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UNIVERSIDAD MICHOACANA DE SAN NICOLAS DE HIDALGO FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS Y BIOLÓGICAS “DR. IGNACIO CHÁVEZ” “SÍNDROME DE LISIS TUMORAL” TRABAJO PARA OBTENER EL TÍTULO DE MÉDICO CIRUJANO Y PARTERO ELABORADO POR: CAMPOS NÚÑEZ MARÍA GUADALUPE ASESOR: DR. JOSÉ ANTONIO ALANÍS UGARTE 31 DE AGOSTO DEL 2013.
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UNIVERSIDAD MICHOACANA DE SAN
NICOLAS DE HIDALGO
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS Y BIOLÓGICAS
“DR. IGNACIO CHÁVEZ”
“SÍNDROME DE LISIS TUMORAL”
TRABAJO PARA OBTENER EL TÍTULO DE
MÉDICO CIRUJANO Y PARTERO
ELABORADO POR:
CAMPOS NÚÑEZ MARÍA GUADALUPE
ASESOR:
DR. JOSÉ ANTONIO ALANÍS UGARTE
31 DE AGOSTO DEL 2013.
Facultad de Ciencias Médicas y Bilógicas “Dr. Ignacio Chávez”
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AGRADECIMIENTOS
Le agradezco a Dios por haberme acompañado y guiado durante mi formación
profesional, por ser mi fortaleza en los momentos de debilidad y por brindarme una vida
llena de aprendizajes, experiencias y gratos momentos de felicidad.
Le doy gracias a mis padres José Jesús y Esperanza por ser el motor que me ha
impulsado hasta donde hoy he llegado, por el apoyo incondicional que de ellos he recibido,
por los valores que me han inculcado y por brindarme la oportunidad de recibir una
excelente educación a lo largo de toda mi vida. Y sobre todo gracias por ser un modelo a
seguir.
A mis hermanos José Jesús e Irwing Alberto por ser parte importante de mi vida, por
representar la unidad familiar y por los momentos de felicidad.
A mi asesor, el Dr. Alanís, que es un verdadero ejemplo a seguir, no sólo en el ámbito
profesional, sino también por tener una excelente calidad humana, por las vastas
enseñanzas brindadas.
A todos mis profesores, compañeros y amigos que sin lugar a dudas fueron una pieza
clave en mi formación.
A mi escuela, la Facultad de Ciencias Médicas y Biológicas “Dr. Ignacio Chávez” y sobre
todo a la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, cuna de sabios pensadores
a lo largo la historia; por abrirme sus aulas y brindarme los conocimientos y herramientas
que hoy me convierten en profesionista.
María Guadalupe Campos Núñez
Facultad de Ciencias Médicas y Bilógicas “Dr. Ignacio Chávez”
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ÍNDICE
Agradecimientos------------------------------------------------------------------------------------------------- I
Introducción------------------------------------------------------------------------------------------------------ 4
Definición y clasificación
Epidemiología-------------------------------------------------------------------------------------------------- 5
Etiología----------------------------------------------------------------------------------------------------------- 6
Fisiopatología
Manifestaciones clínicas-------------------------------------------------------------------------------------- 7
Diagnóstico------------------------------------------------------------------------------------------------------ 8
Diagnóstico diferencial---------------------------------------------------------------------------------------- 9
Tratamiento
Prevención de la insuficiencia renal aguda
Prevención de arritmias cardíacas e irritabilidad neuromuscular ------------------------10
Tratamiento de la insuficiencia renal aguda
Monitorización
Pronóstico------------------------------------------------------------------------------------------------------ 11
Referencias----------------------------------------------------------------------------------------------------- 12
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SÍNDROME DE LISIS TUMORAL
INTRODUCCIÓN
Los principales parámetros para el tratamiento consisten en identificar a los pacientes
con alto riesgo de desarrollar el síndrome, iniciando tratamiento profiláctico y el
reconocimiento temprano de las complicaciones metabólicas y renales para establecer la
terapia adecuada de soporte.
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN
El síndrome de lisis tumoral se refiere a la constelación de alteraciones metabólicas
(hiperkalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipocalcemia) causadas por la liberación
masiva y repentina de los componentes celulares al torrente sanguíneo, después de la
rápida destrucción de las células tumorales, debido principalmente al inicio del tratamiento
con quimioterapia, pero también puede ocurrir espontáneamente.
De acuerdo al sistema de clasificación actual del Síndrome de Lisis Tumoral del Cairo y
de Bishop se clasifica en base a criterios clínicos y de laboratorio (los cuales se enlistan en
la tabla de abajo), de éstos últimos, al menos dos alteraciones deben estar presentes al
momento del diagnóstico y durante un período de 24 horas, presentándose 3 días antes o
7 días después del inicio del tratamiento. Cabe señalar que el síndrome clínico se
presenta cuando las alteraciones de laboratorio se acompañan de un incremento de los
niveles de creatinina, convulsiones, arritmias cardíacas o la muerte.
Anormalidad metabólica
Criterio para Clasificación de Laboratorio del Síndrome de
Lisis Tumoral
Criterio para Clasificación Clínica del Síndrome de
Lisis Tumoral
Hiperuricemia
Ácido úrico: Adultos: >8mg/dl * Niños: Sobre el límite superior
del rango normal
-
Hiperfosfatemia Fósforo: Adultos: >4.5mg/dl * Niños: >6.5mg/dl *
-
Hiperkalemia
Potasio: > 6 mEq/l *
Arritmia cardiaca o muerte súbita probable o
definitivamente causada por hiperkalemia.
Hipocalcemia
Calcio corregido: < 7 mg/dl * o Calcio ionizado: < 1.12 mg/dl *
Arritmia cardiaca, muerte súbita, convulsiones,
irritabilidad neuromuscular (tetania, parestesias, temblor
muscular, espasmo carpopedal, signos de
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Trousseau y Chvostek, laringo o broncoespasmo)
hipotensión o falla cardiaca secundaria a hipocalcemia.
Insuficiencia Renal Aguda
No aplica
Aumento de la Creatinina sérica >0.3 mg/dl o la
presencia de oliguria, definida como un gasto urinario <0.5
ml/Kg/hr por 6 horas
*También se considera cuando hay un incremento del 25% de los valores basales.
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia del síndrome de lisis tumoral en adultos va desde el 5% hasta el 42%, sin
embargo sólo en una pequeña proporción de pacientes aparecen síntomas significativos o
que amenazan la vida del paciente (6%). Mientras que la incidencia descrita en niños con
leucemia aguda que reciben quimioterapia de inducción, las alteraciones de laboratorio
que definen el síndrome de lisis tumoral ocurren hasta en el 70% de los casos y son
clínicamente evidentes en el 3% de los casos. Sin embargo, mientras ocurran más
avances en el tratamiento del cáncer y los regímenes terapéuticos de altas dosis sean
más comunes, la incidencia del síndrome de lisis tumoral se incrementará.
La incidencia y la severidad del síndrome de lisis tumoral dependen de varios factores de
riesgo, como son la masa tumoral, el potencial de lisis de las células neoplásicas, así
como de las características del paciente y los cuidados de soporte.
-Masa tumoral: cuanto mayor es la masa tumoral o más alto el número de células
tumorales, mayor será la cantidad del contenido celular liberado después del tratamiento
antitumoral. También la infiltración a diferentes órganos que produce aumento del tamaño
de los mismos (hepatomegalia, esplenomegalia, etc.) conlleva un factor de riesgo para el
desarrollo del síndrome. Así como la mieloptisis (reemplazo de las células
hematopoyéticas en la médula ósea por células tumorales) y los cánceres que infiltran el
riñón produciendo obstrucción al flujo urinario.
-Potencial de lisis de las células neoplásicas: depende de 1) si la tasa de proliferación de
las células tumorales es elevada (el mejor marcador para evaluar este parámetro es la
determinación de deshidrogenasa láctica), 2) la sensibilidad de las células tumorales al
tratamiento y 3) la intensidad del tratamiento antitumoral.
-Características del paciente: la Insuficiencia Renal Crónica preexistente debida a
cualquier etiología confiere un alto riesgo para desarrollar el síndrome, así como la
deshidratación, la oliguria y la hipotensión (que disminuyen el volumen urinario
aumentando así la cantidad de solutos, con mayor probabilidad de cristalización);
exposición a fármacos nefrotóxicos (pueden contribuir a precipitar insuficiencia renal
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aguda) y la acidificación de la orina (hay menor solubilidad urinaria, la cual favorece la
cristalización).
-Cuidados de soporte: la probabilidad de aparición del síndrome de lisis tumoral es mayor
cuando no hay un adecuado balance hidroelectrolítico (tanto previo al inicio del tratamiento
antitumoral como durante la terapia) y cuando hay un retraso en el manejo farmacológico
de la hiperuricemia.
ETIOLOGÍA
El síndrome de lisis tumoral ocurre principalmente en tumores con alto potencial de lisis
celular, tales como linfomas de alto grado (Linfoma de Burkitt), las leucemias agudas y
otros tumores rápidamente proliferativos, incluso se ha visto en pacientes con carcinoma
metastásico de colon tratado con cetuximab (anticuerpo contra el receptor del factor de
crecimiento epidermoide); también ha sido reportado en pacientes con tumores que
previamente no se asociaban a esta complicación (cáncer endometrial, carcinoma
hepatocelular, leucemia linfocítica crónica y leucemia mieloide crónica).
El síndrome de lisis tumoral se ha encontrado en pacientes que reciben tratamiento con
radioterapia, corticoesteroides, agentes hormonales, terapia biológica blanco y anticuerpos
monoclonales. Incluyendo también los siguientes agentes quimioterapéuticos: paclitaxel,
fludarabina, etoposido, talidomina, ácido zolendrónico e hidroxiurea.
La aparición del síndrome de lisis tumoral no se limita únicamente a la administración de
agentes antitumorales por vía sistémica, sino que también puede aparecer con la
administración intratecal o mediante quimioembolización.
FISIOPATOLOGÍA
El síndrome de lisis tumoral ocurre cuando las células neoplásicas liberan su contenido al
torrente sanguíneo, ya sea de manera espontánea o secundaria al tratamiento citotóxico;
la lisis celular libera potasio, fosforo y ácidos nucleicos los cuales son metabolizados a
hipoxantina, luego a xantina y finalmente a ácido úrico, y si los mecanismos homeostáticos
renales para regular el exceso de estas sustancias son rebasados se produce el síndrome
como tal.
En condiciones normales el ácido úrico es eliminado a través de los riñones en un rango
de 500 mg al día. El ácido úrico tiene una baja solubilidad urinaria (15 mg/dl) debido a su
pKa (5.4-5.7) que le confiere una baja solubilidad en agua y al pH urinario en los túbulos
contorneado distal y colector (aproximadamente de 5), por lo que cuando hay un
incremento de la concentración del ácido úrico y una acidificación del pH urinario se
promueve la formación de cristales que originan daño renal.
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El nivel de fosforo en las células tumorales puede ser hasta 4 veces mayor que el de las
células normales, por lo que su libración rápida al torrente sanguíneo resulta en
hiperfosfatemia, la cual inicialmente es manejada por los riñones aumentando la excreción
urinaria de fosforo y disminuyendo su reabsorción, pero el transporte tubular se
sobrecarga eventualmente, llevando así al incremento sérico del fosforo. Esta
hiperfosfatemia puede producir una hipocalcemia secundaria.
La liberación rápida de potasio puede llevar a hiperkalemia, la cual puede exacerbarse
con la insuficiencia renal o con la administración exógena de potasio durante el
tratamiento hidroelectrolítico inicial
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El cuadro clínico en el síndrome de lisis tumoral incluye una constelación de síntomas
que se pueden desarrollar antes del inicio del quimioterapia, o más frecuentemente, dentro
de las 72 horas después de iniciado el tratamiento citotóxico.
El ácido úrico puede inducir insuficiencia renal aguda no solo mediante cristalización
intrarrenal, sino también por vasoconstricción renal, falla de la autorregulación,
disminución del flujo sanguíneo renal, oxidación e inflamación tisular. El incremento sérico
de ácido úrico también produce fatiga, debilidad, malestar general, sabor metálico, hipo y
dificultad para concentrarse.
La hiperfosfatemia puede provocar náuseas, vómito y diarrea y puede producir
hipocalcemia secundaria, llevando así a irritabilidad neuromuscular (tetania, espasmo
carpopedal, signos de Chvostek y Trousseau), arritmias, convulsiones y también puede
precipitar como cristales de fosfato cálcico en varios órganos (cuando se deposita en los
túbulos renales incrementa el daño renal, creando de esta forma un círculo vicioso),
produciendo prurito, cambios cutáneos, iritis y artritis.
La hiperkalemia puede causar arritmias serias y fatales, como taquicardia y fibrilación
ventriculares o incluso asistolia. Así como alteraciones a nivel neuromuscular que incluyen
calambres musculares y parestesias.
En el síndrome de lisis tumoral también hay liberación de citocinas que pueden causar un
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y falla orgánica múltiple, manifestándose con
náuseas, vómito, diarrea, anorexia, letargo, edema, sobrecarga de líquidos, hematuria,
insuficiencia cardíaca congestiva, síncope e incluso muerte súbita.
El grado del síndrome de lisis tumoral se define por el máximo grado de manifestaciones
clínicas, que también considera la necesidad de tratamiento, esta clasificación se resume
en la siguiente tabla y toma en cuenta la clasificación clínica y de laboratorio del Cairo y de
Bishop.
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Grado 0
Grado I Grado II Grado III Grado IV Grado V
Síndrome de lisis
tumoral de laboratorio
-
+
+
+
+
+
Creatinina 1.5 1.5 >1.5-3 >3-6 >6 Muerte
Arritmias cardíacas
Ninguna
Tratami-ento no indicado
Tratamiento
médico indicado no urgente
Sintomático, médicamente
incompletamente controlada o controlada con
dispositivo
Amenaza la vida (por ej.
Arritmia asociada con insuficiencia
cardíaca)
Muerte
Convulsiones
-
-
Una convulsión generalizada
breve, convulsiones bien controladas con anticomiciales, o
convulsiones motoras focales infrecuentes que no interfieren con las actividades de
la vida diarias
Alteración de la conciencia en
las crisis, pobre control de las
crisis con convulsiones
generalizadas a pesar de
tratamiento
Convulsiones prolongadas de cualquier
tipo, repetitivas o
de difícil control
Muerte
DIAGNÓSTICO
El reconocimiento temprano del cuadro clínico de los pacientes con riesgo de síndrome
de lisis tumoral, así como las alteraciones de los parámetros de laboratorio característicos
pueden llevar a la prevención exitosa de las complicaciones que ponen en peligro la vida
del paciente.
Por lo que se debe realizar una monitorización mediante pruebas de laboratorio que
incluyan biometría hemática completa, química sanguínea (valora los niveles de ácido
úrico), examen general de orina (permite la determinación del pH urinario), electrólitos
séricos (incluyendo fosforo, potasio y calcio), y determinación de lactato deshidrogenasa
sérica; que se deben determinar antes de iniciar el tratamiento y por lo menos 3 veces al
día una vez que se inició el tratamiento antitumoral.
Los estudios de imagenología como la radiografía de tórax, el ultrasonido abdominal, la
tomografía computarizada toraco-abdominal y pélvica son útiles no sólo por su valor para
la estadificación del cáncer, sino que también porque determinan el tamaño de la masa
tumoral y el número de metástasis presentes, ayudando de esta manera a predecir la
capacidad de lisis celular tumoral potencial al iniciar el tratamiento citóxico.
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El electrocardiograma (ECG) ayuda a monitorizar la presencia de cambios eléctricos
secundarios a alteraciones electrolíticas (aumento de potasio y depleción de calcio).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Los pacientes con cáncer tienen riesgo de desarrollar insuficiencia renal de otras
etiologías diferentes al síndrome de lisis tumoral. Las cuales se dividen en:
-Pre-renales: aparece gracias a la depleción del volumen, la cual es secundaria a
anorexia, vómito, diarrea o sangrado.
-Renales: se deben principalmente a infiltración tumoral, al depósito de proteínas de
mieloma, a la nefrotoxicidad por fármacos o al desarrollo vasculitis.
-Post-renales: las masas tumorales retroperitoneales y pélvicas pueden ocasionar
insuficiencia renal por obstrucción secundaria a compresión directa.
TRATAMIENTO
El manejo óptimo del síndrome de lisis tumoral debe ir enfocado hacia la prevención del
daño renal, así como a evitar el desarrollo de arritmias y de irritabilidad neuromuscular.
Prevención de la Insuficiencia Renal Aguda
La prevención de la insuficiencia renal aguda se lleva a cabo mediante la hiperhidratación
con líquidos intravenosos (2-3 L/m2 SCT/día en pacientes en alto riesgo) que busca
incrementar el gasto urinario, sin embargo, si éste no alcanza 2 ml/Kg/h será necesario
emplear un diurético de asa, como el furosemide, para mantener el gasto urinario.
También se debe reducir el nivel de ácido úrico, lo cual se logra con el empleo de
alopurinol (300 mg/m2 SCT/día), que se debe iniciar 2 días antes del inicio del tratamiento
citotóxico para evitar el desarrollo de la nefropatía por deposito de cristales, aunque éste
tiene la desventaja de que permite la acumulación de xantina a nivel renal. Otro fármaco
muy efectivo para la reducción de ácido úrico y que además reduce la concentración de
xantina (también se ha visto que reduce los niveles de fosforo y creatinina séricos) y que
ha demostrado ser más efectivo que el alopurinol es la rasburicasa (urato oxidaasa, 0.15-
0.2 mg/Kg día en 50 ml de solución fisiológica para pasar en 30 minutos) que transforma el
ácido úrico en alantoína, la cual es eliminada más fácilmente por la orina. La alcalinización
de la orina incrementa la solubilidad del ácido úrico, sin embargo, disminuye la del fosfato
de calcio, razón por la cual se debe tener precaución, ya que la hiperfosfatemia es más
difícil de corregir.
Prevención de arritmias cardíacas e irritabilidad neuromuscular
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Debe iniciar con la restricción dietética del paciente, limitando los alimentos ricos en
potasio y fosforo, durante el período de riesgo de desarrollo de síndrome de lisis tumoral.
La hiperkalemia es el componente más peligroso del síndrome de lisis tumoral, por lo que
la medición de los niveles de potasio sérico se debe realizar cada 4-6 horas y la
monitorización cardiaca debe ser continua. Si aparece hiperkalemia se recomienda la
administración de sulfonato de poliestireno sódico (1 g/Kg con sorbitol al 50% por vía oral
o rectal) en pacientes con síndrome de lisis tumoral e insuficiencia renal aguda. También
se pueden emplear soluciones polarizantes y gluconato de calcio (100-200 mg/Kg/dosis)
como medidas temporales, pero la medida más eficaz para remover el potasio es la
hemodiálisis.
La hipocalcemia también puede llevar a la producción de arritmias cardiacas mortales e
irritabilidad neuromuscular, por lo que se debe buscar controlar los niveles séricos de
fosforo (utilizando hidróxido de aluminio o carbonato de calcio) que secundariamente
regularán los de calcio. Si la hipocalcemia no provoca manifestaciones clínicas no se debe
dar tratamiento alguno. Mientras que si es sintomática debe ser manejada con gluconato
de calcio (50-100 mg/Kg IV lentamente) con monitoreo electrocardiográfico.
Tratamiento de la Insuficiencia Renal Aguda
A pesar del cuidado óptimo se llega a presentar la falla renal aguda en algunos
pacientes, y es necesaria la terapia de sustitución renal, por lo que se debe instaurar
cuando la hiperkalemia y la hiperfosfatemia son persistentes a pesar del tratamiento.
Monitorización
La monitorización se debe realizar mediante la determinación del gasto urinario, la
medición sérica de electrólitos, creatinina y ácido úrico, acompañados de monitorización
de la función de la función cardíaca. En pacientes con alto riesgo para desarrollo de
síndrome de lisis tumoral, las mediciones de laboratorio se deben realizar cada 4-6 horas;
mientras que en pacientes con riesgo intermedio, la determinación sérica se debe realizar
cada 8-12 horas y para aquellos con bajo riesgo, las mediciones deben ser diariamente. El
tiempo de monitorización se debe continuar durante todo el período de tratamiento, el cual
depende del régimen terapéutico empleado.
PRONÓSTICO
Los pacientes se pueden estratificar en grupos de bajo, intermedio o alto riesgo, basados
en el tipo de tumor, la cantidad de células en la biometría hemática y el tipo de tratamiento,
como se ilustra en la siguiente tabla.
Riesgo
Tipo de cáncer Alto Intermedio Bajo
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Linfoma No Hodgkin
Linfoblástico de Burkitt, Leucemia
linfoblástica aguda de células B
Linfoma de células B difuso grande
Linfoma no Hodgkin indolente
Leucemia Linfoblástica
Aguda
Leucocitos: > 100,000
Leucocitos: 50-100,000
Leucocitos: <50,000
Leucemia Mieloide Aguda
Leucocitos: >50,000 Leucocitos: 10-50,000
Leucocitos: <10,000
Leucemia Linfocítica Crónica
- Leucocitos: 10-100,000
Leucocitos: <10,000
REFERENCIAS
1. Howard SC, Jones DP, Pui CH,The Tumor Lysis Syndrome. N Engl J Med 2011;
364:1844-54.
2. Coiffier B, Altman A, Pui CH, Younes A, Cairo MS. Guidelines for the management
of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol
2008; 26:2767-78.
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