.

Los linfocitos B activados se diferencian en clulas plasmticas, cuyo papel es la produccin de anticuerpos solubles o bien en linfocitos B de memoria, que sobreviven en el organismo durante los aos siguientes para posibilitar que el sistema inmune recuerde el antgeno y responda ms rpido a futuras exposiciones al agente inmungeno.25 Los anticuerpos son, por tanto, un producto esencial del sistema inmunitario adaptativo que aprenden y recuerdan las respuestas a patgenos invasores. Los anticuerpos se encuentran en dos formas: en forma soluble secretada en la sangre y otros fluidos del cuerpo y en forma unida a la membrana celular que est anclada a la superficie de un linfocito B.

[editar]Forma

soluble

Los anticuerpos solubles son secretados por un linfocito B activado (en su forma de clula plasmtica) para unirse a substancias extraas y sealizarlas para su destruccin por el resto del sistema inmune. Tambin se les podra llamaranticuerpos libres (hasta que se unen a un antgeno y acaban como parte de un complejo antgeno-anticuerpo o comoanticuerpos secretados. En estas formas solubles se unen a

las inmunoglobulinas molculas adicionales. En la IgM, por ejemplo, encontramos una glicoprotena unida a la Fraccin constante mediante puentes disulfuro de unos 15 KD llamada cadena J. Al isotipo IgA, adems, se le une la llamada "pieza de secrecin". Se trata de una glicoprotena que se forma en las clulas epiteliales y glndulas exocrinas, y que posteriormente se une a la inmunoglobulina para facilitar su secrecin. (Pea, 1998)

[editar]Forma

anclada a membrana

La forma anclada a membrana de un anticuerpo se podra llamar inmunoglobulina de superficie (sIg) o inmunoglobulina de membrana (mIg), que no es secretado: siempre est asociado a la membrana celular. Forma parte del receptor del linfocito B (BCR), que permite a ste detectar cuando un antgeno especfico est presente en el organismo, desencadenando la activacin del linfocito B.26 El BCR se compone de anticuerpos IgD o IgM unidos a la superficie de membrana y sus heterodmeros asociados Ig- e Ig- que tienen capaz de producir la transduccin de seal del reconocimiento del anticuerpo a la clula.27 Un linfocito B humano tpico tiene entre 50.000 y 100.000 anticuerpos unidos a su superficie.27 Tras el acoplamiento del antgeno, stos se agrupan en grandes parches cuyo dimetro puede exceder de 1m en balsas lipdicas que aislan los BCRs (receptores de la clula B) de la mayor parte de los restantes receptores desealizacin celular.27 Estos parches podran mejorar la eficiencia de la respuesta inmune celular.28 En los seres humanos, la superficie celular est libre de otras protenas alrededor de los receptores de los linfocitos B en distancias de algunos miles de angstroms,27 lo cual reduce de tal manera las influencias que compiten con su funcin, que incluso asla a los BCRs.Vase tambin: Receptor de linfocitos T

[editar]Isotipos,Nombre Tipos IgA 2

alotipos e idiotiposComplejos de anticuerpos

IgD

1

IgE

1

IgG

4

IgM

1

Tipos de anticuerpos en mamferos Descripcin Se encuentra en las mucosas, como el tubo digestivo, el tracto respiratorio y el tracto urogenital. Impide su colonizacin por patgenos.29 Tambin se encuentran en la saliva, las lgrimas y la leche. Su funcin consiste principalmente en servir de receptor de antgenos en los linfocitos B que no han sido expuestos a los antgenos.30 Su funcin est menos definida que en otros isotipos. Se une a alrgeno y desencadena la liberacin dehistamina de las clulas cebadas y basfilos y est implicada en la alergia. Tambin protegen contra gusanos parsitos.5 Proporcionan, en sus cuatro formas, la mayor parte de la proteccin inmunitaria basada en anticuerpos contra los patgenos invasores.5 Es el nico anticuerpo capaz de cruzar la placenta para proporcionar al feto inmunidad pasiva. Se expresa en la superficie de los linfocitos B y en forma de secrecin con gran avidez por su diana. Elimina los patgenos en los estadios tempranos de la respuesta inmune mediada por linfocitos B (humoral) hasta que existen suficientes IgGs.5 30

Los anticuerpos pueden presentarse en distintas variedades conocidas comoisotipos o clases. En mamferos placentados existen cinco isotipos de anticuerpos conocidos como IgA, IgD, IgE,IgG e IgM. Se nombran mediante el prefijo "Ig" que significa inmunoglobulina y difieren en sus propiedades biolgicas, localizaciones funcionales y capacidad para reconocer diferentes tipos de antgenos como se muestra en la tabla.31 El isotipo cambia durante el desarrollo y la activacin de los linfocitos B. Antes de la maduracin de estos ltimos, cuando an no se han expuesto a su antgeno, se conocen como linfocitos B vrgenes y slo expresan el isotipo IgM en su forma anclada a la superficie celular. Los linfocitos comienzan a expresar tanto IgM como IgD cuando alcanzan la madurez y en ese momento estn listos para responder a su antgeno.32 La activacin de los linfocitos B sigue al encuentro y unin de ste con su antgeno, lo que estimula a la clula para que se divide y se diferencie en una clula productora de anticuerpos denominada plasmtica. En esta forma activada, los linfocitos B comienzan a secretar anticuerpos en lugar de anclarlos a la membrana. Algunas clulas hijas de los linfocitos B activados sufren un cambio isotpico, un mecanismo que provoca que la produccin de anticuerpos en las formas IgM o IgD se trasmute a los otros tipos, IgE, IgA o IgG, que desempean distintos papeles en el sistema inmunitario.

[editar]AlotiposSe entiende por alotipo las pequeas diferencias en la secuencia deaminocidos en la regin constante de las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos producidos por los distintos individuos de una especie, que se heredan de forma mendeliana (Pea, 1998). En humanos se han descrito 3 tipos de determinantes alotpicos:

En 1956 Grubb y Laurell descubren el sistema Gm en la clase de inmunoglobulinas IgG. Este sistema puso de manifiesto los diversos alotipos de las cadenas pesadas. Tambin permite diferenciar cuatro subclases en estas molculas: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 y son determinados genticamente.33

C. Ropartz y colaboradores descubrieron en 1961 el sistema Km (llamado Inv al principio), localizado en la cadena ligera Kappa. Este alotipo est presente en todas las clases de inmunoglobulina.

Tambin existe el sistema ISf, situado en la cadena pesada 1 de la IgG1. La expresin de esta especificidad aumenta con la edad, siendo de un 25% de los sujetos antes de los 20 aos hasta un 60% despus de los 70 aos en los caucasoides.

Los alotipos definidos por el sistema Am se sitan en las IgA, y ms precisamente en las cadenas 2. Existen dos isotipos, 1 y 2, que caracterizan las subclases Am1 y Am2 de las IgA. (Staff, 2003)

[editar]IdiotipoEl idiotipo es el eptopo propio de una molcula perteneciente a un clon en particular. Este elemento forma parte o est muy prximo al lugar de reconocimiento del antgeno, y est situado en la porcin variable Fab. En otras palabras, es el paratopo, o la regin cercana de una inmunoglobulina puede ser reconocido como un epitopo por ciertos linfocitos (Staff, 2003). Segn la Teora de Jerne, La formacin de anticuerpos antiidiotipo formara una red (red de Jerne) cuya funcin sera la regulacin de la sntesis de nuevas inmunoglobulinas. (Pea, 1998).

[editar]EstructuraLos anticuerpos son protenas plasmticas globulares pesadas (~150 kDa), tambin conocidas como inmunoglobulinas. Tienen cadenas de azcares unidas a alguno de sus residuos aminocido.34 En otras palabras, los anticuerpos son glicoprotenas. La unidad bsica funcional de cada anticuerpo es el monmero de inmunoglobulina, que contiene una sola unidad de Ig. Los anticuerpos secretados tambin pueden ser dimricos con dos unidades Ig, como en el caso de las IgA, tetramricos con cuatro unidades Ig como en el caso de las IgM de telesteo, o pentamricos con cinco unidades de IgM, como en el caso de las IgM de mamferos.35

Las inmunoglobulinas constan de distintos dominios, que a su vez se agrupan en las dos cadenas pesadas (rojo y azul) y las dos cadenas ligeras (verde y amarillo) del anticuerpo. Los dominios de la inmunoglobulina estn compuestos de entre 7 (en el caso de la IgC) y 9 (IgV) plegamientos .36

[editar]Primeros

trabajos

Las primeras investigaciones sobre la estructura de los anticuerpos fueron realizados mediante sencillas digestiones con pepsina ypapana por Rodney Robert Porter y Gerald M. Edelman, seguidas de electroforesis. Ambos recibieron por ello el Premio Nobel de medicina en 1972. Tambin fue importante la figura de Alfred Nisonoff:

En los aos 1950, Porter procede a hacer una digestin suave con papana, obteniendo tres fragmentos, dos de los cuales retenan la especificidad de antgeno (Fab), mientras que el tercero no mostraba actividad de unin, mientras que se poda cristalizar (Fc).

En 1959, Edelman, utilizando 2-Mercaptoetanol y urea, seguido de electroforesis, consigue aislar las cadenas ligeras y pesadas, al disociar sus enlaces disulfuro y no covalentes.

Ese mismo ao, Porter identifica los componentes de las cadenas ligeras y pesadas que se encontraban en sus fragmentos de papana y pepsina, y consigue sus pesos moleculares.

En 1960, Nisonoff demostr que la digestin con pepsina de IgG's produca un fragmento bivalente, que en realidad est formado por otros dos, que el denomin F (ab')2 .37

[editar]Dominios

de inmunoglobulina

El monmero de Ig es una molcula en forma de "Y" que consta de dos cadenas de polipptido; dos cadenas pesadas idnticas y doscadenas ligeras idnticas conectadas por enlaces disulfuro.31 Cada cadena se compone de dominios estructurales llamados dominios Ig. Estos dominios contienen entre 70 y 110 aminocidos y se clasifican en diferentes categoras, por ejemplo en variables (IgV) y constantes (IgC) de acuerdo con su tamao y funcin.38 Tienen un "pliegue inmunoglobulina" caracterstico en el cual dos lminas beta generan una forma de "sndwich", permaneciendo juntas por interacciones entrecistenas bien conservadas a lo largo de la evolucin, as como otros aminocidos cargados.

[editar]Cadena

pesada

Hay cinco tipos de Ig en mamferos que se nombran por letras griegas: , , , y .3 El tipo de cadena pesada presente define la clase del anticuerpo. Estas cadenas se encuentran en los anticuerpos IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM respectivamente. Las distintas cadenas pesadas difieren en tamao y composicin: y contienen aproximadamente 450 aminocidos, mientras que y poseen aproximadamente 550 aminocidos.3

1. Regin Fab 2. Regin Fc 3. Cadena pesada con un dominio variable (VH) seguido por un dominio constante (CH1), una regin bisagra, y dos ms constantes, los dominios (CH2 y CH3). 4. Cadena ligera con un dominio variable (VL) y uno constante (CL) 5. Lugar de unin al antgeno (paratopo) 6. Regiones bisagra.

Las cadenas pesadas , y tienen una regin constante compuesta de tres dominios estructurales Ig en tndem y una regin bisagra para proporcionarle flexibilidad.31 Las cadenas pesadas y tienen una regin constante compuesta por cuatro dominios inmunoglobulina.3 La regin variable de la cadena pesada difiere en los anticuerpos producidos en los diferentes linfocitos B, pero es lo mismo para todos los anticuerpos producidos por el mismo linfocito B o por su lnea clonal. La regin variable de cada cadena pesada es de aproximadamente 110 aminocidos y est compuesto por un nico dominio Ig. Recientemente se ha podido determinar la topologa in vivo del gen de la cadena pesada, Igh, siendo este uno de los primeros estudios en este campo. El resultado es que la cromatina se dispone formando giros sucesivos unidos por "linkers", dando lugar a formas similares a una flor. La posicin relativa de los distintos segmentos vara drsticamente a lo largo del desarrollo del linfocito B, permitiendo as un mayor rango de interacciones genmicas.39

[editar]Cadena

ligera

En los mamferos hay dos tipos de cadena ligera, llamados lambda () y kappa ().3 Una cadena ligera contiene dos dominios sucesivos: un dominio constante y un dominio variable. La longitud aproximada de la cadena ligera es de 211 a 217 aminocidos.3 Cada anticuerpo contiene dos cadenas ligeras que son siempre idnticas. Slo un tipo de cadena ligera, o , est presente dentro del mismo anticuerpo en mamferos. Otros tipos de cadenas ligeras como la cadena iota (), se encuentran en los vertebrados inferiores como los condrictios y telesteos.

[editar]Regiones

Fab y Fc

Algunas partes del anticuerpo tienen funciones nicas. Los extremos de la "Y", por ejemplo, contienen el lugar que se une al antgeno y por tanto, reconoce elementos extraos especficos. Esta regin del anticuerpo se llama Fragmento de unin al antgeno o regin Fab. Est compuesta de un dominio constante y otro variable de cada una de las cadenas ligera y pesada del anticuerpo.40 El paratopo est conformado por los dominios variables de la cadena pesada y ligera en el extremo amino terminal del monmero de anticuerpo. El papel que desempea la base de la "Y" consiste en modular la actividad de la clula inmunitaria. Esta regin se llama Fragmento cristalizable o Fc y est compuesta por dos o tres dominios constantes de ambas cadenas pesadas, dependiendo de la clase del anticuerpo.3 Mediante la

unin a protenas especficas la regin Fc se asegura que cada anticuerpo genera una respuesta inmune apropiada para un antgeno dado.41 La regin Fc tambin se une a varios receptores celulares como el receptor del Fc y otras molculas del sistema inmunitario como las protenas delcomplemento. Al efectuar esto, media en diferentes efectos fisiolgicos incluyendo la opsonizacin, lisis celular y desgranulacin de las clulas cebadas, basfilos y eosinfilos.3142

[editar]FuncinVase tambin: Sistema inmunitario

Cada anticuerpo se une a un antgeno especfico de forma similar a una llave en una cerradura.

Puesto que los anticuerpos se dan de forma libre en el torrente sanguneo, se dice que son parte del sistema inmunitario humoral. Los anticuerpos circulantes son producidos por lneas clonales de linfocitos B que responden especficamente a un antgeno que puede ser un fragmento de protena de la cpside viral, por ejemplo. Los anticuerpos contribuyen a la inmunidad de tres formas distintas: pueden impedir que los patgenos entren en las clulas o las daen al unirse a ellas (neutralizacin). Pueden estimular la eliminacin de un patgeno por los macrfagos y otras clulas revistiendo al patgeno (opsonizacin) y pueden desencadenar la destruccin (lisis) directa del patgeno estimulando otras respuestas inmunes como la va del complemento.43

[editar]Activacin

del complemento

Los anticuerpos que se unen a la superficie de los antgenos, por ejemplo, en una bacteria, atraen los primeros componentes de lacascada del complemento mediante su regin Fc e inician la activacin del sistema "clsico" del complemento.43 Esto acaba con la muerte de la bacteria de dos formas:5 Primero, la unin de las molculas del complemento con el anticuerpo marca al microbio para la ingestin por los fagocitos en un proceso llamado opsonizacin. Estos fagocitos son atrados por ciertas molculas del complemento. En segundo lugar, algunos componentes del sistema del complemento forman un complejo de ataque a membranapara ayudar a los anticuerpos a matar a la bacteria por medio de lisis. Los anticuerpos ms efectivos en la activacin del Sistema del Complemento son los de tipo IgM y los de tipo IgG subclase 1 y 3 (IgG1 e IgG3).44

[editar]Activacin

de clulas efectoras

Para combatir a los patgenos que se replican en el exterior de las clulas, los anticuerpos se unen a los patgenos para ensamblarlos juntos provocando su aglutinacin. Puesto que un anticuerpo tiene al menos dos paratopos se puede unir a ms de un antgeno acoplndose a eptopos idnticos portados en las superficies de esos antgenos. Revistiendo al patgeno, los anticuerpos estimulan las funciones efectoras contra ste en las clulas que reconocen la regin Fc.5 Aquellas clulas que reconocen los patgenos revestidos tienen receptores del Fc que, como su nombre indica, interactan con la regin Fc de los anticuerpos IgA, IgG, e IgE. El acoplamiento de un anticuerpo particular con el receptor Fc de una determinada clula desencadena en ella una funcin efectora: los fagocitos realizarn la fagocitosis, las clulas cebadas y los neutrfilos producirn la degranulacin, las clulas asesinas naturales liberarn citoquinas y molculas citotxicasque finalmente acabarn con la destruccin del microbio invasor. Los receptores Fc son especficos del isotipo, lo que da una mayor flexibilidad al sistema inmune, afectando solo al mecanismo inmune adecuado para los distintos patgenos.3

Las IgM secretadas de mamferos tienen cinco unidades Ig. Cada una de ellas (con el nmero 1) tiene dos regiones Fab de unin al eptopo, de modo que cada IgM se puede unir hasta a 10 eptopos.

[editar]Diversidad

de las inmunoglobulinas

Prcticamente todos los microorganismos pueden desencadenar la respuesta de los anticuerpos. El reconocimiento y la erradicacin con xito de tipos muy distintos de estos ltimos requiere que los anticuerpos posean una enorme diversidad. Su composicin de aminocidos vara para permitirles interactuar con antgenos muy diferentes.45 Se ha estimado que los seres humanos generan unos 10 mil millones de anticuerpos diferentes, cada uno de ellos capaz de unirse a un eptopo distinto.46 Aunque se genera un enorme repertorio de diferentes anticuerpos en un mismo individo, el nmero de genes disponible para fabricar estas protenas es limitado. En los vertebrados han evolucionado diferentes mecanismos genticos complejos para permitir que los linfocitos B generen esta diversidad a partir de un nmero relativamente pequeo de genes de anticuerpos.47

[editar]Variabilidad

de dominios

Se muestran en rojo las regiones hipervariables de la cadena pesada, PDB 1IGT.

La regin (locus) del cromosoma que codifica un anticuerpo es grande y contiene varios genes diferentes para cada dominio del anticuerpo - el locus que contiene los genes para las cadenas pesadas(IGH@) se encuentra en humanos en el cromosoma 14 y los loci que contienen los genes lambda y kappa de la cadena ligera (IGL@ e IGK@) se encuentran en los cromosomas 22 y 2. Uno de estos dominios es conocido como "dominio variable", que est presente en todas las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos, pero pueden ser diferentes entre los distintos anticuerpos generados por las variadas lneas de linfocitos B. Las diferencias entre los dominios variables se localizan en tres bucles conocidos como regiones hipervariables (HV-1, HV-2 y HV-3) o regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3). Las CDRs se mantienen entre los dominios variables por regiones de marco conservado. El locus de la cadena pesada contiene unos 65

genes de dominio variable distintos, que difieren en sus CDRs. Combinando estos genes con varios genes de otros dominios se genera un gran contingente de anticuerpos con un alto grado de variabilidad. A esta combinacin se la denomina "recombinacin V (D) J, que explicamos a continuacin.48

[editar]Recombinacin

V (D) J

Vase tambin: recombinacin V (D) J

Esquema sencillo de la recombinacin V (D) J de las cadenas pesadas de inmunoglobulina.

La recombinacin somtica de las inmunoglobulinas, conocida tambin como Recombinacin V (D) J, consiste en la generacin de una regin variable de inmunoglobulina exclusiva. La regin variable de cada inmunoglobulina pesada est codificada por varias partes, que se conocen como segmentos. stos son conocidos como segmento variable (V), diversidad (D) y de acoplamiento joining, en ingls (J).47 Los segmentos V, D y J se encuentran en las cadenas pesadas. En las ligeras solo encontramos los segmentos V y J. Hay mltiples copias de todos estos segmentos organizadas en tndem en el genoma de los mamferos. En la mdula sea cada linfocito B en desarrollo ensambla la regin variable de su inmunoglobulina seleccionando y combinando al azar un segmento V con uno D y otro J (o bien uno V y otro J en la cadena ligera). Puesto que existen mltiples copias ligeramente distintas para cada secuencia gentica de los segmentos, se daran diferentes combinaciones que

mediante este proceso generan un elevado nmero de paratopos y tambin diferentes especificidades de antgeno.2 Tras la produccin de una inmunoglobulina funcional por un linfocito B durante la recombinacin V(D)J no podr expresar ninguna regin variable diferente (a este proceso se le conoce como exclusin allica). As pues, cada linfocito B slo puede producir anticuerpos que contienen un solo tipo de cadena variable.49 3

[editar]Hipermutacin

somtica y maduracin de la afinidad

Artculo principal: Hipermutacin somtica Artculo principal: Maduracin de la afinidad

Otro mecanismo que genera diversidad en los anticuerpos tiene lugar en los linfocitos B maduros. Tras la activacin por antgeno, los linfocitos B comienzan a proliferar rpidamente. En estas clulas en rpida divisin, los genes que codifican los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras sufren una gran tasa demutacin puntual mediante un proceso llamado hipermutacin somtica (SHM). sta produce aproximadamente el cambio de un nucletido por gen variable y clula en cada divisin celular.4 Como consecuencia, cualquier clula hija de una lnea de linfocitos B adquiere una ligera diferencia en la secuencia de aminocidos de los dominios variables de sus cadenas de anticuerpos. La hipermutacin somtica sirve para incrementar la diversidad del reservorio de anticuerpos e influye en la afinidad de la unin entre el antgeno y el anticuerpo.50 Algunas mutaciones puntuales terminarn por producir anticuerpos que tienen interacciones ms dbiles (baja afinidad) con su antgeno que el anticuerpo original, mientras que otras generarn anticuerpos con una interaccin ms fuerte (alta afinidad).51 Los linfocitos B que expresan anticuerpos de elevada afinidad en su superficie recibirn una fuerte seal para que sobrevivan durante las interacciones con otras clulas, mientras que las que expresan anticuerpos de baja afinidad morirn por apoptosis.51 As pues, los linfocitos B que expresan anticuerpos con una afinidad ms elevada por su antgeno competirn con ventaja contra aquellos de menor afinidad en su funcin y supervivencia. El proceso de generacin de anticuerpos con afinidad aumentada progresivamente se llama maduracin de la afinidad. La maduracin de la afinidad tiene lugar en los linfocitos B maduros tras la recombinacin V(D)J y es dependiente del soporte que reciban de los linfocitos T colaboradores.52

Mecanismo de recombinacin en el cambio de clase que permite el cambio de isotipo en los linfocitos B activados.

[editar]Cambio

de clase

La Conmutacin de la clase de la inmunoglobulina es un proceso biolgico que tiene lugar tras la activacin de los linfocitos B, lo cual le permite la produccin de diferentes clases de anticuerpos (IgA, IgE, o IgG).2 Estas clases estn definidas por las regiones constantes (C) de la cadena pesada de la inmunoglobulina. Inicialmente los linfocitos B vrgenes expresan solo IgM e IgD de superficie con regiones de unin al anticuerpo idnticas. Cada isotipo est adaptado para una funcin distinta y por tanto, tras la activacin, se necesita un anticuerpo con un efector IgG, IgA o IgE para la eliminacin eficaz del antgeno. La conmutacin de clase permite a la progenie de un solo linfocito B producir anticuerpos de diferentes isotipos. Solo la regin constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia durante la conmutacin de clase. Las regiones variables, y por tanto la especificidad de antgeno, permanece invariable. De ese modo se producen efectores con la funcin adecuada para cada amenaza del antgeno. La conmutacin de clase se inicia por citoquinas. El isotipo generado depende de que citoquinas estn presentes en el entorno del linfocito B.53 El proceso tiene lugar en el gen de la cadena pesada por un mecanismo conocido como recombinacin de conmutacin de clase ("class switch recombination" o CSR). Este mecanismo se basa en secuencias de nucletidos conservadas, llamadas regiones de conmutacin (Regiones switch o S), que se encuentran en un punto de la secuencia de ADN anterior a los genes de la regin constante (excepto en

la cadena ). La hebra deADN se escinde por la actividad de ciertas enzimas en dos regiones S concretas.54 55 El exn del dominio variable se vuelve a empalmar mediante un proceso llamado unin de extremos no homloga ("non-homologous end joining" o NHEJ) a la regin constante elegida (, o ). Este proceso concluye formando un gen de inmunoglobulina que codifica un anticuerpo de un isotipo diferente.56

[editar]Conversin

gnica

La conversin gnica es un intercambio no recproco, en el que la secuencia donante no se modifica, mientras que el gen aceptor adquiere un segmento del donante por recombinacin homloga. Aunque este mecanismo para generar diversidad en los anticuerpos se conoca, no se le haba dado la suficiente relevancia hasta ahora. Se sabe que es muy importante en aves, las cuales usan en sus cadenas ligeras y pesadas un gran nmero de pseudogenes semejantes a las secuencias D, situadas al principio de la secuencia del gen de las cadenas de inmunoglobulina. Posteriormente, estos segmentos cambian somticamente la nica regin V, pudiendo tambin estar sometidas a hipermutacin.57Este mecanismo, curiosamente, tambin est presente en algunos mamferos, como los conejos.58

[editar]Fases

finales de la sntesis de inmunoglobulinas

Una vez reagrupados todos los segmentos, se produce un slo mARN, que se poliadenila. Este ARN abandona el ncleo, dirigindose a los ribosomas del retculo endoplsmico rugoso, donde comienza su traduccin. Posteriormente se produce la glicosilacin de los mismos en la parte luminal del RER y el ensamblaje, cuyo proceso es el siguiente H+H H2+L H2L2. Constituye una excepcin la IgM, unindose primero una cadena pesada con una ligera. Su destino final, como receptor o bien ser secretada, depende de si posee o no un fragmento aadido de 19 aminocidos en la zona Cterminal. Este pptido se incorpora a la sntesis mediante un proceso de splicing. Su presencia determina una regin hidrofbica capaz de anclarse a la membrana celular (Pea, 1998).

[editar]Evolucin

de las inmunoglobulinas

El desarrollo de organismos complejos, con tejidos y varias lneas celulares necesit del desarrollo de nuevas molculas para asegurar, por un lado, que las clulas se adheran a otras de la misma colonia y por otro, la defensa ante posibles intrusos parsitos o patgenos. Tres tipos de molculas, las lectinas, las LLR's y las inmunoglobulinas, han sido utilizadas a lo largo de la evolucin en el desarrollo de sistemas inmunitarios. Sus patrones operativos se mezclan en ocasiones para combinar sus propiedades, aunque existen pocas molculas que contengan los tres, como es el caso del gen de la enfermedad poliqustica renal (PKD1).59 Muchos estudios aportan pruebas importantes de que la superfamilia de las inmunoglobulinas tienen representantes entre las bacterias y arqueas o que al menos las presentes en este grupo y las

de eucariotas podran tener un antepasado comn, desde el cual evolucionaron de forma divergente. As, se han atribuido a este grupo de protenas "semejantes a inmunoglobulina" bacterianas (BIg's) al receptor de la Fc de Ig en Streptococcus agalactiae, y la endoglucanasa C de Cellumonas fimi.60 Tambin existen otros ejemplos como lainvasina de Yersinia pseudotuberculosis o las Lig (Leptospiral Ig-like) de diversas especies de Leptospira.61 62 Tras el hallazgo en Streptococcus se descubri una protena de este tipo en el fago T4. En esta ocasin se destac que su papel estaba relacionado con la adhesividad celular.63 Las protenas con dominios Ig son comunes en eucariotas unicelulares, y hasta cierto punto su estructura es un rasgo conservado.64 Un ejemplo de ello sera las alfa aglutininas en Saccharomyces cerevisiae. Se trata de molculas que medan la adhesin celular y que guardan grandes homologas con el grupo CD2 - CD4 en humanos, cuyo papel es en parte similar, interviniendo en este ltimo caso la adhesin de los linfocitos T con las clulas presentadoras de antgenos y las clulas diana.65

Intermediarios postulados en la evolucin molecular de los loci de las Ig y Los TCR.Para una explicacin detallada ver nota.66

[editar]Animales

pluricelulares

Sin embargo, es en los grupos de animales pluricelulares ms primitivos, los parazoa, donde los cientficos intentan hallar respuestas al origen del sistema inmunitario adaptativo.67 En este sentido, se han dirigido varios trabajos de investigacin hacia este grupo, y en especial hacia una esponja considerada como fsil viviente, Geodia cydonium y tambin Suberites domuncula. En esta primera se encuentran muchos de los tipos de protenas que tambin estn implicadas en la inmunidad de mamferos. En especial, hay dos tipos de la superfamilia de las inmunoglobulinas distintas, las unidas areceptor tirosn kinasa, y las molculas no enzimticas de adhesin de las esponjas. Curiosamente, los dominios correspondientes ya demuestran polimorfismo, y an ms, aunque cumplen papeles que son simultneamente de receptores, y de molculas de adherencia celular, se sobre regulan en experimentos de injerto.68 En definitiva, la superfamilia de las inmunoglobulinas intervino en el surgimiento de la multicelularidad al mantener la integridad estructural de los organismos distinguiendo de lo propio de lo ajeno. Esto es debido a que gracias a sus capacidades de generar mdulos, de unirse especficamente a otras protenas y de formar bastones, as como de oligomerizarse y generar diversidad por splicing alternativo a partir de material gentico limitado, se convierten en ideales para mediar la adherencia celular y como receptores de superficie de membrana.69 70 En la bsqueda de precedentes del sistema inmunitario adaptativo, encontramos varios ejemplos de protenas de la superfamilia de las Ig en protstomos que cumplen un papel en la defensa inmunitaria, como la hemolina en gusanos de seda, o la protena Dscam en Drosophila melanogaster, as como protenas relacionadas con el fibringeno con dominios Ig (FREPs) en gasterpodos. Algunas de estas protenas, que representan una barrera de tipo innato, pueden tener isoformas solubles y ancladas a membrana, y generar diversidad por splicing alternativo, y en zonas de la molcula diferentes a las cadenas variables de vertebrados.71

[editar]DeuterstomosMuchos de los elementos del sistema inmune adaptativo, incluidas las clulas especializadas, estn ya preconfigurados en los organismos ms basales de los deuterstomos. Se han realizado trabajos en el erizo de mar Strongylocentrotus purpuratus, encontrndose un rico sistema inmunitario con homlogos de importantes reguladores inmunitarios y hematopoyticos de vertebrados, algunos de ellos crticos. Se especula por ello que la presin evolutiva clave para el desarrollo del complejo sistema inmunitario en deuterstomos no fue tanto la amenaza de patgenos como la existencia de una rica variedad de organismos simbiontes, circunstancia que los propios seres humanos ponemos en evidencia en nuestra flora intestinal.72 Como ilustracin de este punto, se ha visto que el 60% de las especies de equinodermos se asocian con simbiontes bacterianos.73 En tunicados contina el aumento de la complejidad del sistema inmune. En la ascidia Botryllus schlosseri, durante experimentos de injertos no

compatibles, se detectaron muchas protenas que revelan un complejo sistema inmune innato y algunas protenas con dominio inmunoglobulina.74 75 Y lo que resulta ms sorprendente, tambin se puede encontrar un homlogo convincente de RAG1, contiguo a una estructura similar a RAG2. Posteriormente expondremos la importancia de esto ltimo.76 Sin embargo, es en cefalocordados donde encontramos las primeras huellas de nuestras actuales inmunoglobulinas. Se han realizado mltiples estudios en el anfioxo Branchiostoma floridae, encontrando unas curiosas protenas, llamadas VCBP (por Protenas tipo V que contienen dominios que se unen a quitina) con grandes homologas con las regiones V (variables) de las inmunoglobulinas, ciertamente implicadas en la respuesta inmunitaria, pero carentes de su variabilidad. Estudios cristalogrficos han demostrado que probablemente se trata de una molcula semejante al ancestro de las actuales regiones variables de vertebrados.77 7879 En los actuales agnatos se dan alguno de los rasgos que identifican un moderno sistema inmunitario adaptativo, mientras que otros estn ausentes. Por una parte, existen clulas que ya contienen gran parte de la maquinaria molecular de los linfocitos. Esto sugiere una evolucin de este tipo celular en los vertebrados ms basales, y posiblemente en unprotocordado. Existen varias protenas Ig con dominios semejantes a V, que incluso contienen regiones V y J, aunque estn codificados en un nico exn y no es reorganizable. Sin embargo, no poseen un sistema inmunitario como el de los vertebrados, basado en los clsicos anticuerpos solubles, receptores de membrana, reorganizacin y empalme por RAG. En lugar de ello, esta funcin es asumida por una serie de protenas ricas en repeticiones de leucina, que incluso pueden sufrir una compleja recombinacin, a resultas de la cual se obtiene una variabilidad equiparable a la de los anticuerpos (1014). Esto constituye un extraordinario ejemplo de evolucin paralela.80

[editar]GnatostomadosTodos los autores revisados en este artculo coinciden en que la emergencia del moderno sistema inmunitario tuvo que suceder hace 500 millones de aos, durante la explosin cmbrica. Probablemente lo haran dentro de un contexto en el que existiran muchas formas y combinaciones de mdulos de protenas de las que muchas desapareceran por las presiones selectivas. En este sentido, una de las cuestiones que suscita el apartado anterior es que si la evidencia paleontolgica indica que los peces mandibulados actuales proceden de los agnatos, y estos carecen del mismo sistema recombinacin de los modernos sistemas inmunitarios, Seguramente debi existir un antepasado comn, unostracodermo ancestral que poseyera ambos sistemas. De acuerdo con este punto de vista, el sistema de recombinacin V (D) J probablemente representa un desarrollo evolutivo convergente en una rama de los ostracodermos que precedi a la lnea de los gnatstomos.81 En cuanto a las clases de las inmunoglobulinas, en peces encontramos anlogos a la clase IgM, as como la IgD, identificada en muchas especies de telesteos;82 Tambin existen muchas exclusivas,

como las que contienen las cadenas pesadas y . Posiblemente son isotipos anteriores a la IgM en la evolucin.83 84 En el caso de los condrictiostambin encontramos isotipos exclusivos, adems de IgM. Se trata de las IgW (IgX o IgNARC) y las IgNAR.85 El tipo IgG surge en anfibios y contina en reptiles, mientras que el tipo IgA aparentemente surge en un antepasado comn entre aves y mamferos. El tipo IgE parece ser exclusivo de mamferos (Pea, 1998).

[editar]Aplicaciones [editar]Diagnstico

mdicas

de enfermedades

En muchos diagnsticos es comn la deteccin de anticuerpos como prueba de confirmacin de la patologa. Para ello se realiza una prueba serolgica.86 Como ejemplos, en ensayos bioqumicos para el diagnstico de enfermedades, se estima el ttulo de anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr o contra la enfermedad de Lyme.87 Si no se encuentran esos anticuerpos significa que la persona no est infectada o que lo estuvo hace mucho tiempo y los linfocitos B que generaban estos anticuerpos se han reducido de forma natural. En la inmunologa clnica se valora por nefelometra (o turbidimetra) los niveles de las distintas clases de inmunoglobulinas para caracterizar el perfil de anticuerpos del paciente.88Por ejemplo, una observacin en elevacin del ttulo de las distintas clases de inmunoglobulina puede ser til en ocasiones para determinar la causa del dao heptico mediante diagnstico diferencial. En este sentido, un ttulo elevado de IgA indicara cirrosis alcohlica; si lo que est elevado son las IgM se sospecha de hepatitis viral y cirrosis biliar primaria, mientras que la IgG est elevada en hepatitis vrica, autoinmune y cirrosis. Las enfermedades autoinmunes se puede diagnosticar por anticuerpos que se unen a eptopos del propio organismo; muchos de ellos se pueden detectar mediante anlisis de sangre. Un ejemplo sera el caso de los anticuerpos dirigidos contra los antgenos de superficie de eritrocitos en la anemia hemoltica mediada por el sistema inmunitario, que se detectan mediante la prueba de Coombs.89 Esta prueba tambin se usa para rastrear anticuerpos en la preparacin de transfusiones de sangre y tambin en las mujeres en el periodo prenatal.89 En la prctica existen muchos mtodos inmunodiagnsticos basados en la deteccin de complejos antgeno-anticuerpo que se utilizan en el diagnstico de enfermedades infecciosas, por ejemplo ELISA, inmunofluorescencia, Western blot, inmunodifusin e inmunoelectroforesis.

[editar]Tratamientos

teraputicos

La terapia de anticuerpos monoclonales se emplea en el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide,90 esclerosis mltiple,91 psoriasis,92 y muchas formas de cncer, incluyendo el linfoma no Hodgkin,93 cncer colorrectal, cncer de cabeza y cuello y cncer de

mama.94 Algunas inmunodeficiencias, como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y la hipogammaglobulinemia consisten en una carencia parcial o completa de anticuerpos.95 Estas enfermedades se tratan a veces induciendo una inmunidad a corto plazo llamada inmunidad pasiva. sta se adquiere a travs de la infusin de anticuerpos "prefabricados" en forma de suero humano o animal, inmunoglobulina intravenosa o anticuerpos monoclonales en el individuo afectado.96

[editar]Terapia

prenatal

Las llamadas Rho (D) Inmunoglobulinas o inmunoglobulilas anti-RhD son especficos del antgeno humano Rhesus D tambin conocido como factor Rhesus.97 De estos anticuerpos anti-RhD se conocen varias marcas comerciales, como RhoGAM, BayRHo-D, Gamulin Rh, HypRho-D, y WinRho SDF. El factor Rhesus es un antgeno que se encuentra en los eritrocitos. Los individuos Rhesus-positivo (Rh+) exhiben este anticuerpo en el glucoclix de sus eritrocitos, mientras que los individuos (Rh) carecen de l. Durante nacimiento normal, la sangre fetal puede pasar a la madre por traumas en el parto o complicaciones del embarazo. En el caso de incompatibilidad Rh entre la madre y el hijo, la consiguiente mezcla de sangre puede sensibilizar a una madre Rh- contra el antgeno Rh del hijo, haciendo que en los siguientes embarazos corran riesgo deeritroblastosis fetal.98 Los Anti-RhD se administran como parte del tratamiento prenatal para prevenir la sensibilizacin que pudiera tener lugar para evitarlo. Al tratar a la madre con anticuerpos anti-RhD antes e inmediatamente despus del trauma y el parto destruye el antgeno Rh del feto en el cuerpo de la madre. Un tema importante es que esto sucede antes de que el antgeno pueda estimular los linfocitos B maternos que ms tarde podran "recordar" el antgeno Rh generando linfocitos B con memoria. Por tanto, su sistema humoral inmune no fabricar anticuerpos anti-Rh y no atacar los antgenos Rhesus de su beb actual o futuro.97

[editar]Aplicaciones

en la investigacin cientfica

Imagen de Inmunofluorescencia delcitoesqueleto de eucariotas. Los filamentos de Actina se muestran en rojo, los microtbulos en verde y elncleo celular en azul.

En investigacin, los anticuerpos purificados se usan en muchas aplicaciones. Son muy habituales para identificar y localizar protenas intra y extracelulares. Los anticuerpos se usan en la citometra de flujo para diferenciar los tipos celulares por las protenas que expresan; los diferentes tipos celulares expresan tambin diferentes combinaciones de molculas del cmulo de diferenciacin (CD) en su superficie y producen diferentes protenas intracelulares, extracelulares y excretables.99 Tambin se usan en inmunoprecipitacin para separar las protenas y cualquier cosa que est unida a ellas (coinmunoprecipitacin) de otras molculas en un lisado de clulas,100 en anlisisWestern blot para identificar protenas separadas por electroforesis,101 y en inmunohistoqumica o inmunofluorescencia para examinar la expresin de protenas en secciones de tejidos o localizar protenas en el interior de las clulas con el auxilio de un microscopio.102 99 Las protenas tambin se pueden detectar y cuantificar con anticuerpos, utilizando tcnicas ELISA y ELISPOT.103 104

[editar]Variantes

de anticuerpos en medicina e investigacin

En ocasiones se necesita producir anticuerpos especficos. Inyectando un antgeno en un mamfero, como ratn, rata o conejo si se requiere poca cantidad; Cabra, oveja o caballo si se requiere grandes cantidades. La sangre aislada de estos animales contiene anticuerpos policlonales mltiples anticuerpos que se unen al mismo antgeno en el suero sanguneo, al cual se denomina antisuero. Tambin se pueden inyectar antgenos en la yema de huevo de gallina para producirlos.105 Sin embargo, para aplicaciones analticas es necesaria una mayor especificidad, sobre todo si se trata de detectar molculas muy pequeas, as como cuando se usan en aplicaciones teraputicas en las que se desea bloquear o detectar marcadores muy especficos. Por ello la tecnologa de los anticuerpos ha generado algunas variantes, entre las que se destacan: Anticuerpos Monoclonales Si se desea obtener anticuerpos especficos para un nico eptopo de un antgeno, se aslan linfocitos secretores de anticuerpos de un animal y se inmortalizan fusionndolos con una lnea celular cancerosa. Las clulas fusionadas se denominan hibridomas y continuarn creciendo y secretando anticuerpo en el cultivo. Se aslan las clulas de hibridoma individuales mediante clonado por dilucin para generar clones que produzcan todos el mismo anticuerpo. A estos anticuerpos se les denomina anticuerpos monoclonales.106 Los anticuerpos mono y policlonales generados se pueden purificar utilizando protena A/G o cromatografa de afinidad al antgeno.107 Anticuerpos de cadena sencilla Es posible generar artificialmente un anticuerpo que cuente slo con las regiones variables de la cadena ligera y pesada, unidas por un pequeo pptido o un slo aminocido. En este caso

tendremos anticuerpos de cadena sencilla o scFv's. Actualmente se aplican en tcnicas como la citometra de flujo o la inmunohistoqumica.108 Abzimas La mayora de los anticuerpos se diferencian de otras protenas por no presentar catlisis enzimtica en su funcin, por lo que tradicionalmente se consideran protenas de reconocimiento de superficies moleculares. Sin embargo, en la dcada de los aos 90 del siglo XX y principios del siglo XXI diversos estudios de inmunologa encontraron anticuerpos con propiedades catalticas. Dichos anticuerpos han recibido el nombre de Abzimas. Es posible encontrarlas en cantidades bajas en el suero de personas sanas. Un ejemplo de la existencia de las abzimas en el cuerpo humano fue la deteccin de Abzimas contra ADN en la leche materna.109 Entre algunas otras de estas actividades catalticas detectadas estn las de peptidasas inespecficas y amilolticas (degradacin de almidn). Por otro lado se ha observado un incremento en el nivel de abzimas en enfermedades de tipo autoinmune. Sin embargo, normalmente se fabrican de forma artificial generando anticuerpos contra el compuesto intermediario de una reaccin para la que se desea crear una enzima. En algunas ocasiones podran tener aplicaciones teraputicas e industriales.110 111 Nanoanticuerpos Existen propuestas para la utilizacin teraputica de anticuerpos monoclonales de camlido, tambin llamados nanoanticuerpos. stos son excepcionales en el reino animal, dado su reducido tamao, debido a que estn compuestos nicamente por dos cadenas pesadas.112 Tales peculiaridades les permitiran acceder a localizaciones celulares y antgenos inaccesibles para los anticuerpos normales, adems de ser posible su administracin oral.113 Faboterpicos Para obtener antdotos contra venenos de picaduras por animales como serpientes o artrpodos, se fabrican antisueros mediante suero crudo o bien altamente enriquecido en inmunoglobulinas. Estos procedimientos producan un gran nmero de reacciones alrgicas, como anafilaxias o la enfermedad del suero. Para evitarlo, en los aos 40 y 50 se realizaron estudios de protelisis para reducir al mnimo la parte de la molcula implicada en la neutralizacin del veneno. Finalmente se encontr que el fragmento F (ab)2, resultante de la digestin con papana de los anticuerpos, que carece de las zonas efectoras de la molcula, puede neutralizar igualmente venenos. El profesor Alejandro Alagn Cano propuso para este enfoque teraputico el nombre de faboterapia, observndose una incidencia mucho menor de

reacciones adversas al suero, as como un mejor alcance del compartimento extravascular.114

Inflamacin(Redirigido desde Inflamacion)

La inflamacin (del latn inflammatio: encender, hacer fuego) es la forma de manifestarse de muchas enfermedades. Se trata de una respuesta inespecfica frente a las agresiones del medio, y est generada por los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre slo en tejidos conectivos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente daino, as como reparar el tejido u rgano daado. Se considera por tanto un mecanismo de inmunidad innata, estereotipado, en contraste con la reaccin inmune adaptativa, especfica para cada tipo de agente infeccioso.1 La inflamacin se denomina en medicina con el sufijo -itis (faringitis, laringitis, colitis, conjuntivitis...). El mayor problema que surge de la inflamacin es que la defensa se dirija tanto hacia agentes dainos como a no dainos, de manera que provoque lesin en tejidos u rganos sanos.Contenido[ocultar]

1 Agentes inflamatorios 2 Evolucin histrica 3 Inflamacin aguda

3.1 Cambios hemodinmicos en el calibre y en el flujo

3.2 Alteracin de la permeabilidad vascular

3.2.1 Contraccin de las clulas endoteliales

3.2.2 Dao endotelial 3.2.3 Aumento de la transcitosis 3.2.4 Respuestas de los vasos linfticos

3.3 Modificaciones leucocitarias

3.4 Mediadores de la inflamacin

3.4.1 Metabolitos del cido araquidnico

3.4.2 Aminas vasoactivas: histamina y serotonina

3.4.3 Citoquinas 3.4.4 Factor Activador de las Plaquetas

3.4.5 xido ntrico 3.4.6 Radicales Libres de Oxgeno (RLO)

3.4.7 Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos

3.4.8 Neuropptidos 3.4.9 Mediadores derivados de protenas plasmticas

3.5 Efectos generales de la inflamacin 3.6 Detencin de la respuesta inflamatoria aguda

4 Inflamacin crnica

4.1 Causas

4.1.1 Infecciones persistentes 4.1.2 Enfermedades mediadas por el sistema inmune

4.1.3 Exposicin prolongada a agentes txicos

4.2 Caractersticas 4.3 Clulas implicadas en la inflamacin crnica

4.3.1 Macrfagos

4.3.2 Linfocitos 4.3.3 Clulas plasmticas 4.3.4 Eosinfilos 4.3.5 Mastocitos 4.3.6 Neutrfilos

4.4 Inflamacin granulomatosa

5 Referencias

[editar]Agentes

inflamatorios

Agentes biolgicos: bacterias, virus, parsitos, hongos; las clulas de mamferos disponen de receptores que captan la presencia de microbios; entre los receptores ms importantes estn los receptores de tipo Toll, que detectan la presencia de bacterias, virus y hongos, y desencadenan vas de sealizacin que estimulan la produccin de diferentes mediadores;

Agentes o condiciones que producen necrosis de los tejidos afectados: las clulas necrticas liberan molculas que activan la respuesta inflamatoria, como cido rico, ADP o incluso ADN; entre estos agentes tenemos:

Agentes fsicos: radiaciones, fro, calor, rayos UV; Agentes qumicos: venenos, toxinas; Traumatismos y cuerpos extraos, que inducen inflamacin porque daan los tejidos (necrosis) o aportan microbios;

Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia;

Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad o las autoinmunes; en estos casos es la propia respuesta inmunitaria la que induce la inflamacin, que es la causa principal del dao tisular.

[editar]Evolucin

histrica

En las primeras civilizaciones existen testimonios de su conocimiento y su curacin, los primeros escritos aparecan en papiros egipcios que datan del 3000 a.de C. En Grecia y Roma existen escritos de Hipcrates, Galeno y Celso, que identificaban 3 o 4 signos cardinales de la inflamacin. Posteriormente Virchow aadi el quinto signo. Actualmente se pueden reconocer sus 5 signos cardinales, que son:

Tumefaccin. Aumento del lquido intersticial y formacin de edema. Rubor. Enrojecimiento, debido principalmente a los fenmenos de aumento de presin por vasodilatacin.

Calor. Aumento de la temperatura de la zona inflamada. Se debe a la vasodilatacin y al incremento del consumo local de oxgeno.

Dolor. El dolor aparece como consecuencia de la liberacin de sustancias capaces de provocar la activacin de los nociceptores, tales como las prostaglandinas. Constituye el 1er signo de la ttrada de Celsius. (Los 4 signos Ttrada de Celsius)

Prdida o disminucin de la funcin. Llamado 5 signo de Virchow (funcin laesa).

En 1793, el cirujano escocs Hunter destac algo que en la actualidad es considerado obvio: "La inflamacin no es una enfermedad, sino una respuesta inespecfica que produce un efecto saludable en el organismo en que tiene lugar". Cohnheim (1839-1884) fue el primer investigador que utiliz el microscopio para observar vasos sanguneos inflamados en membranas finas y translcidas, como el mesenterio y la lengua de la rana. Tras la observacin de las alteraciones iniciales del flujo sanguneo, el edema posterior al incremento de la permeabilidad vascular, la migracin leucocitaria, este autor realiz grandes e insuperables contribuciones. El bilogo ruso Metchnikoff descrubi el proceso de la fagocitosisal observar la ingestin de espinas de rosal por los amebocitos de las larvas de estrellas de mar, y de bacterias por leucocitos de mamfero (1882); la conclusin de este investigador fue que el objeto de la inflamacin era el de hacer llegar las clulas con capacidad fagocitaria a la zona de lesin para que fagocitaran a los agentes infecciosos. No obstante, al poco tiempo qued claro que tanto los factores celulares (fagocitos) como los factores sricos(anticuerpos) eran imprescindibles para la defensa frente amicroorganismos, y como reconocimiento por ello Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich (quin desarroll la teora humoral) compartieron el premio Nobel de Medicna en 1908. A estos nombres se debe aadir el de Sir Thomas Lewis quien, mediante experimentos sencillos sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableci el concepto de que diversas substancias qumicas inducidas localmente por el estmulo de una lesin, como la histamina, son factores mediadores de las alteraciones vasculares de la inflamacin. Este concepto fundamental constituye la base de los importantes descubrimientos de los mediadores qumicos de la inflamacin y de la posibilidad de utilizar frmacosantiinflamatorios. Lewis llam a los mediadores qumicos de la inflamacin "H1",y defini la triple respuesta ante la agresin que consista en:

Eritema central

Hinchazn Eritema perifrico

Dependiendo de las caractersticas temporales de la inflamacin definimos dos tipos de respuesta, inflamacin aguda e inflamacin crnica.

[editar]Inflamacin

aguda

La fase aguda de la inflamacin es sinnimo de reaccin inmune innata. En la inflamacin aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodinmicos, alteracin de la permeabilidad vascular y modificaciones leucocitarias.2

[editar]Cambios

hemodinmicos en el calibre y en el flujo

Despus de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstriccin arteriolar, se produce vasodilatacin e hiperemia activa (aumento de flujo sanguneo en la zona de la lesin), que causa enrojecimiento y aumento de la temperatura. Despus se produce un periodo de hiperemia pasiva en la que disminuye el flujo por un aumento de la permeabilidad microvascular con extravasacin de lquido y aumento de la viscosidad sangunea en los vasos de menor calibre, que es lo que se denomina estasis (parlisis total del flujo). A medida que evoluciona la estasis se produce la orientacin perifrica (marginacin) de los leucocitos, que se adhieren al endotelio, atraviesan la pared vascular y se dirigen alintersticio. Paso por paso (slo de manera didctica, ya que estos eventos ocurren superponindose) se observa lo siguiente: 1- Vasodilatacion arteriolar y capilar, que provoca la apertura de capilares y venulas; inducida por la accin de diferentes mediadores sobre el msculo liso vascular, principalmente histamina y xido ntrico; 2- Aumento de la velocidad del flujo sanguneo (hiperemia) por las arteriolas, que es la causa de la aparicin de eritema (rojez) en el sitio de la inflamacin; 3- Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: salida de un exudado inflamatorio hacia los tejidos extravasculares y aparicin de edema inflamatorio; 4- Acumulacin anormal y excesiva de sangre: la salida de lquido provoca un aumento de la viscosidad de la sangre, lo cual aumenta la concentracin de los glbulos rojos (congestin venosa); 5- Disminucin de la velocidad de la sangre en pequeos vasos (estasis sangunea); 6- Acumulacin perifrica de los leucocitos: marginacin y pavimentacin leucocitaria;

7- Al mismo tiempo, las clulas endoteliales son activadas por los mediadores de la inflamacin, expresando molculas en sus membranas que favorecen la adhesin de los leucocitos, fundamentalmente los polimorfonucleares neutrfilos (PMN); 8- Paso de leucocitos (PMN en primer lugar, seguidos por los macrfagos) desde los vasos al intersticio: migracin celular, con formacin del infiltrado inflamatorio. Asimismo, durante la fase de reparacin que sigue a la inflamacin aguda y durante la inflamacin crnica se produce un fenmeno de proliferacin de vasos sanguneos denominado angiognesis.

[editar]Alteracin

de la permeabilidad vascular

En condiciones normales el endotelio no permite la salida de protenas y el intercambio se produce por pinocitosis. Durante la inflamacin, se alteran las bases morfolgicas del endotelio por accin de los mediadores qumicos, producindose una alteracin de las uniones celulares y las cargas negativas de la membrana basal: Majno y Palade vieron aperturas entre las clulas que no se encontraban rotas. Generalmente, este efecto se produce en las vnulas, pero si es muy intenso se alcanza a los capilares y se produce extravasacin por rotura. La salida de lquidos, protenas y clulas a partir de la sangre se denomina exudacin. Es importante distinguir los siguientes conceptos:2

un exudado es un lquido extracelular que contiene alta concentracin de protenas y restos celulares, muy denso; su presencia implica una reaccin inflamatoria;

un transudado, sin embargo, es un fluido con bajo contenido en protenas (contiene sobre todo albmina); es un ultrafiltrado del plasma debido a la existencia de una diferencia de presin osmtica o hidrosttica a travs de la pared de un vaso, sin aumento de la permeabilidad vascular ni proceso inflamatorio;

un edema es un exceso de lquido en el tejido intersticial, que puede ser un exudado o un transudado;

el pus es un exudado purulento, un exudado inflamatorio rico en leucocitos (sobre todo PMN), restos de clulas muertas y, en muchos casos, microbios.

El aumento de la permeabilidad vascular se genera por varios mecanismos, que pueden producirse simultneamente:2

[editar]Contraccin de las clulas endotelialesEs el mecanismo ms comn, desencadenado por diferentes mediadores, como la histamina, la bradiquinina, los leucotrienos y la sustancia P, entre otros. Estas sustancias provocan la contraccin

brusca de los filamentos de actina y miosina de las clulas endoteliales que se retraen, de forma que los espacios interendoteliales aumentan. Despus el citoesqueleto se reorganiza para mantener la contraccin durante ms tiempo. Las sustancias inflamatorias deben disolver la membrana basal de estas aperturas.

[editar]Dao endotelialLa necrosis de las clulas endoteliales provoca su separacin de la pared del vaso, creando de esta forma una apertura en el mismo. Puede producirse en heridas severas, como quemaduras, o por la accin txica de microbios que afectan directamente el endotelio. Los PMN que se adhieren a las clulas endoteliales tambin pueden daarlas. En este caso, la prdida de lquido contina hasta que se forma un trombo o se repara el dao.

[editar]Aumento de la transcitosisEl transporte de fluidos y protenas a travs de las propias clulas endoteliales (y no entre ellas) puede realizarse mediante canales que se forman a partir de vacuolas y vesculas no recubiertas interconectadas (denominado orgnulo vesiculovacuolar). Parece que VEGF estimula el nmero y el tamao de estos canales.

[editar]Respuestas de los vasos linfticosEn condiciones normales, el sistema linftico filtra y controla las pequeas cantidades de lquido extravascular que se ha perdido en los capilares. Durante la inflamacin, la cantidad de lquido extracelular aumenta, y el sistema linftico participa en la eliminacin del edema. Asimismo, en este caso una mayor cantidad de leucocitos, restos celulares y microbios pasa a la linfa. Como ocurre con los vasos sanguneos, los linfticos tambin proliferan en los procesos inflamatorios, para atender al incremento de la demanda. Puede ocurrir que los vasos linfticos se inflamen de forma secundaria (linfangitis), o que se inflamen los ganglios (linfadenitis), a causa de la hiperplasia de los folculos linfoides y al mayor nmero de linfocitos y macrfagos.

[editar]Modificaciones

leucocitarias

Los leucocitos fagocitan a los patgenos, destruyen a las bacterias y a los microorganismos, y degradan el tejido necrtico, pero tambin pueden prolongar la lesin tisular al liberar enzimas, mediadores qumicos y especies reactivas del oxgeno (ERO, o tambin ROS, por sus siglas en ingls; tambin denominados radicales libres de oxgeno, RLO). Los dos grupos de leucocitos ms importantes en un proceso de inflamacin son los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos (PMN) y los macrfagos.2 El tejido conjuntivo contiene macrfagos y mastocitos, que son clulas centinelas capaces de reconocer la presencia de microbios, clulas muertas o cuerpos extraos. Los macrfagos son los elementos principales en el inicio del proceso de inflamacin, ya que poseen receptores especficos capaces de

reconocer microbios y clulas muertas. Cuando reconocen estos elementos, los macrfagos producen las citoquinas IL-1 y TNF-, que desecadenan la inflamacin propiamente dicha actuando sobre las clulas endoteliales de los vasos sanguneos cercanos (sobre todo las vnulas post-capilares), para permitir la migracin transendotelial de los leucocitos. Los mastocitos reaccionan al estrs fsico que se detecta en los tejidos (calor, fro, presin) y producen los mediadores serotonina e histamina, que son potentes agentes vasoactivos que actan sobre la contraccin y la permeabilidad de los vasos, tanto arteriales como venosos. Como consecuencia de la activacin de macrfagos y mastocitos, se produce la liberacin de los mediadores qumicos de la inflamacin. Estos mediadores inducen vasodilatacin en la zona afectada, lo que provoca la salida de lquido de la sangre hacia los tejidos, generando un edema. Por esta razn, la viscosidad de la sangre aumenta, debido al aumento de concentracin de los glbulos rojos, lo que provoca un descenso en el flujo sanguneo (estasis). En estas condiciones hemodinmicas, los leucocitos se redistribuyen en posicin perifrica, un fenmeno denominado marginacin. A continuacin, los leucocitos ruedan sobre la superficie del endotelio, estableciendo contactos transitorios con las clulas endoteliales, soltndose y volvindose a unir. Finalmente, los leucocitos se adhieren firmemente al endotelio, antes de iniciar la migracin a travs de los capilares (ver el apartado "Diapdesis" de los neutrfilos para un detalle molecular completo). Los leucocitos que han atravesado los capilares se dirigen hacia la zona afectada por un proceso de quimiotaxis. Una vez all, fagocitan los microbios y los destruyen, generando la produccin de pus. El pus ser eliminado hacia el exterior si la lesin est en contacto con el exterior, o generar un abceso si la zona donde se ha formado el pus est en el interior de un rgano. Una vez eliminado el pus (bien de manera natural o por intervencin quirrgica en caso de absceso), los macrfagos y los linfocitos proceden a la reparacin del tejido daado por la inflamacin aguda. El dao tisular est producido generalmente por los PMN, que son muy numerosos y liberan enzimas hidrolticas y radicales libres que daan los tejidos. La reparacin se produce gracias a los macrfagos, que estimulan a los fibroblastos a sintetizar colgeno y a las clulas endoteliales a generar nuevos vasos, mediante la secrecin de factores de crecimiento. Sin embargo, la reparacin es siempre incompleta, ya que no se recupera la estructura original: las glndulas y los pelos de la zona no se regeneran. La naturaleza de los leucocitos infiltrados varia segn el momento de la respuesta inflamatoria y el tipo de estmulo. En la mayor parte de los casos de inflamacin aguda, losneutrfilos (PMN) predominan durante las primeras 6-24h, y luego son reemplazados por monocitos en 24-48h. La rpida aparicin de los PMN se debe a que son ms abundantes en la sangre, responden ms rpido a las quimioquinas y se adhieren ms fuertemente a las molculas de adhesin que aparecen en las clulas endoteliales activadas, como lasselectinas E y P. Sin embargo, despus de entrar en los tejidos, los PMN tienen una

vida media corta: sufren apoptosis y desaparecen despus de 24-48h. Los monocitos responden ms despacio, pero no slo sobreviven en los tejidos, sino que adems proliferan y dan lugar a los macrfagos, de manera que se convierten en la poblacin dominante en las reacciones inflamatorias crnicas. Sin embargo, en algunos casos las poblaciones de leucocitos pueden variar: en infecciones por Pseudomonas, los neutrfilos se reclutan de forma continua durante varios das, y en infecciones virales, los linfocitos son los primeros en llegar, por ejemplo.

[editar]Mediadores

de la inflamacin

Estos mediadores son pequeas molculas que consisten en lpidos (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano), aminocidos modificados (histamina, serotonina) y pequeas protenas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas...) que representan informacin especfica destinada a las clulas capaces de utilizar esta informacin gracias a la presencia de receptores especficos en su membrana plasmtica. Los mediadores de la inflamacin son de origen plasmtico (sintetizados por el hgado) o celular.2

[editar]Metabolitos del cido araquidnicoEl cido araquidnico (AA) es un derivado del cido graso esencial cido linoleico, con muchos enlaces dobles, que se encuentra normalmente esterificado en forma de fosfolpidoen las membranas celulares. El AA se libera por accin de las fosfolipasas celulares, a partir de cualquier clula activada (plaquetas), estresada o a punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede metabolizarse por dos vas:

las ciclooxigenasas (la forma constitutiva COX-1 y la inducible COX-2) generan intermediarios que, despus de ser procesados por enzimas especficas, producen lasprostaglandinas (PGD2 producido por mastocitos, PGE2 por macrfagos y clulas endoteliales, entre otros) y los tromboxanos (TXA2, el principal metabolito del AA generado por las plaquetas); el endotelio vascular carece de tromboxano sintetasa, pero posee una prostaciclina sintetasa, y por tanto genera prostaciclina (PGI2);

las lipooxigenasas generan intermediarios de los leucotrienos y las lipoxinas.

Los derivados del cido araquidnico (tambin denominados eicosanoides) sirven como seales intra o extracelulares en una gran variedad de procesos biolgicos, entre ellos la inflamacin y la hemostasis. Sus efectos principales son:

prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatacin, dolor y fiebre; prostaciclinas (PGI2): vasodilatacin e inhibicin de la agregacin plaquetaria; tromboxanos (TXA2): vasoconstriccin y activacin de la agregacin plaquetaria;

leucotrienos: LTB4 es quimiotctico y activador de los neutrfilos; los otros leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular (mucho ms potentes que la histamina);

lipoxinas: vasodilatacin, inhibicin de la adhesin de los PMN; estos metabolitos del AA producen una disminucin de la inflamacin, por lo que intervienen en la detencin de la inflamacin; a diferencia del resto de los derivados del AA, necesitan de dos tipos celulares para ser sintetizados: los neutrfilos producen intermediarios de la sntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas al interaccionar con los neutrfilos.

[editar]Aminas vasoactivas: histamina y serotoninaHistamina y serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas as por su importante accin sobre los vasos. Se almacenan ya preformados en grnulos, dentro de las clulas que los producen, por lo que son mediadores precoces de la inflamacin. El principal productor de histamina son los mastocitos, aunque tambin se produce por losbasfilos y las plaquetas. En el caso de los mastocitos, la histamina se libera cuando estas clulas producen desgranulacin, en respuesta a diferentes tipos de estmulos: dao fsico, como traumatismo, fro o calor; unin de anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reacciones alrgicas; unin de elementos del sistema del complemento denominados anafilotoxinas (sobre todo C3a, C5a); protenas que inducen la liberacin de histamina derivadas de leucocitos; neuropptidos (por ejemplo, la sustancia P; citoquinas (IL-1, IL-8).

La histamina dilata las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vnulas. Es el principal mediador del aumento transitorio inmediato de la permeabilidad vascular, produciendo espacios interendoteliales en las vnulas que favorecen la salida del exudado plasmtico. Este efecto se realiza a travs de receptores H1 presentes en las clulas endoteliales. La serotonina es otro mediador preformado que produce efectos similares. Est presente en las plaquetas y en ciertas clulas neuroendocrinas, por ejemplo en el tracto gastrointestinal. La liberacin de serotonina (e histamina) se activa cuando las plaquetas se agregan en contacto con el colgeno, la trombina, ADP y complejos antgeno-anticuerpo (ver Hemostasis para un mayor detalle sobre este proceso).

[editar]Citoquinas

Las citoquinas son pequeas protenas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio de informacin entre las diferentes clulas durante el proceso de inflamacin, lahematopoyesis y las respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que utilizan las clulas epiteliales para estimular su renovacin son asimismo citoquinas. En general, las citoquinas se pueden considerar como hormonas con un radio de accin limitado, a excepcin de IL-1 y TNF-, que funcionan como verdaderas hormonas, transmitiendo informacin a travs de todo el organismo. Las citoquinas liberadas por los macrfagos durante la inflamacin van a afectar a las clulas endoteliales, los PMN (durante la fase aguda) y despus los fibroblastos y de nuevo las clulas endoteliales durante la fase de reparacin. La informacin emitida por una citoquina slo ser recibida por aquellas clulas que presenten receptores especficos para esa citoquina. Los mensajes de las citoquinas son mltiples; los principales son: la proliferacin (factores de crecimiento); la diferenciacin; la migracin (quimioquinas); la apoptosis (familia TNF); accin pro-inflamatoria (IL-1 y TNF-);

Algunos mensajes muy importantes, como la estimulacin de los linfocitos T, son emitidos por muchas citoquinas. Esta redundancia asegura la transmisin de la informacin.

[editar]Factor Activador de las PlaquetasEl Factor Activador de las Plaquetas (PAF) es otro mediador derivado de fosfolpidos. Se encuentra en plaquetas, mastocitos, basfilos, PMN, monocitos, macrfagos y clulas endoteliales. Sus acciones principales son: agregacin de las plaquetas; vasoconstriccin y broncoconstriccin; adhesin leucocitaria al endotelio; quimiotaxis; degranulacin y estallido oxidativo; activacin de la sntesis de eicosanoides.

[editar]xido ntrico

El xido ntrico (NO) es un gas soluble producido en algunas neuronas del cerebro, macrfagos y clulas endoteliales. Acta de forma paracrina (accin corta y local) sobre las clulas diana, a travs de la induccin de GMPc, que inicia una serie de sucesos intracelulares que provocan la relajacin del msculo liso (vasodilatacin). La vida media in vivo del NO es muy corta, por lo que slo acta sobre las clulas muy prximas al lugar de produccin. El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintasa (NOS). Hay tres tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). Las dos primeras son constitutivas, se expresan a niveles bajos y pueden activarse rpidamente aumentando los niveles de calcio intracelular. Sin embargo, la iNOS se activa solamente cuando los macrfagos y otras clulas son activados por citoquinas (como IFN- ) o productos microbianos.

[editar]Radicales Libres de Oxgeno (RLO)Los radicales libres de oxgeno son un tipo de especies reactivas del oxgeno (ERO, o tambin ROS, por sus siglas en ingls). Estos radicales pueden liberarse al medio extracelular por los leucocitos despus de que hayan sido activados por la presencia de microbios, quimioquinas, complejos inmunes, o despus de la fagocitosis. Su produccin depende de la activacin del sistema NADPH oxidasa. Las principales especies producidas intracelularmente son el anin superxido (O2~), el perxido de hidrgeno H2O2 y el radical hidroxilo (*OH). El anin superxido puede combinarse con el xido ntrico para formar especies reactivas del nitrgeno. Estas sustancias atacan todos los materiales biolgicos (ADN, protenas, lpidos...), bien arrancando electrones, arrancando tomos de hidrgeno o adicionndose sobre los enlaces dobles: reaccionan como potentes oxidantes. La consecuencia es, por tanto, la alteracin y la posterior prdida de funcin de las molculas afectadas. La liberacin extracelular de stas potentes sustancias a bajas concentraciones activan quimiocinas, citoquinas y molculas de adhesin leucocitaria endotelial, amplificando la respuest