Factores de riesgo cardiovascular y enfermedad arteriosclerótica 2013

Medicine. 2013;11(40):2383-95 2383

Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascularC. Bayoda, M.T. Villarroelb, J.B. Peréz Lorenzc y J. Puzod

aCentro de Salud de Barbastro. Huesca. España. Servicio de bCardiología, cMedicina Interna y dBioquímica Clínica. Unidad de Lípidos. Hospital General San Jorge. Huesca. España.

ResumenLa arteriosclerosis es un proceso patológico complejo de la pared arterial que afecta a las arterias coronarias, cerebrales y periféricas causando las enfermedades cardiovasculares (ECV).

En la lesión arteriosclerosa participan un gran número de factores, destacando el endotelio, las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las células musculares (CML) y moléculas que inician y pro-mueven la inflamación de la placa con un papel fundamental en su progresión y crecimiento.

Las ECV constituyen un problema de salud pública en todo el mundo, especialmente en los lla-mados países desarrollados.

La frecuencia de estas es tan alta que en países occidentales el riesgo de desarrollar ECV para personas de 40 años es del 49% para los hombres y 32% para las mujeres. Sabemos que la arte-riosclerosis es consecuencia de la exposición prolongada de un individuo a una serie de factores de riesgo identificados hace varias décadas. En los últimos años se han descrito otros llamados emergentes que en algunos estudios mejoran la predicción de la enfermedad. En esta revisión se repasan los principales aspectos de la relación de los factores con la ECV y se describen los últi-mos datos publicados sobre la prevalencia de factores de riesgo en la población española.

AbstractArteriosclerosis: cardiovascular risk factors

Atherosclerotic vascular disease is a complex pathologic process of the arterial wall which encompasses coronary, cerebral, and peripheral arteries, and it is responsible for the majority of cases of cardiovascular disease (CVD). Among the numerous factors involved in atherosclerotic lesion, endothelium, low density lipoproteins (LDL), muscle cells (SMC) and plaque inflammation promoters/enhancers stand out and play a critical role in the plaque formation and evolution. CVDs are a worldwide public health problem, especially in the developed world. In Western countries, the CVD risk in people aged 40 is high, 49% for men and 32% for women. Long-term exposure to numerous risk factors may cause atherosclerosis. In recent years, a number of new candidate risk factors have been proposed as significant predictors of atherosclerosis. The main aspects of the relationship between risk factors and CVD and recently published data on their prevalence in the Spanish population are described in this review.

Palabras Clave:

- Arteriosclerosis

- Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular

- Epidemiología de la enfermedad cardiovascular

Keywords:

- Atherosclerosis

- Cardiovascular disease risk factors

- Epidemiology of cardiovascular disease

ACTUALIZACIÓN

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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares (ECV), expresión clíni- ca de la arteriosclerosis, son frecuentes, afectando a gran par-te de los adultos que han superado los 60 años de edad. En 2012, las ECV causaron más de 17 millones de muertes en el mundo1. En España fallecieron en 2011 por esta causa 118.327 personas, el 30,5% de la mortalidad total. La enfer-medad isquémica del corazón causó 19.925 fallecimientos en hombres y 14.912 en mujeres. La muerte por enfermedad cerebrovascular es más frecuente en la mujer, 16.703 falleci-das con respecto a 12.152 muertes en hombres (fig. 1)2.

Las tasas de mortalidad ajustadas por edad en España para el total de las enfermedades del sistema circulatorio y la enfermedad isquémica del corazón son menores que las de otros países occidentales del centro y norte de Europa y si-milares a la de otros países mediterráneos. En cuanto a la mortalidad por enfermedad cerebrovascular, España ocupa una posición intermedia-baja. Las tasas ajustadas de mortali-

dad por enfermedades del sistema circulatorio están dismi-nuyendo en España desde 19753.

Las ECV incluyen:1. Enfermedad isquémica coronaria, que se manifiesta

clínicamente como infarto de miocardio (IM), angina de pe-cho, insuficiencia cardiaca y muerte súbita.

2. Enfermedad cerebrovascular, que se manifiesta por ic-tus o accidente isquémico transitorio.

3. Enfermedad arterial periférica, que se manifiesta por claudicación.

4. Aterosclerosis aórtica y aneurisma de la aorta torácica o abdominal e isquemia en otros territorios vasculares como el intestinal.

El riesgo de desarrollar ECV para las personas de 40 años es del 49% para los hombres y 32% para las mujeres. A los 70 años, incluso los que están libres de enfermedad corona-ria, tienen un riesgo del 35% y 24% respectivamente de de-sarrollar ECV4

A pesar del aumento de la longevidad y la disminución de las tasas de mortalidad específicas por edad de las ECV, la inci-dencia de las mismas y sus complicaciones son muy frecuentes y suponen una importante causa de invalidez, que contribuye de manera significativa al aumento de los costes sanitarios5.

Patogenia de la arteriosclerosis

La arteriosclerosis es un proceso patológico complejo y pro-gresivo de la pared arterial que afecta especialmente a las arterias coronarias, cerebrales y periféricas. Las lesiones vas-culares ateroscleróticas son el resultado de complejas inte-racciones entre células inflamatorias, plaquetas, elementos vasculares y lipoproteínas que regulan la expresión de genes y proteínas directamente involucradas en el proceso de re-modelado vascular6 (fig. 2 A y B).

La arteriosclerosis comienza en la infancia con el desarro-llo de lesiones iniciales, llamadas estrías grasas por su aspecto macroscópico, que evolucionan a lesiones más avanzadas, pla-cas arterioscleróticas o de ateroma. Estas pueden ser desde el punto de vista histológico, fibroadiposas (ricas en lípidos y células) o fibrosas (abundante matriz extracelular, con escasos lípidos y células). Las lesiones avanzadas aumentan en fre-cuencia y gravedad con la edad. Las necropsias demuestran la presencia de estrías grasas en el 100% de los pacientes jóve-nes fallecidos por causas externas, detectándose lesiones avan-zadas en el 2% de los hombres en la segunda década de la vida y en el 28% de los hombres y 8% en las mujeres en la tercera7. De forma ocasional, generalmente por el proceso inflamato-rio, las placas se hacen más débiles (placa vulnerable) y pueden romperse o complicarse teniendo lugar fenómenos de trom-bosis que dan lugar a crecimiento de la placa y/o accidentes vasculares agudos (IM, ictus cerebral).

Formación de estrías grasas. Disfunción endotelial

Las estrías grasas consisten en un engrosamiento focal de la ín-tima arterial con un aumento de células musculares lisas (CML)

Fig. 1 Mortalidad proporcional para las distintas enfermedades del sistema circulatorio en hombres y en mujeres (España, 2004). Fuente: Villar Álvarez F, et al3.

Enfermedadcerebrovascular

25%


30%

Varones

Mujeres

Enfermedad sistémicadel corazón

25%

Restoenfermedades

cardiovasculares24%

Resto enfermedades

cardiovasculares26%

Insuficienciacardíaca

12%


19%

Enfermedad sistémica del corazón39%


25%


30%

Varones

Mujeres

Enfermedad sistémicadel corazón

25%

Restoenfermedades

cardiovasculares24%

Resto enfermedades

cardiovasculares26%


12%


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ArTErIoSCLEroSIS. FACTorES DE rIESGo CArDIoVASCULAr

y de matriz extracelular. Hay acumulación de lípidos intra y ex-tracelulares (apolipoproteína E, remanentes VLDL, LDL y HDL) y contienen también macrófagos y linfocitos T (LT).

El endotelio vascular constituye una barrera biológica-mente activa entre la sangre y el resto de los tejidos, capaz de percibir estímulos (tanto sistémicos como locales) y modifi-car su estado funcional para contribuir a mantener la ho-meostasis de la pared vascular. Es una capa unicelular trom-borresistente que separa la sangre del resto de los tejidos subendoteliales, potencialmente trombogénicos. El endote-lio es el encargado de modular el tono muscular arterial, el intercambio de numerosas sustancias entre la sangre y los tejidos y el tránsito de células inflamatorias hacia la pared vascular. La disfunción endotelial es el primer paso para el desa-rrollo de la arteriosclerosis8.

Gran parte de las propiedades antiaterogénicas y antitrombóticas del endotelio vascular están media-das por su capacidad de producir y liberar sustancias como el óxido nítrico (NO), molécula inhibidora de la agregación plaquetaria, con elevada actividad vasodilatadora y función antiinflamatoria. El No previene la expresión de moléculas proinflamatorias como el factor nuclear (NF) κB y de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1), así como la adhesión e infiltración de leucocitos. Inhibe la proliferación de las CML y favorece la repara-ción de las células endoteliales. Existen otras vías adicionales por las que el endotelio ejerce su fun-ción antitrombótica, la producción de prostaciclina y ectoADP-asa que modulan la activación plaquetaria, la activación de la antitrombina III y proteína C, que inhiben la forma-ción de trombina, y la síntesis de activador tisular de plasminógeno9.

La disfunción endotelial, espe-cialmente inducida por las LDL oxidadas, es la vía final común del daño del endotelio por los diferen-tes factores de riesgo vascular. Me-jora con la corrección de la hiperli-pidemia utilizando dieta o estatinas, los inhibidores de la enzima con-vertidora de angiotensina (IECA) y los antioxidantes (vitamina C, fla-vonoides).

En zonas de la pared vascular predispuestas a las lesiones arte-rioscleróticas, el endotelio disfun-cionante se hace más permeable a las lipoproteínas, especialmente a las LDL. Las LDL se acumulan en la íntima e interaccionan con los proteoglicanos de la matriz extra-

celular, hecho que favorece su permanencia en la íntima y su modificación mediante oxidación u otras transformaciones químicas. En la oxidación de las LDL participan las oxidasas expresadas por las células vasculares, las lipooxigenasas leu-cocitarias y las mieloperoxidasas monocíticas. Las LDL modi-ficadas ponen en marcha la inflamación10. otras lipoproteínas (HDL, VLDL y lipoproteínas ricas en triglicéridos) también pueden actuar como proinflamatorias.

Las LDL oxidadas estimulan la liberación de sustancias proinflamatorias, citocinas y factores de crecimiento. Entre las principales moléculas implicadas en este proceso están la proteína quimiotáctica monocítica (MCP)-1; la molécula de adhesión intercelular (ICAM)-1, la molécula de adhesión ce-lular vascular (VCAM-1); los factores de estimulación de

Fig. 2. Evolución de la placa de ateroma. A. Representación esquemática de la evolución de la placa de ateroma. Modificado de Libby P15. B. Representación esquemática de la evolución de la placa a nivel celular. FT: factor tisular; M-CSF: factor estimulador de colonias de macrófagos; MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos; MMP: metaloproteinasas; PAI-1: inhibidor del plasminógeno tipo-1 activado; PDGF: factor de crecimiento pla-quetario; UPA: activador del plasminógeno tipo urocinasa. Tomada de Badimon L, et al9

Túnica media

Lámina elástica externa

Endotelio

Íntima

Luz vascular

Linfocitos T

Plaquetas Plaquetasadheridas

Coagulación Tromboplaquetas/fibrina

PDGF

PDGFM-CSF

MCP-1

Monocitos

Lesión inicial Placa complicada

Íntima

Arterianormal

Ateromaprecoz

A

B

Placavulnerable

Placaestabilizada

Fibrosis

Trombosispor rupturade la placade ateroma

Arteriascoronarias

derechasInfarto agudode miocardio

Arteriascoronariasizquierdas

Ruptura de la placaEstenosis de la luz

Fibrosis de la íntima

Endotelio

Células musculares lisas

Adventicia

Media

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colonias de macrófagos y granulocitos; el ligando soluble CD40, las interleucinas (IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, IL-18) y el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa. Se ha observado que el aumento de los marcadores sistémicos de inflamación (proteína C reactiva y Lp-PLA2 [lipoproteína asociada a fos-folipasa A2]) se asocian a un mayor riesgo vascular11.

La IL 1 y el TNF-alfa aumentan la expresión de las mo-léculas de superficie de adhesión celular ICAM-1, VCAM-1, CD40, CD40L y P-selectina en las células endoteliales, CML y macrófagos. Esto produce proliferación celular, sus-tancias oxidantes, estimulan las metaloproteinasas (MMP), e inducen la expresión de factor tisular (FT). El aumento de la expresión de moléculas de adhesión en las células endotelia-les interactúa con una integrina (VLA-4) expresada por los monocitos y LT favoreciendo su adhesión y paso a la íntima de leucocitos mediante diapédesis a través de las uniones in-tercelulares. En la migración de los leucocitos están implicadas algunas citocinas llamadas quimiocinas, inducidas por elin-terferón γ (IFNγ) (MPC-1, IL-8 para los monocitos e IP-10, ITAC, MIG y fractalquina para los LT)12. El hecho de que las diferentes moléculas de adhesión y moléculas quimiotácticas se expresen de forma casi simultánea en las células endotelia-les indica una activación concertada de diferentes genes, a través de un factor de transcripción común como NF-κB. Los monocitos se transforman en macrófagos que captan las moléculas lipídicas acumuladas en la íntima, especialmente las LDL modificadas, dando lugar a células espumosas. Las cé-lulas espumosas se replican estimuladas por el M-CSF (fac-tor estimulador de colonias de monocitos), GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos), e IL-3.

La teoría más aceptada para explicar la distribución espa-cial de las placas de ateroma es la hidrodinámica. Las placas se suelen formar con más frecuencia en las zonas de flujo turbu-lento (especialmente tras el nacimiento de ramas y bifurcacio-nes arteriales). El flujo laminar, a través de las fuerzas de ciza-llamiento, aumenta la expresión de algunos genes que protegen contra el desarrollo de la arteriosclerosis (por ejemplo, el de la superóxido dismutasa [SoMD] que reduce el estrés oxidativo y en la No sintetasa que aumenta la producción de No). En este proceso están implicados diferentes factores de transcrip-ción como el KLF-2 y la proteína Txnip12.

Evolución y crecimiento de la placa. Inflamación

La inflamación de la placa desempeña un papel fundamental en su progresión y crecimiento. Las células espumosas elabo-ran numerosas sustancias proinflamatorias: citocinas, quimio-cinas, factores de crecimiento, factor activador de las plaque-tas (FAP), FT, IFNγ, MMP y sustancias oxidantes como el anión superóxido que mantienen un estímulo quimiotáctico para leucocitos, aumentan la expresión de receptores scaven-ger, promueven la replicación de macrófagos y regulan la acumulación de CML en la íntima. Las LDL modificadas, la b2-glicoproteína b y otras sustancias activan los LT que tam-bién participan en este proceso. Los LT CD4 pueden elabo-rar citocinas proinflamatorias (IFNγ, TNF-alfa, etc.) y anti-inflamatorias (IL-10, TGF-β), los CD8 elaboran sustancias

citotóxicas que promueven la citólisis y apoptosis de los ma-crófagos, CML y células endoteliales.

El FAP atrae CML de la media que migran a la íntima donde se replican y acumulan. En este proceso interviene también el sistema activador del plasminógeno, un tipo de uroquinasa y su receptor (UPAr, CD87) que, a través de la plasmina modulan la necesaria proteólisis pericelular4. Las LDL modificadas estimulan la síntesis de proteínas con efec-tos inflamatorios (PTX3), e inhiben la migración de las CML. Los LT CD8 y citocinas solubles provocan la apopto-sis y citólisis de las CML. Las CML estimuladas por el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el TGF-β de los LT producen abundante matriz extracelular, que a su vez es degradada por las MMP de los macrófagos. Paralelamente hay una neoangiogénesis en la media a partir de los vasa va-sorum de la adventicia, mediada por diferentes factores de crecimiento (VEGF-1, PIGF, oncostatina). El desarrollo de la microvasculatura de la placa facilita el crecimiento de la mis-ma, la circulación de leucocitos que mantienen la inflama-ción y al romperse da lugar a una hemorragia intraplaca. Los antagonistas de los receptores de angiotensina (ArA) y las estatinas reducen la neovascularización13.

La proliferación de CML forma una cápsula fibrosa alre-dedor del núcleo rico en lípidos (intra y extracelulares) y res-tos celulares necróticos aumentando la resistencia a la rotura (placa estable) (fig. 2 A). Algunas de las citocinas de las CML pueden también dar lugar a la calcificación de la placa.

La angiotensina II y la endotelina 1 también participan en la patogénesis de la placa. Tienen efectos vasoconstrictores, estimulan la proliferación y migración de las CML y la pro-ducción de matriz extracelular. El estrés mecánico y las LDL oxidadas estimulan su producción.

Numerosos estudios han tratado de asociar la infección crónica con la patogénesis de la arteriosclerosis. Se han im-plicado la Chlamydophila pneumoniae, citomegalovirus, Heli-cobacter pylori; virus Coxsackie B, hepatitis A y herpes simplex. El mecanismo podría ser el daño vascular directo y la induc-ción de un estado proinflamatorio. No hay evidencia clínica directa del papel de la infección como factor de riesgo, aun-que sí se ha demostrado que el tratamiento con quinolonas y la vacunación antigripal disminuyen el riesgo cardiovascu-lar14.

Todo este proceso lleva al crecimiento de la placa que se produce en “crisis” desencadenadas por diferentes factores: procesos inflamatorios sistémicos, rotura de la placa, hemo-rragia intraplaca, etc.

En las primeras fases de crecimiento de la placa, este tie-ne lugar hacia el exterior (remodelado excéntrico o positivo). Hasta que la placa supera el 40% del área vascular no se produce estenosis intraluminal (remodelado negativo)15. Cuando la placa ocupa el 60-70% de la luz vascular pueden iniciarse los síntomas por hipoperfusión distal (por ejemplo angina de pecho) (fig. 2 A).

Rotura de la placa. Trombosis

En cualquier momento de la evolución de la placa puede te-ner lugar una complicación que da lugar a la formación de

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un trombo en la superficie endovascular de la misma. En el 75% de los casos es debida a la rotura de la cápsula fibrosa y en el 25% a una erosión superficial de la íntima.

En momentos en que hay un especial estado proinflama-torio los LT producen IF-γ que reduce la síntesis de coláge-no de las CML y estimula las células espumosas que segregan diferentes enzimas (MMP, catepsinas) que degradan el colá-geno y la elastina de la matriz extracelular, aumenta la apop-tosis y citólisis de las CML y macrófagos. Todo ello hace que disminuya el grosor de la cápsula fibrosa y por tanto su resis-tencia a la rotura (placa vulnerable). Las CML estimuladas por las LDL oxidadas, los monocitos a través del PPAr α y las CML y macrófagos apoptóticos generan FT altamente trombogénico. El contenido lipídico liberado de los macró-fagos apoptóticos es particularmente propenso a la oxidación perpetuándose el estado proinflamatorio15. La vulnerabilidad de la placa no es un hecho localizado; dado que responde a un estado proinflamatorio sistémico y suele haber varias pla-cas con riesgo de complicarse simultáneamente.

El otro mecanismo responsable de la trombosis de la placa es la erosión superficial de la misma con pérdida del endotelio. Es menos conocido y más frecuente en mujeres, en la diabetes y en la hipertriglicideremia. Están implicadas la apoptosis de las células endoteliales y la degradación de la membrana basal por las MMP.

Por cualquiera de las dos vías el tejido subendotelial alta-mente trombogénico entra en contacto con la sangre desen-cadenándose la coagulación. Se forma así un trombo intralumi-nal que produce un accidente vascular agudo (IM, ictus cerebral) si ocupa toda la luz vascular. Pero la mayoría de las roturas de placa no son clínicamente significativas16. Se forma un trombo mural no oclusivo; la trombina estimula la proli-feración de las CML y los factores plaquetarios (TGB-β y PDGF) la producción de colágeno; el FT estimula la migra-ción de las CML, la formación de trombo intramural y la proliferación de las células endoteliales que reparan el endo-telio dañado. Todo ello favorece la cicatrización de la placa que habrá sufrido una “crisis” de crecimiento.

Las plaquetas tienen un papel fundamental en la patogenia de la arteriosclerosis. En las fases iniciales se adhieren al endotelio disfuncionante, en la fase de crecimiento alcanzan el núcleo de la placa a través de la neovascularización y en la fase de placa complicada son una parte fundamental del trombo. En el proceso de activación y agregación plaquetaria intervienen las LDL oxidadas. Las plaquetas estimulan la formación de células espumosas, la respuesta inflamatoria y la reparación vascular9.

Factores de riesgo

Al igual que muchas enfermedades crónicas, la arteriosclero-sis es el resultado de la interacción de la dotación genética del huésped con factores de riesgo (Fr) ambientales.

Se define a los Fr como un elemento o característica men-surable que tiene una relación causal con el aumento de la frecuencia de una enfermedad y constituye un factor predic-tivo independiente y significativo del riesgo de presentar la enfermedad de interés.

Un Fr útil predice de forma independiente el riesgo car-diovascular y debe poder ser medido con una prueba válida, precisa, y de coste aceptable17.

Por los grandes estudios prospectivos como el de Fra-mingham y el Seven Countries, sabemos que la arteriosclerosis es consecuencia de la exposición prolongada de un individuo a una serie de Fr identificados hace varias décadas y que en la actualidad siguen siendo los mismos. En los últimos años han aparecido los llamados factores emergentes que en algu-nos estudios mejoran la predicción de la enfermedad17.

Los factores de riesgo cardiovascular (FrCV) pueden ser clasificados como causales, condicionales y predisponentes. Entre los causales se hallan los FrCV mayores o indepen-dientes; son aquellos que tienen una asociación más fuerte con la enfermedad cardiovascular y mayor prevalencia en nuestra sociedad. Entre ellos se encuentran: hipertensión ar-terial, diabetes mellitus (DM), dislipemia y tabaquismo.

Los FrCV condicionales se asocian a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, pero no está del todo probado su papel causal, tienen potencial aterogénico pequeño o baja prevalencia. Son los siguientes: triglicéridos séricos elevados, LDL pequeñas y densas, homocisteína sérica elevada, Lp (a) elevada, factores protrombóticos elevados (fibrinógeno), marcadores de inflamación elevados (PCr).

Los FrCV predisponentes son aquellos que ejercen su ac-ción mediante FrCV causales o condicionantes: sedentaris-mo, obesidad abdominal, antecedentes familiares en primer grado de enfermedad coronaria prematura, características étnicas, insuficiencia renal crónica.

Varios análisis sugieren que la prevalencia de Fr mayores en pacientes con cardiopatía coronaria es superior al 75%18. En un estudio observacional que incluyó a más de 540.000 pacien-tes entre 1994 y 2006, con IM sin enfermedad cardiovascular previa, el 86% de los mismos tenía uno de los cinco principales factores de riesgo (hipertensión, tabaquismo, dislipidemia, dia-betes mellitus o historia familiar de enfermedad coronaria19.

Una proporción no despreciable de acontecimientos car-diovasculares ocurren en pacientes que no presentan Fr ma-yores. Una de las causas pudiera ser que incluso elevaciones ligeras o moderadas de varios de los Fr causen un riesgo cardiovascular elevado. De hecho, aunque el riesgo indivi-dual sea más alto en los pacientes con Fr muy elevados, la mayor parte de la ECV se presenta en la población con ele-vaciones moderadas de los factores de riesgo, por ser la pre-valencia mucho mayor.

En los últimos años se han descrito una serie de nuevos candidatos a factores de riesgo, también denominados facto-res de riesgo emergentes o marcadores de riesgo (tabla 1). Estos se definen como aquellos factores que no desempeñan un papel causal directo de la ECV, aunque pueden representar una variable subrogada del proceso biológico. Pero existen toda-vía limitaciones para su aplicación en la práctica clínica como son la falta de concordancia entre los estudios o la ausencia de ensayos cínicos que demuestren un beneficio al reducir los niveles del marcador, entre otros20.

Un concepto introducido recientemente por la American Heart Association para intentar lograr un 20% de disminución de morbimortalidad por ECV en el año 2020 es el de salud cardiovascular ideal. Este concepto incluye 7 indicadores clave

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de salud cardiovascular que incluyen 4 hábitos saludables (no fumar, realizar actividad física suficiente, patrón de dieta sa-ludable, con un contenido calórico apropiado para tener un peso adecuado y 3 factores de salud: colesterol, presión arte-rial y glucosa en ayunas con resultados óptimos, en ausencia de tratamiento farmacológico21.

Cuando estos parámetros se aplicaron a 15.305 indivi-duos que participaron en el estudio NHANES en Estados Unidos con un seguimiento hasta el 2006, sólo el 2% de la población tenía estos siete puntos de salud cardiovascular de forma adecuada22.

Factores de riesgo principales

Antecedentes familiaresLa agregación familiar que aparece en la ECV puede estar relacionada con la agregación de comportamientos específi-cos (dieta, tabaquismo, alcohol) o factores de riesgo (hiper-tensión, diabetes mellitus, obesidad) con contribuyentes am-bientales y genéticos.

A diferencia de los factores clásicos de riesgo genéticos mendelianos, por el que una mutación provoca directamente una enfermedad, en este tipo de enfermedades crónicas hay un sustrato de caracteres o contribuyentes genéticos que aumen-tan el riesgo, sin que necesariamente siempre se produzca la enfermedad. El tamaño del efecto específico de cualquier con-tribuyente al riesgo puede ser pequeño pero generalizado en toda la población, o puede ser grande, pero sólo afectando a unos pocos individuos, o puede manifestarse sólo cuando un factor ambiental necesario está presente.

La historia familiar es un factor de riesgo independiente para la enfermedad coronaria, sobre todo entre los más jóve-nes con historia familiar de enfermedades prematuras. Un IM o muerte por enfermedad coronaria en un familiar de primer grado (padre o hermano) antes de los 50 años (hom-bres) o 60 (mujeres) implica historia familiar que hay que considerar desde el punto de vista clínico23.

Los polimorfismos genéticos que han demostrado estar implicados en la ECV han sido considerados Fr emergentes por la International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease (tabla 2)24.

DislipidemiaLas alteraciones en el metabolismo de los lípidos son un im-portante factor predisponente y desempeñan un papel crítico en el desarrollo de la arteriosclerosis25.

Los experimentos en animales demostraron que la ate-rosclerosis se aceleraba con una dieta alta en colesterol. Pos-teriormente estudios epidemiológicos realizados en países de todo el mundo mostraron un aumento de la incidencia de la aterosclerosis cuando las concentraciones séricas de coleste-rol estaban por encima de 150 mg/dl (3,9 mmol/l).

Diversos estudios han mostrado una relación continua y gradual (sin umbral) entre la colesterolemia y la mortalidad por cardiopatía isquémica. Además, la reducción de la coles-terolemia produce una disminución de la incidencia y mor-talidad por cardiopatía isquémica y ECV en general, tanto en prevención primaria como en prevención secundaria. El re-sultado de los ensayos de intervención ha demostrado que la hipercolesterolemia es uno de los principales factores de riesgo modificables de enfermedad cardiovascular26.

La prevalencia de dislipidemia es muy elevada en pacien-tes con enfermedad coronaria prematura. En el estudio IN-TErHEArT, la dislipidemia (definida como elevación de Apo B) representa el 49% del riesgo atribuible en un IM27.

Las anomalías en el metabolismo de lipoproteínas son a menudo de origen genético. El 54% de los pacientes con ECV y el 70% de las personas con dislipidemia tienen un trastorno familiar28.

La evidencia de la importancia etiopatogénica del coles-terol se sustenta en gran parte en diversos ensayos aleatorios que han demostrado que las reducciones en los niveles de colesterol total y LDL (casi en su totalidad con estatinas) reducen los eventos coronarios y la mortalidad tanto en pre-vención primaria como en secundaria.

Numerosos estudios epidemiológicos han encontrado asociación entre diversas anomalías lipídicas con riesgo de ECV: colesterol total y colesterol LDL elevado, disminución

TABLA 1Factores emergentes para las enfermedades cardiovasculares

Proteína C-reactiva Interleucinas (IL-6)

Amilode A Moléculas de adhesión endotelial

Ligando soluble CD 40 Leucocitos

Fibrinógeno Inhibidor plasminógeno

Dímero D Activador del plasminógeno tisular

Factores coagulación V, VII, VIII LDL densas

Lipoproteína (a) Apolipoproteínas AI y B

Subtipos de HDL y LDL LDL oxidadas

Homocisteína Lipoproteínas asociadas a fosfolipasa A-2

Microalbuminuria Creatinina (fitrado glomerular)

Cistatina C Agentes infecciosos

Genotipos Apo E Fibrinopéptido A

Lipoproteínas remanentes Ag Factor Von Willebrand

Tomada de NACB LMPG Committee Members70.

TABLA 2Polimorfismos asociados con el desarrollo de arteriosclerosis

Polimorfismo y gen OR Frecuenciaa

1. G20210A en el gen del factor II (protrombina) 1,3 0,02

2. gly460trp en el gen alfa adducin (ADD1) 2,3b 0,19

3. glu298asp (G894T) en el gen de la óxido nítrico sintasa (NOS3)

1,3 0,35

4. cys112arg, arg158cys en el gen de la apolipoproteína E (APOE)

Presencia ε4: 1,4

112 arg, 158 arg(E4): 0,17ε3/4: 0,24ε4/4: 0,02

5. leu33pro en la subunidad β3 integrin (glucoproteína trombocito IIIa, ITGB3)

1,2 0,15

6. 4G/5G en el gen del activador inhibidor 1 del plasminógeno (PAI1)

1,3 0,47

7. val640leu en el gen de la p-selectina (SELP) 1,6c 0,11

8. C582T en el gen de la interleucina 4 (IL4) 1,4c 0,17

9. C677T en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR)

1,2d 0,35

10. Haplotipo HapA en el gen de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (ALOX5AP)

1,8d 0,10

aFrecuencia del alelo o haplotipo menos común en la población general; ben individuos con presión arterial sistólica ≥140 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 Hg; cOR en accidente cerebrovascular; dsólo está incrementado el riesgo en homocigotos; OR: odds ratio para la aterosclerosis en portadores del alelo o haplotipo menos frecuente. Fuente: Carballo JA24.

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de colesterol HDL, hipertrigliceridemia, aumento del coles-terol no HDL, aumento de Lp(a), y partículas pequeñas y densas de LDL.

Se estima que la dislipidemia está presente en más del 70% de los pacientes con enfermedad coronaria prematura (fig. 3)29.

Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) tienen un contenido importante de colesterol, y mucho menor de tri-glicéridos y fosfolípidos. También tienen apolipoproteína B-100 y C-III. Todas las partículas de LDL contienen una copia de apolipoproteína B-100 (Apo B-100), mientras que del 10 al 20% de las partículas de LDL contienen apolipo-proteína C-III (Apo C-III). Por lo tanto, existe una relación directa entre los niveles de apolipoproteína B-100 y LDL.

Las concentraciones plasmáticas elevadas de Apo B-100 que contienen las lipoproteínas pueden inducir el desarrollo de arteriosclerosis, incluso en ausencia de otros factores de riesgo. Se ha propuesto que el suceso iniciador en la aterogé-nesis es la retención subendotelial de la Apo B-100 que con-tiene lipoproteínas a través de una interacción de carga me-diada con proteoglicanos en la matriz extracelular. Su elevación plasmática (Apo B mayor de 150 mg/dl) se ha pro-puesto como marcador de riesgo, particularmente en indivi-duos que presentan hipertrigliceridemia.

Las partículas de LDL pequeñas penetran la barrera en-dotelial 1,7 veces más que las grandes partículas de LDL; estas partículas pequeñas de LDL interactúan con proteogli-canos de la íntima30. El aumento de la retención de pequeñas partículas de LDL en la pared del vaso permite un tiempo más largo para la modificación de especies reactivas del oxí-geno de la superficie de fosfolípidos y colesterol no esterifi-cado. Además, el fenotipo de LDL pequeñas y densas está asociado con una agrupación de factores de riesgo, incluyen-do niveles elevados de triglicéridos, VLDL, IDL, disminu-ción de las concentraciones de HDL y HDL2, y resistencia a la insulina.

Aunque el colesterol de las LDL es el factor de riesgo más importante en la progresión de la aterosclerosis, la me-dición de colesterol LDL también incluye colesterol IDL. Varios estudios han demostrado que las concentraciones sé-ricas de IDL son predictivas de una mayor incidencia de en-fermedades del corazón y un aumento en la incidencia de eventos coronarios en personas con enfermedad coronaria, independientemente de otros factores. Esta relación puede ser particularmente fuerte en los pacientes con niveles nor-males de colesterol total y los que tienen una elevada propor-ción de IDL/HDL31.

Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y trigli-céridos también están implicados en la arteriosclerosis. La contribución de la hipertrigliceridemia al aumento del riesgo coronario sigue siendo incierta. La hipertrigliceridemia tien-de a estar asociada con niveles bajos de HDL, y como resul-tado, cualquier aumento de ECV puede ser debido a la re-ducción en el colesterol HDL en lugar de la elevación de los triglicéridos32. No obstante, las elevaciones de los triglicéri-dos en suero se asocian con un mayor riesgo para la ateros-clerosis y algunos expertos consideran que son un factor de riesgo independiente. Además, los niveles elevados de Apo C-III se correlacionan con la enfermedad arteriosclerosa y puede ser causa de hipertrigliceridemia33.

Las HDL, en contraste con las LDL y VLDL, tienen propiedades antiaterogénicas que incluyen la captación de colesterol de macrófagos, la antioxidación, la protección contra la trombosis, la mejora de la función endotelial, y el mantenimiento de la viscosidad sanguínea baja a través de una acción permisiva en la deformabilidad de los hematíes34. El efecto neto es que hay una relación inversa entre las con-centraciones plasmáticas de colesterol HDL y el riesgo car-diovascular. Los valores superiores a 75 mg/dl (1,9 mmol/l) se asocian con longevidad.

La Lp(a), partícula lipoprotéica, estructuralmente forma-da por la unión de una partícula de LDL con una proteína altamente glicosilada llamada apolipoproteína (a) se compor-ta como factor de riesgo para el desarrollo de eventos arte-rioscleróticos.

Las evidencias científicas y clínicas, apoyadas por estu-dios epidemiológicos y de aleatorización, indican la existen-cia de una relación causal de las concentraciones elevadas de Lp(a) con el desarrollo prematuro de arteriosclerosis; si bien quedan por aclarar cuestiones como la asociación de los di-ferentes polimorfismos de la Lp(a) con la ECV35.

Los metaanálisis han confirmado que la Lp(a) es un Fr de ECV independiente y moderado, pero muy significativo especialmente en población europea blanca, con un aumento del riesgo del 13% si se eleva 3,5 veces respecto al valor dis-criminante (30 mg/dl)36. Incluso recientemente se ha comu-nicado que un locus de Lp(a) estudiado en distintos grupos étnicos y que influye en sus niveles plasmáticos, se asocia con calcificación y estenosis de la válvula aórtica37.

HipertensiónLa hipertensión (HTA) definida como una tensión arterial (TA) igual o mayor de 140/90 mm Hg es uno de los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular más importante cuantitativamente.

Fig. 3 Incidencia de diferentes anomalías de los lípidos en hombres con car-diopatía isquémica (antes de los 60 años). Sólo el 12,5% tuvieron lípidos nor-males en este estudio. Fuente: Genest J Jr, Jenner JL, McNamara JR, Ordo-vas JM, Silberman SR, Wilson PWF, et al. Lipoprotein cholesterol, apolipoprotein A-I and B and lipoprotein(a) abnormalities in men with pre-mature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1992;19:792-802.

LDL elevado

HDL bajo

Normal

Apo B elevado

TG elevados

Alteraciónmixta

LP(a) elevada

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En general, su prevalencia se estima en 1 de cada 3 adul-tos y aumenta con la edad, es más frecuente en los hombres jóvenes y en las mujeres de mayor edad y en la raza negra38. En los países emergentes, la prevalencia estimada es similar; en China del 30% en hombres y 25% en mujeres. Debido a los cambios en el estilo de vida, la dieta y el uso de fármacos hipotensores el número de adultos de 20-75 años con TA mayor de 140/90 ha pasado, en Estados Unidos, del 31% en los años 60 al 15% en el año 200039. La prevalencia ha au-mentado ligeramente en los últimos años, seguramente por el envejecimiento poblacional y aunque ha mejorado, el con-trol de las cifras tensionales sólo se consigue en el 50% de los pacientes y sigue existiendo un 20% de individuos que des-conoce su enfermedad38.

Se estima que la HTA está relacionada con el 54% de los ictus y el 47% de la cardiopatía isquémica40; según el estudio INTErHEArT explicaría el 18% del riesgo de un primer infarto agudo de miocardio (IAM)27. La HTA aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), enfermedad arte-rial coronaria (EAC), insuficiencia cardiaca y enfermedad vascular periférica. Según los datos del Framingham Heart Study la primera complicación mayor en la HTA suele ser la enfermedad coronaria en los hombres y el ictus en las mu- jeres41.

El riesgo de EAC y ACV aumenta progresivamente con TA superiores a 115/75 mm Hg según numerosos estudios epidemiológicos. La presión de pulso, diferencia entre la TA sistólica y diastólica y reflejo de la rigidez de la pared arterial, es también un fuerte predictor de riesgo.

La mejor evidencia del papel causal de HTA en la ECV es la mejoría del pronóstico con el tratamiento hipotensor. Con la disminución de 10-12 mm Hg en la TA sistólica y 5-6 mm Hg en la diastólica se estima una reducción del 38% en el riesgo de ictus y del 16% en el de cardiopatía isquémica42. Tanto la TA sistólica como la diastólica se ha demostrado que aumentan el riesgo de CV. El riesgo secundario a la HTA depende del grado de incremento de las cifras tensionales y de la duración de la misma; en muchos casos la medida am-bulatoria de la tensión arterial bien mediante una monitori-zación de 24 horas o con tomas en el domicilio por el propio paciente pueden ser más predictivas que las tomas aisladas en la consulta, especialmente si se da el fenómeno de la “hiper-tensión de bata blanca”. Asimismo es importante el ritmo circadiano de la TA. Los pacientes que no presentan el des-censo fisiológico de la TA durante el descanso nocturno tie-nen mayor riesgo para las mismas cifras tensionales diurnas.

A la hora de establecer las cifras tensionales, objetivo de la terapia antihipertensiva para reducir el riesgo, se debe te-ner en cuenta la presencia de otros factores de riesgo y el daño en órganos diana. Los pacientes con mayor riesgo glo-bal son los que más se benefician del tratamiento de la HTA. La mayoría de las guías clínicas como la del Seventh Joint National Committee tienen en cuenta este aspecto en sus re-comendaciones43.

DiabetesLos enfermos diabéticos tienen elevada morbimortalidad cardiovascular, especialmente por cardiopatía isquémica. La DM es un factor de riesgo bien establecido que predice de

forma muy potente el riesgo de sufrir ECV y la asociación entre la glucemia basal alterada y la EAC es una variable continua, que ya se observó en el estudio Framingham; ade-más las complicaciones cardiovasculares atribuibles a la arte-riosclerosis son la causa más frecuente de muerte en los en-fermos diabéticos44.

El informe del National Cholesterol Education Program es-tadounidense considera a la diabetes tipo 2 en la categoría de riesgo más elevado45. Un metaanálisis de 102 estudios con más de 500.000 enfermos mostró que los diabéticos tenían dos veces más riesgo de enfermedad coronaria y muerte46.

Las características de las lesiones arteriosclerosas en los pacientes diabéticos son: aparición precoz y desarrollo rápi-do, afectación generalizada y grave, mayor frecuencia de pla-cas inestables y con menor expresividad clínica.

La HbA1c es un buen marcador de riesgo de mortalidad en pacientes diabéticos y un marcador continuo de riesgo de ECV. Existe una relación directa entre el descenso de la HbA1c y la incidencia y evolución de las complicaciones vasculares.

Uno de los principales factores de riesgo aterogénico de la diabetes es la dislipidemia diabética caracterizada por la asociación de hipertrigliceridemia, aumento de las VLDL, disminución de los niveles de colesterol HDL, aumento moderado de colesterol LDL, predominio de partículas LDL pequeñas y densas, au-mento de la apoproteína B, aumento de los ácidos grasos libres, y aumento de partículas residuales47; la prevalencia de dislipe-mia está en torno al 50% de los diabéticos, 2-3 veces más fre-cuente que en la población no diabética. La hiperglucemia, tanto en situación de ayuno como posprandial, es responsable de modificaciones lipoproteicas que llevan a un mayor riesgo aterogénico. La glicosilación de las apoproteínas es proporcio-nal a la concentración de glucosa en plasma, existiendo una bue-na correlación entre glucemia y LDL glicosilada.

El tratamiento hipolipidemiante ha demostrado en los subanálisis de los principales estudios de prevención cardio-vascular una reducción del riesgo cardiovascular del 25-55%.

otros factores asociados en los diabéticos son la mayor prevalencia de HTA, obesidad, microalbuminuria e hiperho-mocisteinemia; siendo especialmente grave la presencia de síndrome metabólico y tabaquismo.

Además, hay algunos mecanismos que incrementan el riesgo como la disfunción endotelial, la activación plaqueta-ria y anomalías en la coagulación como la hiperfibrinogene-mia o la menor actividad fibrinolítica.

El control del riesgo vascular en los diabéticos debe ser muy estricto. Es preciso un enfoque individual y un abordaje integral; al tener elevado riesgo vascular requieren una enér-gica intervención sobre todos los factores de riesgo:

1. Control glucémico: HbA1c < 7%.2. Búsqueda del peso saludable (índice de masa corporal

–IMC– menor de 25 kg/m2) mediante dieta hipocalórica equilibrada y ejercicio físico aeróbico.

3. No fumar.4. Tensión arterial inferior a 130/80 mm Hg.5. Colesterol LDL inferior a 100 mg/dl.

TabacoEl consumo de tabaco es un FrCV bien conocido por mé-dicos y población general; siendo el tabaquismo la mayor

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causa prevenible de enfermedad y muerte, con importantes repercusiones sociales y económicas48. La evidencia epide-miológica fue establecida ya en el estudio Framingham, que demostró un aumento de la mortalidad cardiovascular del 18% en los hombres y del 31% en las mujeres que consu-mían más de 10 cigarrillos al día.

El tabaquismo sigue siendo muy elevado en España, el porcentaje de fumadores es del 28% según datos del Estudio de Nutrición y riesgo Cardiovascular en España49, en gene-ral con un inicio antes de los 18 años. La mayoría de los fu-madores lo hace a diario, y sólo un 13% de los fumadores lo hace ocasionalmente. El consumo de tabaco es algo más fre-cuente en hombres (31%) que en mujeres (25%), y en las personas más jóvenes o de mediana edad. El 25% de la po-blación es exfumadora.

Diversos estudios han demostrado que fumar es un factor de riesgo mayor causal e independiente de cardiopatía isqué-mica, enfermedad cerebrovascular, vasculopatía periférica y arteriosclerosis en general50 y que los enfermos coronarios que continuaban fumando tenían más riesgo de infarto y muerte51.

Existen múltiples factores que contribuyen a la aterogé-nesis52 como son la elevación de las LDL con formación de partículas de colesterol LDL oxidadas, aumento de triglicé-ridos y descenso de HDL, resistencia a la insulina, aumento de la frecuencia cardiaca y presión arterial, desarrollando un estado protrombótico, dañando la pared vascular y origi-nando disfunción endotelial con menor vasodilatación y re-serva coronaria53. En todos estos mecanismos patogénicos intervienen la nicotina, el monóxido de carbono y la forma-ción de radicales libres. También se ha relacionado con ele-vación de los niveles de proteína C, fibrinógeno y homocis-teína.

El beneficio del abandono del tabaco es evidente en per-sonas sin enfermedad coronaria conocida y mejora el pro-nóstico de los enfermos con enfermedad cardiovascular54,55, también disminuye el riesgo de ictus56.

Es importante desarrollar estrategias para evitar el inicio del consumo de tabaco, realizar la valoración del tabaquismo en las historias clínicas, hacer énfasis en el papel del tabaco en el desarrollo de la arteriosclerosis y ayudar en el abandono. Actualmente el abandono del tabaco es más frecuente en los hombres mayores y en las mujeres más jóvenes.

Otros factores de riesgo

Dieta

Las dietas con un alto índice glucémico (GI) o carga glicémi-ca (GL) pueden contribuir al riesgo de ECV. En 2012 un metaanálisis de ocho estudios de cohortes prospectivo de 220.050 personas demostró un aumento de incidencia de ECV en las mujeres con más alto GL y la más alta GI, pero esta asociación no se observó en los hombres57. Se necesitan más estudios antes de recomendar las dietas específicas para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria basada en GL o GI. Existe una evidencia creciente que sugiere que el consu-

mo de frutas y verduras está inversamente relacionado con el riesgo de cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular. En un metaanálisis de siete cohortes que incluyó a más de 230.000 hombres y mujeres, el riesgo de ACV se redujo en un 11% por cada porción adicional diaria de fruta58. El riesgo atribuible a la falta de consumo diario de frutas y hortalizas en la población que encuentra el estudio INTErHEArT es del 14%27.

En España datos de 2013 de la Encuesta Nacional de Salud reflejan como un 45,8% de la población consume ver-duras y hortalizas diariamente y un 61,4% fruta fresca.

El consumo excesivo de carne roja y de alto contenido de grasa y de productos lácteos también se ha asociado con un mayor riesgo de cardiopatía coronaria. En el estudio de co-hortes de enfermeras de Estados Unidos, que fueron segui-das durante 26 años, las que consumían dos o más porciones de carne roja al día tenían un riesgo 29% mayor de desarro-llar enfermedades del corazón en comparación con las que comieron 0,5 porciones diarias59.

El alto consumo de fibra también se asocia con una re-ducción en el riesgo de enfermedades del corazón y ACV. En dos estudios de profesionales de la salud de ambos sexos, un aumento de 10 g en total de la ingesta diaria de fibra dietética se asoció con un menor riesgo de IAM60.

El consumo de café, tanto con cafeína como sin cafeína, parece tener un efecto neutral sobre el desarrollo de las ECV61.

Ejercicio

El ejercicio de grado moderado tiene un efecto protector contra la EAC y la mortalidad por cualquier causa62,63. El ejercicio puede tener multitud de efectos beneficiosos, inclu-yendo una elevación en suero de colesterol HDL, una dismi-nución en la presión sanguínea, una menor resistencia a la insulina, y pérdida de peso63.

La actividad deportiva moderada disminuye el riesgo de muerte por ECV un 23%64. En el estudio INTErHEArT, la falta de actividad física regular explica el 12% del riesgo atribuible a la población para sufrir un primer IAM27.

En España datos de 2013 de la Encuesta Nacional de Salud muestran como el 41,33% de la población mayor de 18 años se declara como sedentaria. Si sumamos a estos los que declaran sólo actividad física ligera los porcentajes son del 50% en hombres o 60% en las mujeres.

Consumo moderado de alcohol

Existen datos epidemiológicos que indican que el consumo moderado de alcohol tiene un efecto protector sobre la EAC.

El consumo de alcohol, cuando es crónico o excesivo, puede conducir a una variedad de efectos adversos como la enfermedad hepática, insuficiencia cardiaca, aumento de riesgo de cáncer, complicaciones neurológicas y lesiones no intencionales. Además, incluso el consumo moderado de al-cohol debe evitarse siempre que signifique poner a los indi-viduos en situación de riesgo (es decir, durante el embarazo

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o antes de conducir un vehículo). El consumo excesivo de alcohol y la intoxicación aguda por el mismo son la tercera causa de muerte evitable en los Estados Unidos65.

La evidencia que relaciona el consumo de alcohol con los riesgos y beneficios cardiovasculares se basa en datos de es-tudios observacionales. Pueden existir factores de confusión que pueden afectar el resultado de esos estudios y llevar a la incertidumbre sobre el efecto atribuido al alcohol.

La mortalidad total se reduce un18% en los hombres que toman una o dos bebidas al día y las mujeres que beben una bebida alcohólica al día, en comparación con los no bebedo-res. Una curva en forma de J describe esta relación, con un aumento de la mortalidad en las personas con ingesta de al-cohol que supere estos límites moderados y los bebedores compulsivos. El consumo moderado de alcohol se asocia con beneficios en la mortalidad tanto en personas sin factores de riesgo cardiaco como en aquellos con factores de riesgo como hipertensión o diabetes mellitus o incluso la cardiopa-tía coronaria establecida66.

El consumo moderado de alcohol puede probablemente reducir el riesgo de IAM a través de efectos beneficiosos so-bre el colesterol HDL, sensibilidad a la insulina, la actividad trombótica, y la inflamación.

Obesidad

La obesidad está asociada con factores de riesgo para la arte-riosclerosis, la ECV y la mortalidad cardiovascular, incluyen-do la HTA, resistencia a la insulina y la intolerancia a la glu-cosa, hipertrigliceridemia, disminución de colesterol HDL, y niveles bajos de adiponectina67. Sin embargo, en un análisis de los datos de 4.780 adultos en el Framingham Offspring Study, la obesidad, medida por el IMC de manera significativa e in-dependientemente predijo la aparición de la enfermedad co-ronaria y cerebrovascular después de ajustar por factores de riesgo tradicionales68.

El patrón de alimentación mediterráneo se ha ido per-diendo en las últimas décadas, con un aumento del consumo de grasas saturadas, huevos, leche y derivados, en detrimen-to de los cereales y legumbres, así como de frutas y verduras, especialmente en la población más joven. Este hecho unido a una menor actividad física está sin duda vinculado al preocupante aumento de la obesidad infantil en los países occidentales, incluyendo a España.

Aunque el aumento de IMC es un predictor de ECV y de diabetes mellitus, se ha observado una relación más estrecha con ambas cuando la localización anatómica de la grasa se sitúa en la parte superior (obesidad androide) que en la parte inferior (obesidad ginoide). La obesidad abdominal viene de-finida por el aumento del perímetro abdominal.

Factores psicosociales

Los factores psicosociales pueden contribuir al desarrollo temprano de la aterosclerosis, así como a la aparición aguda del IAM y muerte súbita. El vínculo entre el estrés psicológi-co y la aterosclerosis puede ser tanto directo, a través de da-

ños del endotelio, como indirecto, a través de agravamiento de los factores de riesgo tradicionales como el tabaquismo, la hipertensión y metabolismo de los lípidos. Factores como la depresión, la ira, el estrés, y otros se han correlacionado con episodios cardiovasculares69.

Marcadores inflamatorios

La PCr es el marcador más ampliamente estudiado de la inflamación y el más utilizado en la práctica clínica. Su papel exacto en la valoración del riesgo cardiovascular sigue evolu-cionando. Mientras que el papel preciso de la PCr sigue siendo incierto, estudios epidemiológicos han sugerido que la IL-6 tiene un papel causal directo en el desarrollo de la cardiopatía isquémica.

Parece que el nivel basal de inflamación, medido median-te la concentración plasmática de la PCr, puede predecir el riesgo a largo plazo de un primer IAM, ACV isquémico, o enfermedad arterial periférica (EAP).

La medición de los niveles de PCr mejora la estratificación del riesgo. Varias sociedades profesionales han emitido declara-ciones o directrices que sugieren un papel para la medición de alta sensibilidad de la PCr en pacientes de riesgo intermedio de EAC, en los que la medición puede ayudar a la evaluación directa adicional y la terapia para la prevención primaria70.

Basado en una revisión exhaustiva de la literatura, sólo la PCr cumple con todos los criterios establecidos para la aceptación como biomarcador para la evaluación de riesgo en prevención primaria según la Academia Americana de Bioquímica Clínica, que ha realizado una evaluación de los llamados “factores de riesgo emergentes”70.

El riesgo cardiovascular también se ha asociado con una gran variedad de marcadores de inflamación, aunque en me-nor medida que la PCr. Los niveles elevados de leucocitos, de IL-18, TNF soluble, ICAM-1, P-selectina, la catepsina S, y lipoproteína asociada a la fosfolipasa A2, y sobre todo la IL-6 y la mieloperoxidasa se han comunicado como marca-dores de riesgo de cardiopatía coronaria71,72. Si bien esto aña-de más apoyo para el papel de la inflamación en el desarrollo de la aterosclerosis y las ECV, la mayoría de estos no se usan rutinariamente en la práctica clínica.

Microalbuminuria

La microalbuminuria refleja daño vascular y parece ser un marcador temprano de la enfermedad arterial. Mientras que la microalbuminuria es aceptada como un factor de riesgo im-portante para las ECV y la mortalidad cardiovascular tempra-na, el mecanismo por el que esta se asocia con ECV no está claro. Se sabe que la microalbuminuria es un marcador directo de daño vascular, particularmente de disfunción endotelial, que pone de manifiesto un aumento de la permeabilidad vas-cular para macromoléculas. No hay estudios prospectivos de intervención con fármacos para valorar el efecto independien-te de la reducción de la microalbuminuria y la disminución consecuente de episodios de ECV. Es difícil separar el benefi-cio directo a través de la reducción de presión arterial73.

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Vitamina D

recientemente se ha sugerido una relación existente entre dos importantes problemas de salud: la deficiencia de la vita-mina D y la enfermedad cardiovascular. Existen evidencias que sugieren que la deficiencia de vitamina D desempeña un papel importante en la génesis del riesgo coronario y de la ECV. En este sentido, la deficiencia de vitamina D parece predisponer a la aparición de HTA, DM, síndrome metabó-lico, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca congestiva e inflamación vascular crónica74.

Equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria

Algunos pacientes sin ECV tienen el mismo riesgo de eventos cardiovasculares que el de los pacientes con enfermedad coro-naria establecida. Todos los pacientes con un riesgo equivalente deben ser tratados de la misma manera que aquellos que han sufrido enfermedad coronaria previa. Se incluyen los siguientes.

Aterosclerosis no coronariaPacientes con enfermedad de la arteria carótida, EAP o aneurisma de aorta abdominal.

Diabetes mellitusLa resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y elevación de glucosa en sangre están asociados con la en fermedad cardio-vascular aterosclerótica. En el estudio INTErHEArT, la dia-betes explica el 10% del riesgo atribuible a la población de un primer IAM27. El riesgo de mortalidad por todas las cau-sas asociadas a la diabetes ha sido comparado con el riesgo de mortalidad por todas las causas asociadas con un IAM previo75.

Enfermedad renal crónicaEl mayor riesgo de cardiopatía co-ronaria en pacientes con enferme-dad renal en fase terminal ha sido bien descrito, pero en este momen-to hay pruebas claras de que la dis-función renal leve y moderada se asocia también con un aumento sustancial en el riesgo de cardiopa-tía coronaria. Las guías prácticas recientes recomiendan que la en-fermedad renal crónica se conside-re riesgo equivalente76.

Prevalencia y evolución de los factores de riesgo

En Estados Unidos los resultados de los informes de la Encuesta Na-cional de Salud y Nutrición (NHA-NES) demuestran que la prevalen-

Fig. 4 Valores medios de colesterol, según sexo y edad. Fuente: Gómez-Gerique JA, Guitiérrez-Fuentes JA, Montoya MT, Porros A, Rueda A, Avellanada A, et al. Perfil lipídico de la población española: estudio DRECE. Med Clin. 1999;113:730-5.

15-24

22,521,0

35,7

28,3

32,8

28,3

34,3

30,0

26,3

15,416,2

4,6

8,9

0,9

4,4

0,5

25-34 35-44 45-54

Grupo de edad

HombresMujeres

55-64 65-74 75-84 85+0

5

10

15

20

25

30

35

40

cia de obesidad (IMC igual o mayor a 30 kg/m2) se duplicó entre 1960 y 2000 (un 15 y 30%)77. Como era de esperar, hubo un incremento asociado de diabetes diagnosticada (del 1,8 al 5,0%), que fue más destacado en los sujetos obesos (del 2,9 a 10,1%).

En contraste, otros FrCV se redujeron entre 1960 y 200078: el colesterol sérico total igual o mayor de 240 mg/dl del 34 al 17%; la hipertensión del 31 al 15% y los fumadores disminuyeron del 39 al 26%.

Estos cambios ocurrieron en todos los grupos de peso, incluyendo individuos obesos, y se asociaron con un aumen-to en el uso de fármacos hipolipemiantes y medicamentos antihipertensivos.

En España la Encuesta Nacional de Salud del año 2013 revela sobre la prevalencia de factores de riesgo en la pobla-ción79 los siguientes datos:

1. El 17% de los adultos de más de 18 años padece obe-sidad y el 37% sobrepeso.

2. La obesidad ha aumentado del 7,4% al 17,0% en los últimos 25 años.

3. Hay un 20% y un 10% de sobrepeso y obesidad res-pectivamente en niños y adolescentes de dos a 17 años.

4. El 41,3% de la población se declara sedentaria, muje-res (46,6%) y hombres (35,9%).

5. El número de fumadores desciende al 24,0%, desde el 26,4% del año 2006.

6. Fuman el 27,9% de hombres y el 20,2% de las mujeres de más de 15 años (fig. 4).

El estudio Darios80 analiza la prevalencia conjunta de factores de riesgo en 11 estudios desarrollados en 10 Co-munidades Autónomas españolas con 28.887 participantes en la primera década del siglo XXI y determina el grado de

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variabilidad geográfica en su distribución. Los FrCV más prevalentes fueron: HTA (47% en varones y el 39% en mu-jeres), dislipidemia con colesterol total mayor de 250 mg/dl (el 43% y el 40%), obesidad (el 29% en ambos sexos), ta-baquismo (el 33 y el 21%) y diabetes mellitus (el 16 y el 11%). La prevalencia de HTA, dislipidemia, obesidad, ta-baquismo y diabetes mellitus es elevada, con variabilidad relativamente baja en la población de 35 a 74 años entre Comunidades Autónomas. Canarias, Extremadura y Anda-lucía presentan mayor número de FrCV significativamen-te más prevalentes.

Más del 60% de la población presenta valores de coleste-rol en España por encima de los recomendados, lo que hace que este factor de riesgo causal se convierta en una prioridad sanitaria (fig. 5).

Muchos FrCV se pueden modificar a través de medidas preventivas específicas. En el estudio INTErHEArT reali-zado en 52 países en pacientes con IAM27, nueve factores potencialmente modificables representaron más del 90 por ciento del riesgo atribuible a la población de un primer IAM: tabaquismo, dislipidemia, HTA, diabetes, obesidad abdomi-nal, factores psicosociales, el pobre consumo diario de frutas y las verduras y la falta de actividad física regular.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

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Fig. 5 Población fumadora en España. Fuente: Encuesta Nacional de Salud 2011-2012 INE-MS.

240

220

200

180

160

140

MujeresVarones

5 - 12 13 - 19 20 - 29 30 - 39Edad (años)

40 - 49 50 - 59

mg/

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Hipercolesterolemias genéticasA. Cenarro, I. de Castro-Orós y F. Civeira MurilloUnidad de Lípidos y Laboratorio de Investigación Molecular. Hospital Universitario Miguel Servet. Instituto Investigación Sanitaria de Aragón. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. España.

ResumenLas hipercolesterolemias genéticas son un grupo muy heterogéneo de trastornos con transmisión, penetrancia y expresividad variables pero que se acompañan de elevado riesgo cardiovascular. Consideramos hipercolesterolemia genética cuando la concentración sanguínea de colesterol to-tal o colesterol LDL son superiores al percentil 90 de la población en ausencia de una causa se-cundaria. Aproximadamente el 50% de los supervivientes de un infarto prematuro tienen alguna forma de hipercolesterolemia genética.

Su diagnóstico precoz es importante porque tienen una estrategia terapéutica propia; facilita la búsqueda de nuevos casos entre familiares, la adhesión al tratamiento y resulta coste-efectivo.

Repasamos las diferentes formas de hipercolesterolemias con especial hincapié en la hiperco-lesterolemia familiar monogénica por mutaciones en el gen que codifica el receptor LDL.

AbstractGenetic hypercholesterolemia

Genetic hypercholesterolemias comprise a heterogeneous group of genetically transmitted disorders with variable penetrance and expressivity and associated with increased risk of cardiovascular disease. Genetic hypercholesterolemia is defined by blood levels of total cholesterol and LDL cholesterol (low density lipoprotein cholesterol) higher than the 90th percentile of the total population in the absence of secondary cause. Approximately 50% survivors of premature myocardial infarction have some genetic forms of hypercholesterolemia. Early identification of persons with genetic hypercholesterolemias and their relatives, and early start of the therapeutic strategy itself are essential and improve therapeutic adherence and its cost-effectiveness. Different forms of hypercholesterolemia, particularly monogenic familial hypercholesterolemia due to mutations in the LDL-receptor gene are reviewed in this paper.

Palabras Clave:

- Hipercolesterolemia familiar

- Hiperlipidemia familiar combinada

- PCSK9

- Sitosterolemia

- Genética

- Colesterol LDL

Keywords:

- Familial hypercholesterolemia

- Familial combined hyperlipidemia

- PCSK9

- Sitosterolemia

- Genetics

- Cholesterol LDL

ACTUALIZACIÓN

Introducción

Las hipercolesterolemias genéticas son un grupo muy hete-rogéneo de trastornos del metabolismo lipídico caracteriza-dos por una elevación en la concentración sanguínea de co-lesterol total de causa hereditaria. El diagnóstico de este tipo de hiperlipidemias requiere la exclusión de las principales causas secundarias de hiperlipidemias y en muchas ocasiones demostrar un componente familiar.

El diagnóstico de una hipercolesterolemia genética no im-plica que todo el fenotipo sea de origen genético, ya que mu-chas hipercolesterolemias genéticas tienen un componente genético poligénico, complejo, que interactúa con múltiples factores ambientales que pueden modular la concentración final del colesterol de los pacientes. Por este motivo, la expre-sividad y penetrancia de las hipercolesterolemias genéticas es muy variable entre sujetos, incluso entre aquellos miembros de una unidad familiar que comparten un determinado defec-

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HIPErCOLEStErOLEMIAS gEnétICAS

to genético concreto. La mejor denominación sería “hipercoles-terolemias primarias con importante componente genético”1 e inclu-yen a aquellos trastornos del metabolismo lipídico no asociados a otras enfermedades metabólicas o al consumo de determina-dos fármacos o tóxicos.

A efectos prácticos, consideramos hipercolesterolemia de origen genético cuando la concentración sanguínea de coles-terol total o colesterol LDL es superior al percentil 90 de la población, ajustado por edad y sexo en ausencia de una causa secundaria.

Las hipercolesterolemias genéticas tienen una enorme im-portancia clínica por el elevado riesgo de enfermedades car-diovasculares (ECV) que presentan los pacientes. En un estu-dio con familias de supervivientes de un infarto de miocardio (IAM) prematuro del área de Boston, genest et al. encontra-ron que más del 50% de los pacientes tenía una dislipidemia genética, y en la mayor parte de los casos una hiperlipidemia familiar combinada con o sin colesterol HDL bajo2, seguido de hipercolesterolemias familiares. Este mayor riesgo cardio-vascular se debe a concentraciones habitualmente más altas y más prolongadas, en ocasiones desde el nacimiento, de lipo-proteínas muy aterogénicas como ocurre en la hiperlipidemia familiar combinada o la disbetalipoproteinemia.

Clasificación

De acuerdo con su forma de transmisión familiar, las hiper-lipidemias genéticas se clasifican en monogénicas dominan-tes, monogénicas recesivas, poligénicas y complejas (tabla 1). Las más frecuentes son las hipercolesterolemias poligénicas caracterizadas por cifras de colesterol LDL moderadamente elevado, habitualmente entre 190-220 mg/dl, concentracio-nes normales de triglicéridos, y un patrón familiar variable, aunque suele encontrarse algún otro familiar afectado. Cuan-

do existen varios familiares afectados el diagnóstico diferen-cial entre la hipercolesterolemia familiar (HF) y la hiperco-lesterolemia poligénica es difícil3 y posiblemente gran parte de las hipercolesterolemias con patrón autosómico dominan-te en las que no encontramos causa genética son en realidad formas poligénicas4.

Las hipercolesterolemias genéticas también se clasifican de acuerdo con su mecanismo patogénico que se resume en la tabla 2, y como podemos observar existen causas de hiper-colesterolemia por todos los mecanismos que controlan la concentración de colesterol en seres humanos. Ambas clasi-ficaciones son complementarias y nos ayudan a un mejor diagnóstico y comprensión de este grupo de hiperlipidemias.

El diagnóstico preciso y precoz de este grupo de hiper-colesterolemias genéticas es importante, porque en muchos casos tienen una estrategia terapéutica propia; facilita la bús-queda de nuevos casos entre familiares; el conocimiento del diagnóstico del origen genético de su enfermedad favorece una mayor adhesión al tratamiento; y resulta coste-efectivo tratar precozmente determinadas hiperlipidemias genéticas5.

Hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia monogénica más frecuente, con una frecuencia de 1 en 500 sujetos en la mayoría de las poblacio-nes, y la mejor conocida es la HF.

La HF es una enfermedad autosómica codominante ca-racterizada por presentar elevadas concentraciones de coles-terol LDL, prácticamente siempre superiores al percentil 95 de la población según edad y sexo, y que es causada por mu-taciones en el gen que codifica el receptor de LDL (LDLr). Los criterios clínicos para identificar pacientes con HF inclu-yen: colesterol LDL elevado, historia familiar de hipercoles-terolemia, especialmente en niños, depósitos de colesterol en

TABLA 1Clasificación de las hipercolesterolemias genéticas de acuerdo a su transmisión familiar

Monogénicas

Autosómicas dominantes (1/500)

Hipercolesterolemia familiar (LDLR)

Apo B-100 defectuosa familiar (Apo B)

FH 3 (PCSK9)

Hiperlipoproteinemia (a) (LPA)

Desconocidas

Recesivas

Hipercolesterolemia autosómica recesiva (LDLRAP) (< 1/1.000.000)

Sitosterolemia (ABCG5/ABCG8) (< 1/1.000.000)

Disbetalipoproteinemia familiar (Apo E) (1/5.000)

Deficiencia de lipasa ácida lisosomal (LIPA) (1/40.000)

Deficiencia de colesterol-7-alfa-hidroxilasa (CYP7A1) (muy rara)

Poligénicas (1/25)

Genes que contribuyen: Apo E, Apo B, LDLR, PCSK9, LPA

Complejas (1/50)

Hiperlipidemia familiar combinada

Entre paréntesis se detalla la frecuencia en la población y el gen responsable de la hiperlipidemia.

TABLA 2Clasificación de las hipercolesterolemias genéticas de acuerdo a su mecanismo de producción

Aumento de la absorción intestinal

Sitosterolemia

Aumento de la producción hepática


Hiperlipoproteinemia(a)

Deficiencia de lipasa ácida lisosomal/ enfermedad por depósitos de ésteres de colesterol

Defectos en la captación hepática de partículas remanentes

Disbetalipoproteinemia

Defectos en la captación hepática de partículas LDL

Defectos ligando

Apo B-100 defectuosa familiar

Defectos en receptor LDL


FH3

Hipercolesterolemia autosómica recesiva

Defectos eliminación de colesterol bilis

Deficiencia de colesterol-7-alpha-hidroxilasa

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tejidos extravasculares como el arco corneal (fig. 1) o los xan-tomas tendinosos (fig. 2), e historia familiar o personal de enfermedad cardiovascular prematura6.

Los sujetos con HF heterocigota tienen concentraciones de colesterol LDL aproximadamente el doble que la pobla-ción general, con cifras entre 190-400 mg/dl (4,9-10,3 mmol/l). Los triglicéridos suelen ser normales. Sin embargo, algunos pacientes con HF pueden tener triglicéridos elevados, debi-do a la interacción con otros genes (por ejemplo, el genotipo E2/E2) o factores ambientales (por ejemplo alcohol, sobre-peso o diabetes mellitus)7.

Los xantomas tendinosos son casi patognomónicos de la HF, sin embargo, su identificación no siempre es fácil y son marca-dores poco sensibles. recientemente se ha publicado que el 29% de los pacientes con diagnóstico genético de HF tienen xantomas diagnosticados por ecografía (fig. 3). Probable-mente, la variabilidad en la frecuencia de xantomas observa-

da en diferentes estudios depende de los criterios clínicos usados para el diagnóstico de HF (algunos de ellos incluyen la presencia de xantomas) y de los métodos utilizados para la identificación de los mismos8.

no existen criterios clínicos con predicción absoluta para el diagnóstico de la HF. Para el programa MEDPED (Make Early Diagnosis to Prevent Early Death, realizar diagnóstico precoz para evitar muerte prematura) el diagnóstico clínico debería centrarse principalmente en concentraciones eleva-das de colesterol LDL en un individuo con historia de hiper-colesterolemia en la familia de transmisión autosómica do-minante. La presencia de niños con hipercolesterolemia aumentaría la probabilidad del diagnóstico. El grupo del MEDPED holandés ha descrito un sistema de diagnóstico basado en puntos. Este sistema incluye concentraciones de colesterol LDL personales y familiares, historia de ECV (co-ronaria, carotídea y vascular periférica), presencia de arco corneal antes de los 45 años y de xantomas. Con el conjunto de estos criterios se ha diseñado una tabla diagnóstica (tabla 3). Estos criterios son fáciles de aplicar en la práctica clínica y tienen en cuenta todos los aspectos de la presentación clínica de la HF. Sin embargo, incluso entonces el diagnóstico no es siempre inequívoco, salvo que se disponga del diagnóstico genético, que proporciona un diag nóstico seguro de HF.

Los parámetros bioquímicos básicos para el manejo clí-nico de la HF heterocigota siguen siendo: colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL, y colesterol LDL calculado por la fórmula de Friedewald. Las determinaciones de gluce-mia, enzimas hepáticas, creatinina y tSH son necesarias para descartar causas secundarias y establecer el riesgo global. Al-gunos laboratorios incluyen Lp(a) como marcador útil adi-cional de riesgo. Otros parámetros lipídicos y no lipídicos como apolipoproteína B, proteína C reactiva, u homocisteína necesitan de más estudios antes de ser recomendados en la HF heterocigota9.

Fig. 1. Arco corneal en un paciente de 40 años afecto de hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Fig. 2. Xantomas tendinosos visibles en los extensores de los dedos 2, 3 y 4 de un paciente con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Fig. 3. Imagen ecográfica 2D de un tendón de Aquiles (las flechas delimitan bor-de superior e inferior del tendón) engrosado por la presencia de xantomas.

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La HF es genéticamente heterogénea, ya que se han des-crito más de 1.000 mutaciones diferentes en el gen del LDLr (bases de datos: http://www.ucl.ac.uk/fh/, http://www.umd.necker.fr/). Ya que la HF es una causa de enferme-dad coronaria prematura tratable es importante que esta hi-perlipidemia sea identificada, diagnosticada y tratada precoz-mente. Aunque el diagnóstico genético es inequívoco para la HF, no siempre es posible identificar la mutación causal en el gen LDLR por diversos motivos. Se recomienda el diag-nóstico genético en las siguientes situaciones7:

1. Poblaciones en las que pocas mutaciones en el gen LDLR son responsables de la mayoría de los casos HF, como en el caso de los canadienses franceses, libaneses cristianos, sudafricanos, o judíos Ashkenazi.

2. Poblaciones en las que la mayoría de las mutaciones se conocen y se han desarrollado herramientas para el diagnóstico genético rápido. Este es el caso de España, donde se han identi-ficado las mutaciones responsables de HF en nuestra población, y se ha desarrollado una plataforma de diagnóstico basada en ADn, comercialmente disponible, denominada LIPOCHIP®10.

3. Sujetos con diagnósticos dudosos pertenecientes a fa-milias en las que se ha identificado la mutación responsable.

Apo B-100 defectuosa familiar

La Apo B-100 defectuosa familiar (BDF) es una hipercoleste-rolemia monogénica con un fenotipo similar a la HF, pero en este caso la causa se debe a una mutación en el gen que codi-fica la apolipoproteína B (Apo B), que es el ligando del recep-tor de LDL, lo que dificulta o imposibilita la captura e inter-

nalización de las partículas LDL por medio del receptor de LDL. La BDF no se distingue clínicamente de la HF hetero-cigota, pero la hipercolesterolemia en la BDF tiende a ser menos grave, la presencia de xantomas tendinosos menos fre-cuente y también existe una menor incidencia de enfermedad coronaria. Los sujetos homocigotos BDF tienen cifras de co-lesterol LDL similares a los heterocigotos HF11. Se han des-crito varias mutaciones en el dominio de Apo B que se une al receptor de LDL y que se asocian con hipercolesterolemia y un patrón de herencia autonómico dominante. La más común es la r3500Q, que produce el cambio de la arginina en posi-ción 3500 de la proteína por glutamina y que afecta a aproxi-madamente 1 de cada 500 sujetos de origen centroeuropeo. Se ha identificado otra mutación en la misma posición, en la que la arginina es sustituida por triptófano, r3500W, en pacientes de origen chino o malayo. Otras mutaciones como r3531C, r3480W, t3492I y H3543Y se han identificado en Apo B y, posiblemente, se encontrarán más. Estas mutaciones en Apo B parece que alteran la estructura tridimensional del dominio de unión y, por tanto, las partículas LDL con estas variantes de Apo B tienen una afinidad por el receptor de LDL reduci-da, acumulándose en el plasma.

FH3 o hipercolesterolemia familiar debida a mutaciones con ganancia de función en PCSK9

En el año 1999 se identificó un tercer locus causante de hiper-colesterolemia autosómica dominante en la región cromosó-mica 1p34.1-p32 en diversas familias de Francia y España12. El gen en este locus responsable de la hipercolesterolemia es el que codifica la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9, PCSK9, involucrada en la regulación postranscrip-cional de los receptores de LDL. La PCSK9 es producida mayoritariamente en el hígado y se une al receptor LDL en la superficie del hepatocito. La internalización de partículas LDL junto con el complejo receptor LDL-PCSK9 conduce a un catabolismo del receptor LDL, lo que impide su recicla-do a la superficie celular (fig. 4). Las mutaciones de ganancia de función en PCSK9 producen hipercolesterolemia debido a la disminución de receptores LDL en la superficie celular y por tanto se produce una disminución de la internalización de partículas LDL del plasma13.

El fenotipo lipídico de esta forma de hipercolesterolemia es muy parecido a la HF clásica y a la BDF pero el diagnós-tico definitivo solamente lo proporciona el estudio genético. La frecuencia de FH3 es muy baja, por lo que se conoce hasta la actualidad, y representa aproximadamente un 2-3% del total de sujetos con hipercolesterolemias autosómicas dominantes graves.

Dadas las semejanzas clínicas y de manejo terapéutico en-tre estos tres tipos de hipercolesterolemias: HF, BDF y FH3, muchos autores suelen englobarlas bajo el término de HF14.

Hipercolesterolemia autosómica recesiva

La hipercolesterolemia monogénica puede heredarse tam-bién como un rasgo autosómico recesivo. Los pacientes con

TABLA 3Diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar usado por el MEDPED de Holanda

Puntuación

Historia familiar

Familiar de primer grado con enfermedad vascular prematura y/o familiar de primer grado con colesterol LDL > percentil 95

1

Familiar de primer grado con xantomas y/o arco corneal 2

Niños < 18 años con colesterol LDL > percentil 95 2

Historia personal

Enfermedad coronaria 2

Enfermedad vascular periférica o carotídea 1

Exploración física

Xantomas tendinosos 6

Arco corneal (< 45 años) 4

Análisis de sangre (con triglicéridos < 200 mg/dl, < 2,3 mmol/l)

Colesterol LDL > 330 mg/dl (8,5 mmol/l) 8

Colesterol LDL 250-329 mg/dl (6,5-8,5 mmol/l) 5

Colesterol LDL 190-249 mg /dl (4,9 mmol/l – 6,5 mmol/l) 3

Colesterol LDL 155-189 mg/dl (4,0-4,9 mmol/l) 1

Análisis ADN

Presencia de mutación funcional en el gen LDLR 8

Diagnóstico

Seguro: ≥ 8 puntos

Probable: 6-7 puntos

Posible: 3-5 puntos

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codifican dos miembros de la fami-lia de transportadores que unen AtP, ABCg5 y ABCg816.

Deficiencia de lipasa ácida lisosomal

La deficiencia de esta enzima pro-duce la enfermedad conocida como enfermedad por depósitos de ésteres de colesterol (CESD en inglés). Es una enfermedad no frecuente, en torno a un caso por 40.000 habitantes, posiblemente infradiagnosticada, y que produce una acumulación de ésteres de colesterol en diferentes órganos del cuerpo, especialmente en el hígado. Clínicamente se pre-senta como una hiperlipidemia mix-ta en un paciente joven, sin historia familiar de hiperlipidemia, con he-

patoesplenomegalia y con elevación de enzimas hepáticas. La ecografía suele mostrar esteatosis hepática, pero el diagnóstico suele sospecharse al encontrar una esteatosis microvesicular en la biopsia hepática. El diagnóstico definitivo se realiza mi-diendo la actividad lipasa ácida lisosomal que se encuentra baja, o bien en presencia de mutaciones funcionales en el gen que codifica esta enzima, LIPA.

La acumulación de ésteres de colesterol y reducción de colesterol libre en el hígado de estos sujetos conduce a una mayor producción endógena de colesterol que se cree es el mecanismo patogénico principal. La evolución de estos en-fermos es hacia la enfermedad hepática crónica, cirrosis he-pática, y mayor incidencia de enfermedad ateromatosa17.

Deficiencia de colesterol-7-alfa-hidroxilasa

Se ha descrito que las mutaciones en el gen CYP7A1, que codifica la enzima colesterol-7-alfa-hidroxilasa, se asocian con hipercolesterolemia tanto en heterocigosidad como en ho-mocigosidad, por lo que se considera una enfermedad auto-sómica codominante18. La enzima colesterol-7-alfa-hidroxi-lasa es la que controla la tasa de conversión del colesterol en ácidos biliares. La deficiencia de CYP7A1 causaría una dis-minución en la producción de ácidos biliares y una acumu-lación de colesterol en el hígado, produciendo una disminu-ción de la expresión de los receptores de LDL, y por tanto, un aumento de la concentración de colesterol LDL plasmá-tico. En estos pacientes, como el contenido hepático de co-lesterol está aumentado, las estatinas no tienen el efecto es-perado de inducir la expresión de receptores de LDL.


La hiperlipidemia familiar combinada (HFC) es la forma más frecuente de hiperlipidemia familiar con una prevalencia

Fig. 4. PCSK9 interviene en el metabolismo del receptor LDL. PCSK9 se produce en el hepatocito y se libera a la sangre. En la superficie del hepatocito se une al receptor LDL. La unión de LDL con el complejo PCSK9/LDL-R produce su internalización por endocitosis y la degradación lisosomal del receptor LDL. En ausencia de PCSK9 la degradación del receptor no se produce y el receptor LDL se recicla nuevamente a la superficie celular. Reproducida con permiso de Amgen Inc.

LDL

LysosomePCSK9

self-processing

LDL-REndocytosis

PCSK9/LDL-Rcomplex

PCSK9

Secretion Hepatocyte

Plasma

LDL, LDL-R and PCSK9degradation

Endosome

hipercolesterolemia autosómica recesiva (HAr) tienen mu-taciones en ambos alelos del gen LDLRAP1, que codifica una proteína adaptadora del receptor de LDL involucrada en la internalización hepática de los receptores de LDL. Esta pro-teína interacciona con la cola citoplásmica del receptor LDL, fosfolípidos, y dos componentes de la maquinaria endocítica de clatrina, para promover la agrupación de los receptores y la internalización de las partículas LDL15. Aunque la HAr es una enfermedad recesiva, algunos portadores heterocigotos de mutaciones en el gen LDLRAP1 también son hipercoles-terolémicos. El fenotipo clínico de la HAr es más benigno que el de los homocigotos HF, siendo el riesgo de enferme-dad coronaria 9 veces menor.

Sitosterolemia

En la enfermedad denominada sitosterolemia, los sujetos afectados tienen un aumento de más de 30 veces en la con-centración plasmática de esteroles vegetales, siendo el sitos-terol el más abundante. En los individuos sanos, únicamente el 5% de los esteroles vegetales consumidos se absorbe. La mayor parte del sitosterol absorbido se resecreta al lumen intestinal, por lo que en los sujetos sanos la cantidad de sitos-terol y otros esteroles vegetales o fitosteroles en plasma es muy baja. En los pacientes con sitosterolemia falla el proceso de resecretar los esteroles absorbidos, y por tanto, más del 60% de los esteroles ingeridos se absorben. Estos sujetos tie-nen una hiperabsorción general de esteroles de la dieta, como colesterol, esteroles vegetales y esteroles del marisco, produciendo una elevada concentración plasmática de coles-terol y otros esteroles, y también una excreción biliar de es-teroles disminuida. Esta enfermedad se hereda de forma au-tonómica recesiva. Los sujetos homocigotos generalmente desarrollan xantomas tendinosos múltiples, aterosclerosis acelerada y enfermedad coronaria prematura. El defecto mo-lecular consiste en mutaciones en dos genes adyacentes que

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calculada del 1 al 5% en población general y hasta del 20% de los sujetos con enfermedad coronaria prematura19. Se pre-senta como una hiperlipidemia mixta de patrón familiar, no necesariamente dominante y con importantes variaciones en el perfil lipídico, especialmente en los triglicéridos, a lo largo de la vida. Estas variaciones muchas veces están en relación con modificaciones en el consumo de alcohol, en cambios dietéticos o en la presencia de otras enfermedades concomi-tantes. La HFC está muy ligada con la obesidad y la resisten-cia a la insulina, por lo que los antecedentes personales o familiares de diabetes, hipertensión arterial, y concentracio-nes de colesterol HDL bajas son muy comunes20.

no existe una prueba diagnóstica definitiva en la HFC, pero la presencia de hiperlipidemia mixta, presentación fa-miliar, ausencia de xantomas y Apo B superior a 120 mg/dl son los criterios habitualmente utilizados en su diagnóstico21.

Disbetalipoproteinemia familiar

En las formas más habituales de la disbetalipoproteinemia familiar (DF) se trata de una hiperlipidemia mixta grave, sin historia familiar de hiperlipidemia y que no se manifiesta hasta la edad adulta, a menudo asociada con otros trastornos como diabetes, hipertensión arterial, hipotiroidismo o sobre-peso. Algunos de estos sujetos presentan xantomas cutáneos eruptivos o planos en las palmas de las manos. La DF tiene una alta incidencia de ECV, tanto coronaria como en otras localizaciones a partir de la quinta década de la vida. Las concentraciones de Apo B no suelen estar elevadas y puede servir de diagnóstico diferencial con la HFC.

Con la sospecha clínica de DF es conveniente la cuan-tificación de lípidos en quilomicrones, VLDL e IDL sepa-rados por ultracentrifugación, el cálculo del cociente cVLDL/tg totales (igual o mayor a 0,3 (mg/dl) en la DF) y la determinación del genotipo de Apo E. La causa genéti-ca de la DF es un defecto en el gen de Apo E, que da lugar a una Apo E defectuosa que no se une correctamente al receptor LDL y a la proteína relacionada con el receptor LDL (LrP) y se produce una acumulación de VLDL e IDL en el plasma. Existen tres isoformas de Apo E principales en la población, Apo E-2, Apo E-3 y Apo E-4. Los sujetos con DF presentan frecuentemente el genotipo E2/E2. Además de estas isoformas de Apo E frecuentes, existen otras va-riantes raras de Apo E que también se asocian con DF, ya que dan lugar a apolipoproteína E defectuosa. Entre estas variantes raras, una de ellas, la Apo E Arg136Ser, es relati-vamente frecuente en población española con hiperlipopro-teinemia tipo III. Por ello, para realizar el diagnóstico ge-nético de esta hiperlipidemia es recomendable utilizar técnicas de biología molecular que detecten ésta y otras variantes raras, y no las que detectan únicamente los cam-bios que dan lugar a las isoformas frecuentes E2, E3 y E4 (cambios en los aminoácidos 112 y 158)22.



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Síndrome metabólico: concepto, epidemiología, etiopatogenia y complicacionesF. Civeira Murillo, M.R. Pérez-Ruiz y L. Baila-RuedaUnidad de Lípidos. Servicio de Medicina Interna. Laboratorio de Investigación Molecular. bInstituto de Investigación Sanitaria de Aragón. cHospital Universitario Miguel Servet. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. España.

ResumenEl síndrome metabólico (SM) es la asociación de diferentes factores de riesgo cardio-metabólicos que predisponen al desarrollo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2. Su frecuen-cia ha aumentado mucho en los últimos años debido al incremento de la obesidad y sedentarismo entre la población. El SM se produce por un aumento de los depósitos de grasa en el organismo, especialmente de grasa ectópica en vísceras abdominales como el hígado. La sobrecarga de teji-do adiposo produce su disfunción con incapacidad para incorporar más triglicéridos. Mediadores de la disfunción del tejido adiposo son diferentes adipoquinas con actividad proinflamatoria, pro-trombótica y generadoras de resistencia a la insulina, principales responsables de las manifesta-ciones clínicas.

AbstractMetabolic syndrome: concept, epidemiology, pathogenesis and complications

The metabolic syndrome (MS) is the association of different cardiovascular risk factors predisposing to the development metabolic cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. Its frequency has increased a lot in recent years due to increasing obesity and sedentary lifestyle among the population. MS is caused by an increase in fat deposits in the body, especially of ectopic fat in abdominal organs such as the liver. Adipose tissue overload with dysfunction produces its inability to incorporate more triglycerides. Mediators of adipose tissue dysfunction are different adipokines with proinflammatory activity, prothrombotic and generating insulin resistance, primarily responsible for the clinical manifestations.

Palabras Clave:

- Resistencia a la insulina

- Obesidad abdominal

- Dislipemia

- Esteatosis hepática

- Diabetes

Keywords:

- Insulin resistance

- Abdominal obesity

- Dyslipemia

- Liver steatosis

- Diabetes

ACTUALIZACIÓN

Introducción

El síndrome metabólico (SM) es un trastorno complejo muy relacionado con la disfunción del tejido adiposo asociada en la mayor parte de los casos a su excesiva acumulación en el organismo, y que tiene como consecuencia una resistencia periférica a la acción de la insulina. Reaven fue el primero en proponer este concepto que denominó “síndrome X”, pero el término SM ha sustituido la denominación de Reaven y en

la actualidad es el más utilizado. La prevalencia del SM ha aumentado de forma preocupante en los últimos años en la mayor parte de los países del mundo, y constituye una de las principales amenazas para la salud de la población a nivel mundial1.

El SM es una entidad que, aunque debatida desde el pun-to fisiopatológico, tiene la ventaja de que permite identificar de forma sencilla a sujetos con elevado riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 y/o enfermedad vascular arterioscle-

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SíndRoME MEtABóLICo: ConCEPto, EPIdEMIoLogíA, EtIoPAtogEnIA y CoMPLICACIonES

rótica en el corto-medio plazo. Además de facilitar la predic-ción de estas dos enfermedades de gran importancia clínica, identifica a un grupo de sujetos en quienes la intervención médica, fundamentalmente a través de los cambios en el estilo de vida y la pérdida de peso, va a tener un enorme impacto en fases preclínicas. El SM es una entidad compleja en sus meca-nismos, pero sencilla en su diagnóstico clínico, y que obliga a una intervención multifactorial en los pacientes que la pade-cen, pero con un enorme potencial preventivo.

desde el punto de vista clínico el SM es la presencia si-multánea de diferentes anormalidades en el metabolismo de los lípidos, los hidratos de carbono, tensión arterial, y au-mento de la adiposidad abdominal, muy especialmente a ni-vel visceral abdominal2.

La dislipidemia en el SM viene definida por cinco caracte-rísticas fundamentales: el aumento de triglicéridos, que sue-len encontrarse habitualmente en el rango de los 200-500 mg/dl; el descenso del colesterol HdL muy relacionado con la presencia de hipertrigliceridemia; el aumento de la con-centración de la apolipoproteína (Apo) B, que refleja un au-mento en el número de partículas aterogénicas circulantes; la presencia de partículas LdL pequeñas y densas, es decir, pobres en colesterol en relación con su contenido proteico; y un aumento en la concentración del colesterol transporta-do en las partículas remanentes que, en ayunas y en ausencia de hipertrigliceridemia grave, refleja el colesterol transpor-tando en remanentes de VLdL e IdL (lipoproteínas de den-sidad intermedia). Sin embargo, la concentración plasmática de colesterol LDL suele ser normal, a pesar de lo cual y como he-mos visto anteriormente, el riesgo cardiovascular asociado a este perfil lipídico es muy elevado3.

El trastorno central del metabolismo hidrocarbonato en el SM es la resistencia periférica a la acción de la insulina, que se caracteriza por glucemia alterada en ayunas, intole-rancia a la glucosa tras sobrecarga oral; hiperinsulismo, al menos en la fases iniciales previas al desarrollo de diabetes tipo 2; hiperglucemia postprandial; y aumento en la concen-tración de HbA1c4.

La elevación de la tensión arterial, sistólica y, especialmente, diastólica es otra característica de SM. En muchas ocasiones la monitorización ambulatoria de la tensión arterial pone en evidencia un patrón no-dipper por la presencia concomitante de alteraciones en la ventilación pulmonar durante el sueño e incluso síndrome apnea-sueño.

La adiposidad excesiva acompaña de forma casi invaria-ble al SM, y con una distribución preferente en tronco por lo que se acompaña de aumento de peso, del índice de masa corporal, del cociente cintura/cadera, del perímetro de cin-tura abdominal, y de aumento del tejido adiposo en vísceras como hígado o corazón. La esteatosis hepática es para algunos autores una de las manifestaciones características del SM.

Definición del síndrome metabólico

no existe una prueba diagnóstica patognomónica de SM, por lo que diferentes sociedades y grupos han desarrollado un conjunto de criterios para su diagnóstico en la práctica clínica. dichos criterios no siempre identifican a los mismos

pacientes con dos hechos diferenciales principales: aquellos centrados en la obesidad abdominal; y aquellos que no la requieren. Los criterios para el diagnóstico del SM propues-tos por diferentes instituciones se detallan en la tabla 15-8. La Federación Internacional de diabetes (IdF), la American Heart Association y el nHLBI americano han consensuado unos criterios para definir el SM, y es la definición más uti-lizada actualmente (tabla 1). Sin embargo, todavía existen diferentes umbrales para definir el perímetro de cintura (ta-bla 2) aumentado en caucásicos, siendo ≥ 102 cms en hom-bres y ≥ 88 cms en mujeres para AHA/nHLBI, y ≥ 94 cms en hombres y ≥ 80 cms en mujeres para el IdF.

Epidemiología del síndrome metabólico

La prevalencia del SM es diferente de acuerdo a los criterios diagnósticos utilizados, así como en la raza y población don-de se analiza. Con independencia de los criterios utilizados, la prevalencia del SM es muy alta y creciente en todas las

TABLA 1Criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico

Organización Mundial de la Salud (1998)

Resistencia a la insulina definida por cualquiera de

Presencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM)

Glucosa alterada en ayunas (> 100 mg/dl)

Intolerancia a la glucosa tras sobrecarga oral

Dos de los siguientes

Obesidad abdominal (cintura-cadera > 0,9 en hombres y > 0,85 en mujeres), y/o índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2

Triglicéridos ≥ 150 mg/dl y/o colesterol HDL < 40 mg/dl (hombres) o < 50 mg/dl (mujeres)

Tensión arterial ≥ 140/90 mm Hg.

Microalbuminuria (≥ 20 μg/min, o cociente albúmina-creatinina ≥ 30 mg/g)

Programa de Educación Nacional de Colesterol- Panel III (NCEP ATPIII) (2001/2004)

Cualquiera de los tres o más de los siguientes

Perímetro de cintura ≥ 102 cm en hombres, ≥ 88 cm en mujeres

Triglicéridos ≥ 150 mg/dl

Colesterol HDL < 40 mg/dl (hombres) o < 50 mg/dl (mujeres)

Tensión arterial ≥ 130/85 mm Hg

Glucosa en ayunas ≥ 100 mg/dl

Federación Internacional de Diabetes (IDF) (2005)

Obesidad central definida como aumento del perímetro de la cintura (se puede suponer si IMC > 30 kg/m2) con los valores de origen étnico-específicos*, más dos de los siguientes

Triglicéridos ≥ 150 mgdl




Definición de consenso (que incorpora las IDF y las definiciones AHA/ NHLBI)

Tres o más de los siguientes

Perímetro de cintura elevada (según la población y las definiciones específicas de cada país)

Triglicéridos ≥ 150 mg/dl




* Perímetro de la cintura debe ser: para los europeos, hispanoamericanos y africanos > 94 cm en hombres y > 80 cm en mujeres. Para los asiáticos > 90 cm en hombres y > 80 cm en mujeres.

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sociedades occidentales, como consecuencia del aumento de sobrepeso y obesidad en nuestras poblaciones. Según la últi-ma Encuesta nacional de Examen de Salud de EE.UU. co-rrespondiente al periodo 2003-2006, aproximadamente el 34% de las personas estudiadas presentaron un SM según los criterios nCEP: AtPIII revisados en 2004, y hasta un 39,1% de acuerdo a los criterios IdF9. En España el estudio dARIoS ha realizado un análisis agrupado con datos indivi-duales de 24.670 participantes en 11 estudios poblacionales realizados en 10 Comunidades Autónomas españolas. Se in-cluyó fundamentalmente a individuos con edades entre 35 y 74 años. La prevalencia de SM fue del 32% en varones, y del 29% en mujeres, sin grandes diferencias entre estudios apli-cando los criterios de la definición de consenso (IdF/AHA) con perímetros de cintura igual o mayor a 102 cm en varones e igual o mayor a 88 cm en mujeres. Cuando se excluyeron del diagnóstico de SM a aquellos sujetos con diabetes melli-tus y/o enfermedad cardiovascular (ECV) sintomática, la prevalencia del SM premórbido fue del 26% para los varones y del 24% para las mujeres10. Por tanto, la prevalencia del SM es muy elevada, y como vemos afecta a casi un tercio de la población adulta española.

Con respecto a la prevalencia de los diferentes criterios del SM, una tensión arterial igual o superior a 130/85 mm Hg fue el factor de riesgo más prevalente en los varones con SM, y estuvo presente en el 89% de ellos. En las mujeres el perí-metro de cintura igual o mayor a 88 cm estuvo presente has-ta en el 95% de las mujeres con SM, seguido de una tensión arterial igual o superior a 130/85 mm Hg en el 87% de las mujeres con SM. Sin embargo, los criterios lipídicos fueron los menos prevalentes tanto en hombres como en mujeres (tabla 3).

La prevalencia de SM aumenta con la edad: el 20% de los varones y el 16% de las mujeres menores de 40 años de edad, el 41% de los varones y el 37% de las mujeres entre 40 y 59 años, y el 52% de los varones y el 54% de las mujeres a par-tir de los 60 años.

La prevalencia del síndrome metabólico aumenta muy especialmente a medida que aumenta el índice de masa corpo-ral. Los hombres y mujeres con sobrepeso tienen un riesgo de 6 y 5,5 veces mayor de cumplir los criterios de SM en comparación con los individuos con peso normal. En los hombres y mujeres con obesidad en comparación con los in-

dividuos de peso normal, estas cifras se dispararon a 32 y 17 veces, para hombres y mujeres respectivamente11.

Morbilidades relacionadas con el síndrome metabólico

La identificación precoz del SM tiene como fundamental objetivo identificar precozmente a aquellos sujetos con ries-go de desarrollar ECV y diabetes mellitus tipo 2 (dM2), por ese motivo los componentes diagnósticos del SM confieren riesgo a ambas enfermedades.

Alteraciones lipídicas en síndrome metabólico

El patrón lipídico característico consiste en un aumento mo-derado en la concentración de triglicéridos (tg), descenso en la concentración de colesterol HdL y aumento de partí-culas LdL pequeñas y densas, siendo los dos primeros parte de los criterios diagnósticos. La concentración de colesterol total y colesterol LdL no suele estar aumentado con respec-to a la población general. Este patrón suele preceder al diag-nóstico de la dM2 en muchos casos, especialmente en los sujetos con obesidad central y resistencia periférica a la insu-lina. otros hallazgos comunes son: aumento en la concentra-ción de Apo B, habitualmente por encima de 120 mg/dl, aumento en el colesterol transportado en las partículas rema-nentes y aumento en la actividad de las enzimas CEtP (pro-teína transferidora de ésteres de colesterol) y lipoproteinlipa-sa. El predominio de partículas LdL pequeñas y densas, también denominado patrón de LdL tipo B guarda relación con la concentración de tg basales. de este modo en la ma-yor parte de los sujetos con SM y tg superiores a 150 mg/dl, las LdL predominantes corresponden al fenotipo B12.

La obesidad central como factor de predisposición para la dislipidemiaLos individuos con obesidad central concentran el exceso de grasa muy especialmente a nivel visceral y en mayor cantidad que la subcutánea. La relación entre grasa abdominal, visce-ral y subcutánea se ha correlacionado bien con la resistencia periférica a la insulina (RPI) y con la dislipidemia en el SM. La grasa abdominal se asocia con RPI, hiperinsulinemia y dislipidemia aterogénica. El papel que la obesidad visceral

TABLA 2Perímetros de cintura recomendados para el diagnóstico de síndrome metabólico

Población OrganizaciónPerímetro de cintura

Hombres Mujeres

Europeos IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm

Caucásicos OMS ≥ 94 cm ≥ 80 cm

Estadounidenses AHA/NHLBI ≥ 102 cm ≥ 88 cm

Europeos EAS/ESC ≥ 102 cm ≥ 88 cm

Asiáticos IDF ≥ 90 cm ≥ 80 cm

Japoneses Sociedad Japonesa de Obesidad ≥ 85 cm ≥ 90 cm

Oriente medio IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm

Subsaharianos IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm

TABLA 3Distribución por sexos de los criterios de síndrome metabólico en España. Estudio DARIOS

Varones % Mujeres % p

Circunferencia abdominal ≥ 102 cm (varones) o ≥ 88 cm (mujeres) 77 95 < 0,001

Colesterol HDL < 40 mg/dl (varones) o < 50 mg/dl (mujeres) 41 58 < 0,001

Glucemia en ayunas ≥ 100 mg/dl o tratamiento farmacológico 80 71 0,019

Triglicéridos ≥ 150 mg/dl 62 44 < 0,001

PAS ≥ 130 mm Hg o PAD ≥ 85 mm Hg o tratamiento farmacológico 89 87 0,162

Modificada de Fernández-Bergés D, et al10.

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abdominal desempeña en la dislipidemia se ha demostrado al mejorar espectacularmente cuando los sujetos llevan una res-tricción calórica que les lleva a perder peso. El mecanismo de la resistencia a la insulina inducida por la grasa visceral es solo parcialmente conocido y está mediado por la liberación de adipocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral –tnF– alfa e IL6) por parte del tejido adiposo1.

Patogenia de la dislipidemia en el síndrome metabólicoEl exceso de grasa abdominal produce un aumento de la li-beración de ácidos grasos libres (AgL) procedentes de los adipocitos resistentes a la insulina. El exceso de AgL hacia el hígado, en presencia de dietas hipercalóricas y aumento de los depósitos de glucógeno hepático, induce la síntesis hepá-tica de tg y, a su vez, estimula la producción de Apo B por parte del hígado. de este modo, la RPI a través de una sobre-carga hepática de AgL induce una sobreproducción de par-tículas VLDL ricas en TG, lo que explica la hipertrigliceride-mia de estos sujetos. El aumento de partículas VLdL ricas en tg aumenta la expresión de la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CEtP). La CEtP es una proteína ligada a las HdL con una conformación tridimensional tubular que permite la transferencia de lípidos entre lipoproteínas. Las partículas HdL ceden ésteres de colesterol a las lipoproteí-nas conteniendo Apo B y, a su vez, estas partículas contenien-do Apo B transfieren tg a las partículas HdL. En el SM, y muy especialmente en presencia de hipertrigliceridemia, la transferencia de lípidos inducida por la CEtP se realiza en-tre las partículas VLdL grandes y las HdL. de este modo, se produce un enriquecimiento en el contenido de tg de la partícula HdL que va a sufrir una modificación en su cata-bolismo. Las partículas HDL ricas en TG son sustrato tanto para la lipoproteinlipasa periférica como para la lipasa hepá-tica que hidroliza sus tg. La partícula resultante es una par-tícula HdL pequeña y con escaso contenido en colesterol que justifica las concentraciones bajas de colesterol HdL de estos sujetos. La hidrólisis de los tg de las partículas HdL induce la disociación de moléculas de Apo A-1 desde el HdL, favoreciéndose su filtrado y catabolismo renal. Esta eliminación aumentada de Apo A-1 a nivel renal ayuda a ex-plicar también la concentración baja de HdL de sujetos con SM e hipertrigliceridemia. otro de los mecanismos propues-tos para explicar las concentraciones bajas de HdL es la dis-minución de la síntesis hepática de Apo A-1. En pacientes sanos, la insulina induce un aumento de la expresión del gen de Apo A-1 que está disminuida en sujetos con resistencia a la misma. Esto explica que los sujetos con SM mantengan concentraciones bajas de colesterol HdL con respecto a po-blación control incluso en presencia de normotrigliceride-mia. Se ha descrito que la expresión hepática de Apo A-1 está inhibida en presencia de citocinas proinflamatorias, especial-mente tnF alfa que está aumentada en sujetos con dM2 y aumento de la grasa visceral, ya que es una de las adipocinas liberadas por el tejido adiposo visceral e inductoras de RPI. Por último, en personas con SM la concentración de HdL guarda una fuerte correlación inversa con la concentración plasmática de adiponectina. Esta asociación negativa es inde-pendiente de la concentración de tg, lo que sugiere un pa-pel directo de la adiponectina en el control de la concentra-

ción de colesterol HdL. El mecanismo por el que la adiponectina modifica la concentración de colesterol HdL no es conocido.

La sobreproducción hepática de partículas VLdL y el enriquecimiento en tg de las mismas explica, no sólo la hi-pertrigliceridemia sino dos fenómenos asociados de extraor-dinaria importancia clínica: el aumento en la concentración de Apo B y el aumento de partículas LdL pequeñas y densas. El aumento de Apo B se debe al aumento de su síntesis he-pática y su elevación en plasma indica aumento en el número total de partículas que contienen Apo B ya que las partículas VLdL, IdL y LdL contienen sólo una molécula de Apo B por lipoproteína. Por otro lado, el enriquecimiento en tg se asocia con una mayor actividad de la lipoproteinlipasa y de la lipasa hepática sobre las partículas ricas en triglicéridos, lo que induce al aumento en sangre de remanentes de VLdL y de partículas LdL ricas en tg, que son sustrato de las lipa-sas, lo que favorece la presencia de partículas LdL pequeñas y densas12.

Aterogenicidad de la dislipidemia del síndrome metabólicoEl elevado riesgo de aterosclerosis que presentan los sujetos con SM solo puede explicarse por una agregación de múlti-ples factores. La dislipidemia es uno de esos factores, aunque no explica de forma completa el riesgo de estos sujetos. La dislipidemia en el SM es un trastorno especialmente cualita-tivo donde la composición de las partículas lipoproteicas des-empeña un papel decisivo. Las partículas LdL pequeñas y densas son intrínsecamente más aterogénicas debido a que son más proclives a la agregación, a diferentes modificacio-nes como la glicación o la oxidación que la hacen más sus-ceptible a la fagocitosis por parte de los macrófagos suben-doteliales, y tienen un catabolismo disminuido por menor afinidad al receptor hepático de las LdL, lo que permite un tiempo de residencia vascular mayor y mayor paso a nivel subendotelial. Los principales mecanismos proaterogénicos de las LdL pequeñas y densas se resumen en la tabla 4. Algo semejante ocurre con las partículas HdL que no solamente se encuentran disminuidas de número, sino que son partícu-las más pequeñas y densas, pobres en Apo A-1 y con menor capacidad de captación periférica de colesterol. Además el colesterol LdL es especialmente aterogénico debido a otras anomalías asociadas. La disfunción endotelial con alteración de la vasodilatación dependiente de ácido nítrico favorece la permeabilidad endotelial a las partículas LdL. La resistencia a la insulina activa la señalización inducida por la proteinci-nasa C y aumenta la producción de especies reactivas de oxí-geno, lo que favorece la producción de LdL oxidada. El SM

TABLA 4Mecanismos aterogénicos propuestos asociados a las partículas LDL pequeñas y densas

Favorecen la disfunción endotelial y aumentan su permeabilidad

Mayor captación arterial

Mayor susceptibilidad a la agregación

Mayor susceptibilidad a oxidación

Mayor captación por macrófagos y a la formación de células espumosas

Menor afinidad por afinidad por el receptor de las LDL

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también estimula la aterogénesis inducida por LdL por dis-función de las células musculares lisas que favorece su migra-ción y participación en la progresión de las placas de ateroma en parte mediado por la activación del factor nuclear Kb13.

Aumento de la tensión arterial en el síndrome metabólico

Aproximadamente el 50% de los pacientes con SM tienen hipertensión arterial y el 35% de los pacientes hipertensos tiene SM. Pero como hemos visto anteriormente, la mayor parte de los hombres y mujeres con la definición actual de SM tienen aumento de la tensión arterial con o sin hiperten-sión. Los principales factores asociados al incremento de la tensión arterial en el SM incluyen los siguientes14.

Aumento de la rigidez aórticadespués de la contracción ventricular, la presión generada por el corazón se desplaza a lo largo de la aorta como una ola. La velocidad de propagación de esta onda, la velocidad de la onda del pulso, puede calcularse a partir de la medición del inicio de la misma en dos arterias con diferentes distancia al corazón como carótidas y femorales. La velocidad de la onda de pulso es más rápida en arterias rígidas, por lo que nos mide de forma eficaz la rigidez de la aorta, y ha demostrado ser un buen predictor cardiovascular y de desarrollo de hi-pertensión arterial. Su valor normal es de 5 metros/segundo en reposo en personas jóvenes. La velocidad de la onda del pulso aumenta en el SM conforme aumenta el número de criterios del SM.

Aumento de la presión de pulsoLos pacientes con SM tienen una presión del pulso braquial significativamente más alta que los pacientes sin SM. El au-mento de la presión del pulso aparece de forma característica con la edad, pero se produce de forma más rápida en el SM, especialmente en mujeres. El aumento de la presión del pul-so en el SM aparece tanto a nivel periférico, como y muy especialmente, a nivel central debido al aumento de la rigi-dez aórtica.

Aumento de la frecuencia cardiacaLa frecuencia cardiaca está aumentada de forma significativa en el SM. Los mecanismos asociados a este aumento incluyen una mayor actividad simpática asociada con la obesidad, una mayor rigidez arterial, un aumento de la presión del pulso y una disminución de la reflexión de la onda del pulso, al con-trario de lo que ocurre en la hipertensión arterial esencial.

Aumento de las resistencias periféricasA este aumento contribuye principalmente el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (RoS) en nume-rosos tejidos, incluyendo el músculo esquelético y tejidos cardiovasculares, y se asocia a la activación del sistema reni-na-angiotensina-aldosterona que también está implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina. La elevación de la angiotensina II puede inducir resistencia a la insulina a través de RoS de producción en diversos tejidos. El estrés crónico

asociado al SM provoca hipersecreción crónica de mediado-res del estrés, como el cortisol, que es favorecida por la acu-mulación de grasa visceral. debido al hipercortisonismo cró-nico, se favorece la resistencia a la insulina periférica y la hipertensión15.

Enfermedades asociadas con el síndrome metabólico

El SM aunque diseñado especialmente para la predicción de ECV y la dM2, también confiere riesgo importante para otras enfermedades que se resumen en la tabla 5.

Enfermedad cardiovascular

todos los estudios epidemiológicos refieren aumento del riesgo cardiovascular en el SM que aproximadamente es en-tre 1,5 y 3 veces superior al de la población general, en mu-chos casos incluso ajustando por los principales factores de riesgo cardiovascular. En el estudio dARIoS, el riesgo car-diovascular calculado a 10 años fue significativamente mayor en varones, tanto en las personas con SM (el 8% de los varo-nes frente al 5% de las mujeres; p < 0,001), con SM premór-bido (el 6% de los varones frente al 4% de las mujeres; p < 0,001). El riesgo en la población sin SM fue del 4% de los varones y del 2% de las mujeres. Sin embargo, el incremento de riesgo asociado al SM fue mayor en las mujeres con SM que se multiplicó por 2,5 en mujeres y por 2 en varones; p < 0,001)10.

El tema clave es saber si el riesgo cardiovascular de sín-drome metabólico es mayor que el riesgo conferido por la suma individual de cada uno de los factores de riesgo. Sin duda, el riesgo en el SM aumenta conforme aumentan el nú-mero de factores, al igual que ocurre en la población sin SM.

En el reciente estudio IntERHEARt, el riesgo de in-farto de miocardio en sujetos con tres componentes de SM no fue mayor que el riesgo de los componentes individuales, cuando entre los componentes se encontraba la diabetes y la hipertensión arterial16. La Asociación Americana de diabetes (AdA) y la IdF a la luz de varios estudios prospectivos, han planteado dudas sobre la utilización del SM como un marca-dor de riesgo de ECV, y han recomendado que se deben eva-luar y tratar todos los factores de riesgo de ECV sin tener en cuenta si el paciente cumple con los criterios para el diagnós-

TABLA 5Enfermedades asociadas con el síndrome metabólico


Diabetes mellitus tipo 2

Esteatosis hepática

Síndrome apnea-sueño

Enfermedad renal crónica

Ovario poliquístico

Infertilidad

Hipogonadismo masculino

Hipercorticismo

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tico del SM17. Sin embargo, un metaanálisis reciente que in-cluyó a la mayor parte de los estudios epidemiológicos pros-pectivos donde se pudo realizar el diagnóstico de SM puso de relieve que el SM multiplicaba por dos el riesgo de pade-cer ECV y aumentaba hasta un 50% la mortalidad por todas causas, incluso excluyendo a los casos de diabetes o a los su-jetos con ECV previa18.

Diabetes mellitus tipo 2

El SM se asocia con un riesgo aproximadamente cinco veces superior para el desarrollo de diabetes. La predicción de la incidencia de diabetes varía en función de cómo se define el SM. Cuando se requiere como requisito la presencia de glu-cosa elevada en ayunas o intolerancia a la glucosa, el riesgo es más alto que cuando no se hace como en las definiciones del nCEP/AtPIII e IdF. Sin embargo, incluso utilizando los criterios del nECP/AtPIII el riesgo de diabetes es muy elevado, especialmente en presencia de obesidad2,5.

Esteatosis hepática

El SM se asocia de forma muy frecuente con la acumulación de grasa en el hígado con o sin estoatohepatitis. La prevalencia de esteatosis hepática en el SM se sitúa en torno al 55-70% de los casos y algunos autores lo consideran una de sus manifes-taciones más características. La esteatosis hepática guarda re-lación con el riesgo cardiovascular, incluso ajustando por otros factores de riesgo, y suele acompañarse de elevaciones en las enzimas gamma glutamil transferasa y alanina aminotransfera-sa. La transformación a esteatohepatitis y cirrosis hepática desde una esteatosis no alcohólica es una posibilidad poco fre-cuente, pero potencialmente muy importante.

Síndrome de apnea del sueño

Está bien demostrado que la disnea obstructiva del sueño se asocia con el sobrepeso, la resistencia a la insulina, la dislipi-demia aterogénica, la hipertensión arterial y un mayor riesgo cardiovascular. La asociación es mayor de lo esperado tras ajustar por índice de masa corporal (IMC), por lo que posi-blemente el síndrome de apnea del sueño (SAS) tenga una relación causal con el SM, posiblemente por la elevación en AgL, la disfunción ventricular izquierda y la hipertensión que asocia. Una prueba de la asociación independiente es que el tratamiento con presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) mejora los componentes metabólicos y hemodiná-micos del SM19.

Enfermedad renal crónica

El SM asocia un aumento de la grasa visceral que también incluye la grasa renal. Este aumento del tejido adiposo renal se acompaña de proliferación microvascular, aumento de la filtración glomerular, proliferación celular y fibrosis. Los su-

jetos con SM tienen con mayor frecuencia enfermedad renal crónica subclínica, y el SM empeora el pronóstico de los su-jetos con enfermedad renal crónica.

Síndrome del ovario poliquístico

La mayor parte de las mujeres con ovario poliquístico tienen obesidad o sobrepeso, y una elevada prevalencia de hiperten-sión arterial, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y colesterol HdL bajo. Por tanto, una gran parte de estas mu-jeres cumplen los criterios diagnósticos del SM que llega hasta el 50% en algunas series. La pérdida de peso en estas mujeres mejora sus ciclos menstruales y su fertilidad, y tam-bién mejoran todos los componentes del SM. La asociación entre SM y ovario poliquístico es compleja, ya que las muje-res con ovario poliquístico en la juventud y sin criterios de SM, desarrollan con el tiempo un SM, lo que indica que exis-te una asociación patogénica de ambos entidades20.

Infertilidad masculina

El SM se acompaña de una reducción en la concentración de testosterona en los varones y mayor tendencia al hipogona-dismo. Estas alteraciones se acompañan de mayor prevalen-cia de infertilidad y disminución de la libido.

Patogenia del síndrome metabólico

A pesar de los avances en la fisiopatología y la delimitación de los factores de riesgo que predisponen al SM, hay muchos as-pectos importantes que no están claros. La gran variación en la susceptibilidad y la edad de inicio en los individuos con un per-fil de riesgo muy similar sugiere una importante contribución de los factores genéticos. El fenómeno patológico fundamental que se encuentra detrás de la mayor parte de las anormalidades metabólicas encontradas en el SM es la acumulación de grasa visceral que induce una resistencia a la acción de la insulina.

El tejido adiposo visceral segrega una variedad de adipo-cinas, como la leptina, resistina, visfatina, tnF alfa, interleu-cina-6 (IL-6), y la angiotensina II, que inducen resistencia a la insulina y promueven un estado proinflamatorio crónico. otros factores liberados por el tejido adiposo visceral como el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) favo-rece el desarrollo de trombosis. otras sustancias producidas por el tejido adiposo se encuentran disminuidas, especial-mente la adiponectina, una adipocina que protege contra el desarrollo de diabetes e hipertensión arterial.

Este defecto en la acción de la insulina es especialmente relevante en tres órganos diferentes: hígado, tejido adiposo y músculo esquelético3.

Resistencia hepática a la insulina

La insulina en el hígado reduce la gluconeogénesis al dismi-nuir la expresión fundamentalmente de la glucosa-6-fosfata-

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sa y de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, de este modo disminuye la liberación de glucosa a la sangre. Además, la insulina activa la expresión de SREBP-1c (sterol response ele-ment binding protein), que estimula la expresión de genes in-ductores de la síntesis de ácidos grasos y tg, y por tanto aumenta toda la lipogénesis hepática especialmente de partí-culas VLdL. En el SM los sujetos tienen una resistencia di-sociada, con afectación de la homeostasis de la glucosa y por tanto aumentada la liberación de glucosa, y sin embargo, aumento de la expresión de SREBP-1c. El aumento de la síntesis de novo de ácidos grasos, así como su aumento proce-dente del tejido adiposo favorece la síntesis de VLdL, la oxi-dación de ácidos grasos, su acumulación hepática, la neoglu-cogénesis y el aumento de citocinas proinflamatorias favoreciendo un estado proinflamatorio sistémico. A su vez, la acumulación de ácidos grasos a nivel hepático favorece una

cada vez mayor resistencia a la in-sulina hepática y mayor produc-ción de glucosa.

Resistencia a la insulina del tejido adiposo

En presencia de una sensibilidad normal, la insulina ejerce un efecto lipogénico en el tejido adiposo fa-voreciendo su acumulación por dos mecanismos: inhibiendo la lipasa sensible a hormonas, que es una enzima lipolítica de tg inducida por catecolaminas; y facilitando la entrada de glucosa y formación de ácidos grasos. Los adipocitos visce-rales y los macrófagos que infiltran el tejido adiposo visceral son espe-cialmente sensibles a la acción li-política de las catecolaminas, por lo que en presencia de resistencia a la insulina el efecto lipolítico es ma-yor y la liberación de ácidos grasos

desde el tejido adiposo visceral favorece su llegada directa al hígado en mayor cantidad por vía porta.

Resistencia a la insulina del músculo esquelético

El incremento en sangre de EgL impide la normal capta-ción de glucosa por el músculo esquelético favoreciendo el desarrollo de hiperglucemia. Los depósitos de grasa muscu-lares también favorecen el desarrollo de una mayor resisten-cia a la insulina a través de la activación de varios factores de transcripción incluido PKCε.

Aunque la obesidad y la insulinorresistencia siguen sien-do el núcleo de la fisiopatología del SM, otros factores como el estrés crónico y la desregulación del eje hipotálamo-hipo-fisario-suprarrenal y el sistema nervioso autónomo (SnA), el aumento de estrés oxidativo celular, el aumento de la activi-dad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y las accio-nes de glucocorticoides parecen estar implicados en su pato-génesis (tabla 6 y fig. 1)21.



Bibliografía




✔ Epidemiología

Fig. 1. Fisiopatología del síndrome metabólico.

Aumento tejido adiposo

Obesidad visceral

Resistenciainsulina

SÍNDROMEMETABÓLICO

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

↑ Cortisol

Activación simpática

↑ Estrés oxidativo

↑ Adipoquinas in�amatoriasAlteración hipotálamo-hipo�saria-suprarrenal

Dieta inadecuada

Dislipidemia Diabetes Esteatosishepática

Hipertensión arterial

Apneasueño

Inactividad física Factores genéticos Programación fetal

TABLA 6Factores etiopatogénicos en el síndrome metabólico

Ingesta calórica aumentada especialmente rica en grasa saturada e hidratos de carbono simples

Factores genéticos asociados a obesidad

Acumulación grasa visceral

Inflamación tejido adiposo

Aumento producción adipoquinas inflamatorias

Disminución producción de adiponectina y leptina

Resistencia a la insulina

Resistencia a la leptina

Alteración del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal

Disfunción del sistema nervioso autónomo

Estrés oxidativo

Disfunción endotelial

Inflamación sistémica e hipercoagulabilidad

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Tratamiento de los factores de riesgo vascular y objetivos terapéuticosB. Amores Arriaga, J. Cebollada del Hoyo, M.P. González García y J.I. Pérez CalvoServicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. España.

ResumenEl control del riesgo vascular debe hacerse de forma global en cada paciente. Incluye el manejo adecuado de la diabetes, hipertensión y otros factores de riesgo como el tabaquismo. Los objetivos en el control de la diabetes deben ser individualizados y adaptados a cada paciente. El tratamiento se basa en cambios en la dieta, el peso y ejercicio físico y en los fármacos que incluyen insulinas y antidiabéticos orales. En el tratamiento de la HTA el beneficio depende de la reducción de las ci-fras de presión arterial. Modificaciones del estilo de vida y fármacos contribuyen a alcanzar los objetivos marcados. Las estrategias de deshabituación tabáquica han demostrado aumentar las tasas de abstinencia. Se basan en apoyo conductual y fármacos en caso necesario. Existen tres tratamientos farmacológicos de primera línea que ayudan a controlar la dependencia física del fu-mador: los sustitutivos de la nicotina (TSN), bupropión y vareniclina.

AbstractTreatment of vascular risk factors and therapeutic targets

Global cardiovascular risk assessment is recommended for every individual patient. Among other risk factors and clinical conditions, management of diabetes, hypertension and smoking will be reviewed here. Goals in diabetes control should be individualized for every patient. Treatment includes diet modification, physical exercise and pharmacological treatment including insulins and oral antidiabetic drugs. When treating hypertension the main benefit depends on the reduction of blood pressure achieved. Both lifestyle modifications and drugs may contribute to reach blood pressure targets. Smoking cessation therapies have shown to reduce quit rates. They are based on behavioral support and pharmacological aids if necessary. First-line smoking cessation therapies help to control smoker physical addiction and are: nicotine replacement therapy (NRT), bupropion and varenicline.

Palabras Clave:

- Riesgo vascular

- Diabetes

- Hipertensión arterial

- Adicción

- Deshabituación tabáquica

Keywords:

- Cardiovascular risk

- Diabetes

- Hypertension

- Addiction

- Smoking-cessation

ACTUALIZACIÓN

Introducción

Siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la causa de muerte prematura más frecuente en España, la detección y el tratamiento precoz de los factores de riesgo cardiovas-cular (FRCV) constituyen una de las acciones sanitarias

más importantes a nivel social. De entre los múltiples FRCV, que incluyen al tabaquismo, la obesidad, la hipertensión arterial (HTA), la dislipidemia, la diabetes mellitus (DM) y el síndrome metabólico, entre otros1, nos centraremos en esta revisión en el tratamiento de la DM, la HTA y el ta-baquismo.

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TRATAMIEnTo DE LoS FACToRES DE RIESGo VASCULAR y oBJETIVoS TERAPéUTICoS

Diabetes mellitus

La prevalencia de la DM está aumentando, se calcula que en 2030 serán 500 millones de pacientes, y hasta el 50% están sin diagnosticar2. El ser diabético multiplica por 2-4 el riesgo de ECV respecto a la población general.

Objetivos terapéuticos

El tratamiento debe conseguir eliminar los síntomas de hi-perglucemia, evitar las descompensaciones agudas, evitar o retrasar las complicaciones crónicas, disminuir la tasa de mortalidad y mantener una calidad de vida óptima.

El control de los objetivos se evalúa mediante la determi-nación de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) que refleja el control metabólico del paciente en los 120 días previos. Los puntos de corte de HbA1c para cumplir el objetivo de un buen control se han ido modificando desde el estudio UKPDS, que demostró que su reducción se acompañaba de un menor número de complicaciones3. En el estudio ADVAnCE4 se demostró que un control intensivo de la glucosa, con reduc-ciones de la HbA1c a 6,5%, disminuía un 10% los eventos micro y macrovasculares. En cambio, en el estudio ACCoRD el control intensivo que pretendía disminuir las cifras de HbA1c hasta el 6% aumentó la mortalidad y se in-terrumpió antes de lo previsto5. En el estudio STEno-2, en el que además de dirigir el tratamiento a disminuir la cifra de HbA1c se trataba la HTA, dislipidemia y la microalbuminu-ria, la disminución del riesgo cardiovascular y de los eventos microvasculares fue del 50%6. En síntesis, estos estudios de-muestran que hay que hacer un tratamiento combinado de los FRCV y adecuar al paciente el control. Así, en el consen-so de la Sociedad Americana de Diabetes de 2013 se diferen-cian objetivos personalizados. De forma general, el objetivo es disminuir o igualar la HbA1c al 7%, consiguiendo mini-mizar las complicaciones microvasculares y, si se hace de for-ma precoz tras el diagnóstico, también las macrovasculares (nivel de evidencia B). En pacientes seleccionados, el objeti-vo es HbA1c inferior al 6,5% si se consigue sin hipogluce-mias (nivel de evidencia C). Si la expectativa de vida es limi-tada, hay hipoglucemias frecuentes o complicaciones macro o microvasculares, el consenso propone HbA1c del 8% (ni-vel de evidencia B)7.

En cuanto a las concentraciones de glucemia a alcanzar, la prepandial capilar debe estar entre 70-130 mg/dl y la pos-prandial menor de 180 mg/dl8.

Estilo de vida

Ejercicio físicoEl ejercicio moderado de alta intensidad se asocia a dismi-nución de la morbimortalidad vascular en DM 1 y 28, siem-pre previo consejo médico. Se recomiendan 30 minutos de ejercicio moderadamente intenso (ciclismo, natación, andar) la mayoría de los días de la semana1, o 150 minutos de ejer-cicio aeróbico semanales (alcanzando el 50-70% de la fre-

cuencia máxima cardiaca) al menos 3 días por semana, sin estar más de 48 horas sin ejercitarse. Además, los diabéticos tipo 2, siempre que no exista contraindicación, deberían en-trenar con ejercicios de resistencia (pesas, máquinas...) 2-3 veces por semana, siendo el efecto del ejercicio aeróbico y de resistencia aditivo en el control de la HbA1c (nivel de evidencia A)9.

Control de pesoLa pérdida de peso es beneficiosa en todas las fases de la diabetes. En los pacientes con DM tipo 2 una pérdida del 5% retrasa el inicio del tratamiento farmacológico o disminuye sus requerimientos, mejora la resistencia insulínica y reduce la presión arterial.

Está recomendada en los pacientes obesos o con sobre-peso y se consigue con una dieta baja en calorías y grasas o aplicando la dieta mediterránea (nivel de evidencia A)9,10 que ha demostrado, tanto en pacientes con diabetes tipo 2, como con otros factores de riesgo, una reducción en la frecuencia de eventos cardiovasculares (infarto, accidente cerebral o muerte). La pérdida de peso se mantiene mejor aumentando la actividad física. no está recomendado realizar dietas bajas en carbohidratos (menos de 130 g/día) porque, aunque oca-sionen una pérdida de peso rápida, no es sostenida y el im-pacto sobre el riesgo cardiovascular es incierto. Se puede considerar añadir fármacos para perder peso, e incluso la ci-rugía bariátrica, si el índice de masa corporal (IMC) supera los 35 kg/m2 (nivel de evidencia B)11.

DietaLos estudios han demostrado que un consejo nutricional in-dividualizado a los pacientes diabéticos permite reducir la HbA1c entre el 1 y el 2%, cuando se utiliza de forma combi-nada con otras medidas8. Este consejo requiere que participe el médico, el dietista, la educadora de diabetes y sobre todo el propio paciente, ya que depende de las características de cada persona (edad, ejercicio físico, tratamiento que lleva, patrón lipídico, función renal, etc.), y de las preferencias de comida9-11.

Una distribución aceptada de la composición de la dieta sería aquella en la que los carbohidratos suponen el 45-65% de la energía de la dieta, primando el consumo de frutas, verduras y legumbres, con 25-50 g de fibra al día. Se ha va-lorado la utilidad de emplear el índice glucémico de los ali-mentos (aumento en la glucosa plasmática a las 2 horas de la ingesta de una cantidad fija de comida dividido para la res-puesta a una comida de referencia). Con este índice se pue-den comparar y agrupar los alimentos, siendo preferible los alimentos con índices más bajos (legumbres, manzanas, na-ranjas, leche, yogur, etc.). Es importante que el paciente adapte su tratamiento con insulina o antidiabéticos orales (ADo) a la ingesta de carbohidratos, lo que se consigue me-diante los autocontroles del paciente (nivel de evidencia B).

La sacarosa no tiene que ser restringida, y la fructosa, que disminuye la glucosa posprandial comparada con la sacarosa, tiene el problema de elevar los lípidos11.

En la dieta, el contenido en grasa debe ser menos del 35% de las calorías totales (saturadas menos del 7% del total de calorías y las poliinsaturadas menos de 10%) (nivel de

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evidencia A). Se recomienda el consumo de 2 o más raciones de pescado a la semana para aumentar la ingesta de ácidos poliinsaturados (nivel de evidencia B). Se están realizando estudios con los esteroles de síntesis que reducen el coleste-rol7-11.

Las proteínas suponen el 15-20% de la energía de la die-ta y deben ajustarse en los pacientes con nefropatía.

Los suplementos de vitaminas, minerales, o antioxidantes no son en general necesarios y existe todavía falta de eviden-cia y dudas sobre su seguridad a largo plazo (nivel de evi-dencia A)7.

Se debe limitar el consumo de sal a menos de 6 g al día y la ingesta de alcohol a 14 unidades a la semana en los hom-bres y 9 en las mujeres (una unidad equivale a 15 g de alco-hol, es decir menos de 30 g diarios en varones y de 15 en las mujeres), vigilando la hipoglucemia secundaria, que puede ser frecuente en pacientes en tratamiento con insulina o se-cretagogos8.

Además de cambios en el estilo de vida y el peso, es fun-damental un correcto control de la presión arterial, que se trata en este capítulo, y de las alteraciones lipídicas12.

Medicación, indicaciones y posología. Efectos secundarios, interacciones y asociaciones

En los pacientes con diabetes tipo 1 la base del tratamiento es la insulina, mientras que en los pacientes con diabetes tipo 2 se inicia el tratamiento con los ADo añadido en ocasiones a insulina.

InsulinasLa eficacia de las insulinas (tabla 1) en el control de la enfer-medad y la prevención de sus complicaciones está amplia-mente demostrada. Las diferentes presentaciones y aparición de los análogos han mejorado la absorción y la duración de su efecto, resultando más fácil la adaptación a cada paciente.

La dosis de inicio de la insulina suele ser de 0,2-0,3 UI/kg/día, ajustando según controles de automonitorización, conside-rando que la dosis final puede ser en torno a 0,3-1 UI/kg/día y en obesos puede llegar a 1,5 UI/kg/día.

La administración es mediante 3-4 inyecciones por vía subcutánea (sc) al día, (insulina basal y bolos o prandiales), o mediante la infusión continua sc.

La insulina basal puede ser de acción intermedia (insulina lispro, protamina o humana nPH protamina) o de acción larga (insulina análogo glargina o detemir) y se administra en una o dos dosis al día.

Para controlar la glucemia posprandial podemos utilizar bolos de insulinas de acción corta (insulina humana cristalina) que se administran 30-45 minutos antes de las comidas, o análogos de la insulina (insulina aspartato, lispro y glulisina) que inician su acción en 10-15 minutos.

Además existen las insulinas premezcladas que combinan insulinas rápidas o análogos (aspart y lispro) con insulina re-gular nPH y análogos lispro y protamina. El porcentaje de insulina rápida en estas mezclas viene indicado por el núme-ro que acompaña al nombre y suele ser el 30%8,9.

Antidiabéticos oralesEl uso de antidiabéticos orales (tabla 2) está indicado cuando la célula beta pancreática todavía tiene reserva, en diabéticos tipo 2. Se clasifican en función de su mecanismo de acción.

Insulinosecretores: sulfonilureas y meglitinidas. Sulfoni-lureas. Estimulan la liberación de insulina pancreática a tra-vés de los canales K-ATP, las ventajas son su buena tolerancia, su bajo coste y que han demostrado eficacia en la reducción de la mortalidad y los eventos cardiovasculares. Sus efectos secundarios fundamentales son las hipoglucemias, más graves y duraderas que con insulina, así como el aumento de peso. A este grupo pertenecen gliclazida, glimepirida, glipizida, gli-quidona, glisentida, clorpropramida y glibenclamida. Están contraindicadas en insuficiencia hepática o renal grave.

Meglitinidas. También actúan so-bre los canales K-ATP y liberan insulina, pero con menos hipoglu-cemia y menos aumento de peso que las sulfonilureas. En este grupo se incluye repaglinida y nateglinida y se toleran en la insuficiencia re-nal.

Fármacos que mejoran la acción periférica de la insulina: biguanidas y tiazolidindionas. Bigua-nidas. Se incluye metformina que activa la AMP quinasa, disminuye la producción hepática de glucosa, la absorción intestinal de glucosa y aumenta la acción de la insulina. Su ventaja es que no produce aumento de peso ni hipoglucemias y dismi-nuye la mortalidad y eventos car-diovasculares. Los efectos secunda-

TABLA 1Eficacia de las insulinas

Fármaco Inicio acción Pico máximo Duración Efectos secundarios

Insulinas basales

Humana NPH protamina 1-3 h 5-8 h 18 h Hipoglucemia, ganancia de peso

Lispro protamina 1-3 h 5-8 h 18 h Hipoglucemia, ganancia de peso

Insulina detemir 90 mn No 16-24 h Hipoglucemia

Insulina glargina 90 mn No 24 h Hipoglucemia, ganancia de peso

Insulinas prandiales

Insulina aspartato 10-15 mn 1-1,5 h 3-5 h Hipoglucemia, ganancia de peso

Insulina lispro 10-15 mn 1-2 h 3,5-4,5 h Hipoglucemia, ganancia de peso

Insulina glulisina 10-15 mn 1-1,5 h 3-5 h Hipoglucemia, ganancia de peso

Insulina humana cristalina 30 mn 2 h 6,5 h Hipoglucemia, ganancia de peso

Insulinas premezcladas

Rápida (30%) y NPH humanas 30 mn 2 h 60 mn Hipoglucemia, ganancia de peso

Análogo aspart (30%) y NPH 10 mn 60 mn 16 h Hipoglucemia, ganancia de peso

Análogo lispro (25%) y lispro protamina

10 mn 60 mn 16 h Hipoglucemia, ganancia de peso

Análogo lispro (50%) y lispro protamina

10 mn 60 mn 16 h Hipoglucemia, ganancia de peso

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rios más frecuentes son digestivos, mejorando si la dosis se aumenta de forma progresiva. otro efecto grave es la acido-sis láctica, especialmente en pacientes con riesgo alto previo. Está contraindicada si el filtrado glomerular (FG) es inferior a 30 ml/min y en la insuficiencia hepática, y debe vigilarse en pacientes con FG entre 30 y 60 ml/min.

Tiazolidindionas. Actúan a través de la unión y modulación de los receptores activados de los peroxisomas tipo gamma (PPAR-γ), aumentando la captación y uso de glucosa en los tejidos. La única es pioglitazona, su ventaja es no producir hipoglucemia y su efecto beneficioso en los lípidos (aumento de HDL, disminución de triglicéridos). Sus efectos secunda-rios son aumento de peso y aparición de edemas y fallo car-diaco. Está contraindicada en insuficiencia cardiaca o hepáti-ca y en el cáncer de vejiga.

Fármacos que retrasan la absorción de glucosa: inhibidores de las alfa glucosidasas. Disminuyen la digestión y absorción de los carbohidratos y reducen la glucosa pospran-dial, con efectos gastrointestinales importantes que limitan su uso. Pertenecen a este grupo acarbosa y miglitol. Están contraindicados en insuficiencia renal.

Fármacos con efecto incretínico. Las incretinas son hormo-nas producidas en el intestino por el estímulo de la ingesta e inducen la secreción de insulina disminuyendo la de gluca-gón. Existen análogos de las incretinas (glucagon like pépti-

do-1: GLP-1) e inhibidores de la dipeptilpeptidasa tipo 4 (DPP-IV), enzimas que degradan en pocos minutos a las incretinas.

Los análogos de la GLP-1, además de aumentar la insulina y disminuir el glucagón, retrasan el vaciamiento gástrico y aumentan la sensación de saciedad, disminuyendo el peso y mejorando la función de la célula β. Hay dos fármacos: exanitide y liraglutide. Su administración es subcutánea. Sus principales efectos secundarios son gastrointestinales y se han comunicado casos de pancreatitis.

Los inhibidores de la DPP-4 son sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina y actúan sobre la glucemia pos-prandial, aumentando también la insulina y disminuyendo el glucagón, no modifican el peso y sus efectos secundarios son digestivos, y algunos casos de angioedema o pancreatitis7-9.

Inicio de tratamiento, respuesta y asociacionesEl tratamiento de primera elección es la metformina (nivel de evidencia A) si no hay contraindicación. Si en monotera-pia, a máxima dosis, no se consigue el objetivo de control de la HbA1c se debe añadir un nuevo agente o bien un análogo de la GLP-1 o insulina (nivel de evidencia A). En los casos en los que al diagnóstico la HbA1c ya sea superior al 9%, o exista hiperglucemia sintomática, la Sociedad Canadiense de Diabetes recomienda iniciar el tratamiento con insulina (combinada o no con la metformina). Hay asociaciones de fármacos de distintos grupos como metformina con inhibi-dores de la DPP-4, sulfonilurea con metformina. Siempre

TABLA 2Uso de antidiabéticos orales

Grupo Principio activo Ventaja Desventaja Contraindicado

Secretagogos: sulfonilureas Clorpropamina, glibenclamida, glicazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida

Disminuyen las complicaciones cardiovasculares

↓Hb A1c:1-2%

↑Peso

< Hipoglucemiantes que metformina y glitazonas

Riesgo de hipoglucemias

Insuficiencia renal grave (FG < 30 ml/mn)

Insuficiencia hepática grave salvo gliquidona

Alergia asulfamidas

Secretagogos: meglitinidas

Repaglinida nateglinida No contraindicadas en insuficiencia renal leve-moderada

↓ La glucosa postprandial

↓Hb A1c: 1-2%

↑Peso

No asociar repaglinida a gemfibrozilo

Insuficiencia hepática grave

Mejora acción periférica: biguanidas

Metformina No ↑ peso

Mejora perfil lipídico

No hipoglucemias

↓ Complicaciones vasculares en obesos

↓ Hb A1c: 1-2%

Efectos gastrointestinales

Acidosis láctica

Altera absorción de vitamina B12

Insuficiencia renal grave (FG < 30 ml/mn)

Cuidado FG 30-60 ml/mn

Insuficiencia hepática

Insuficiencia respiratoria

Alcoholismo

Mejora acción periférica: tiazolindionas

Pioglitazona No contraindicadas en I renal leve-moderada

Control glucémico más duradero que metformina

↓ Hb A1c: 0,5-2%

Induce insuficiencia cardiaca y edemas, ↑ peso

Poco frecuente edema macular y fracturas en mujeres

Insuficiencia cardiaca


Retrasan la absorción: inhibidores alfa-glucosidasas

Acarbosa,

miglitol

No ↑ peso

↓ La glucosa postprandial

No hipoglucemias

↓ Hb A1c: 0,5-0,7%


Dosis frecuentes

Insuficiencia renal (acarbosa FG < < 30 ml/mn, miglitol FG < 60 ml/mn)


Enfermedad intestinal

Inhibidores de la DPP-4 Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina,

linagliptina

No hipoglucemias

Neutro en el peso

↓ Hb A1c: 0,5-1,5%

Casos de urticaria angioedema

Casos de pancreatitis

Análogos de la GLP-1 Exenatida, liraglutide ↓ Peso. Mejoran la función masa de celula β

↓ Hb A1c: 0,5 -1,5%

Administración sc


Casos de pancreatitis aguda

Insuficiencia renal (FG < 30ml/mn)

Sc: por vía subcutánea.

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que no se alcancen objetivos (HbA1c < 6,5 – 7%) debe aña-dirse un fármaco de otra clase, lo que suele disminuir la HbA1c del 0,9 al 1,1% extra, pero debido a la progresión natural de la diabetes el tratamiento con insulina acaba es-tando indicado en la mayoría de los pacientes (nivel de evi-dencia B)7-9.

Otros cuidados

otras recomendaciones en el cuidado del paciente diabético incluyen las vacunas (nivel de evidencia C), el cuidado y re-visión de los pies, la revisión ocular y renal (nivel de eviden-cia B) y el uso de ácido acetilsalicílico como prevención pri-maria si hay alto riesgo cardiovascular (nivel de evidencia C)7.

Tratamiento de la hipertensión arterial

Se define como hipertenso al individuo que presenta cifras de presión arterial (PA) sistólica mayor de 140 mm Hg o PA diastólica superior a 90 mm Hg en al menos 2 ocasiones di-ferentes separadas por varios meses13,14. La HTA es uno de los factores de riesgo cardiovascular mayores y es responsa-ble de elevadas cargas de mortalidad y morbilidad tanto en los países desarrollados como, de forma cada vez más cre-ciente, en los países en vías de desarrollo15.

El objetivo del tratamiento de la HTA se centra no solo en disminuir las cifras de PA sino en conseguir una reducción efectiva del riesgo de sufrir eventos cardiovasculares.

Inicio del tratamiento

La decisión de iniciar tratamiento antihipertensivo y la forma en que éste se comienza debe basarse tanto en las cifras de PA sistólica y diastólica como en el grado de riesgo cardiovascular total (tabla 3). En general, se recomienda iniciar tratamiento farmacológico hipotensor de forma temprana en aquellos su-jetos con cifras de PA superiores a 160/100 mm Hg o en aque-

llos con cifras de PA más modestas (140 – 160/90 – 100 mm Hg) que presenten un riesgo cardiovascular aumentado, presencia de lesión de órgano diana o enfermedad cardiovascular esta-blecida13,16.

Las recomendaciones sobre el estilo de vida deben exten-derse a todos los sujetos en los que se diagnostique o sospe-che la hipertensión arterial con independencia del grado de hipertensión que presenten.

Objetivos del tratamiento

Los objetivos de PA para los pacientes con HTA en los que iniciamos tratamiento farmacológico son conseguir una PA sistólica inferior a 140 mm Hg y una PA diastólica menor de 90 mm Hg. Tradicionalmente se habían recomendado reducciones de PA por debajo de 130/80 mm Hg en pacien-tes con diabetes mellitus, individuos con riesgo cardiovas-cular aumentado o con enfermedad cardiovascular estable-cida, sin embargo la evidencia científica que apoya estas recomendaciones es débil. Se describe, incluso, un fenóme-no de curva en J por virtud del cual, cuando se reducen las cifras de PA sistólica por debajo de 120-125 mm Hg y las cifras de PA dias tólica por debajo de 70-75 mm Hg los be-neficios del tratamiento desaparecen y se produce un incre-mento en la tasa de eventos cardiovasculares, especialmente coronarios.

Por ello, actualmente en pacientes de alto y muy alto riesgo cardiovascular y en pacientes diabéticos se recomien-dan unos objetivos de PA por debajo de 140/90 mm Hg próximos a 130/80 mm Hg17.

Modificaciones del estilo de vida

Se han de recomendar modificaciones del estilo de vida en todo paciente hipertenso independientemente de que precise tratamiento farmacológico o no. El objetivo de estas medidas se dirige a reducir la PA, contribuir al control de otros facto-res de riesgo y previsiblemente reducir el número y dosis de

TABLA 3Indicacion de tratamiento hipotensor según cifras de presión arterial y riesgo cardiovascular

Otros FRCV, LOS o enfermedad

Normal PAS 120-129 o

PAD 85-89

PA normal-alta PAS 130-139 o

PAD 85-89

HTA grado 1 PAS 140-159 o

PAD 90-99

HTA grado 2 PAS 160-179 o PAD 100-109

HTA grado 3 PAS > 180 o PAD > 110

Sin otros FRCV Sin intervención sobre PA Sin intervención sobre PA Modificaciones de hábitos de vida durante varios meses, seguido de farmacoterapia en caso de PA no controlada

Modificaciones de hábitos de vida durante varias semanas, seguido de farmacoterapia en caso de PA no controlada

Modificaciones de hábitos de vida más farmacoterapia inmediata

1-2 FRCV Modificaciones de hábitos de vida

Modificaciones de hábitos de vida




3 o más FRCV, SM o LOS

Modificaciones de hábitos de vida

Modificaciones de hábitos de vida y plantear farmacoterapia

Modificaciones de hábitos de vida más farmacoterapia



Diabetes Modificaciones de hábitos de vida





Enfermedad CV o nefropatía establecida






CV: cardiovascular; FRCV: factor de riesgo cardiovascular; LOS: lesión de órgano subclínica; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; SM: síndrome metabólico.

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fármacos antihipertensivos que deban usarse posteriormente. En cualquier caso el beneficio esperable en términos de re-ducción de PA es muy variable y nunca deben retrasar el inicio del tratamiento farmacológico en pacientes con cifras elevadas de PA y alto o muy alto riesgo vascular.

Abandono del tabacoEl tabaco provoca elevaciones bruscas de la PA y la frecuen-cia cardiaca que persisten hasta 15 minutos después de fumar un cigarrillo. Los fumadores importantes tienen cifras de PA más elevadas que los no fumadores en estudios realizados mediante monitorización de 24 horas de la PA. Aunque el abandono del tabaco no ha demostrado disminuir la PA, su papel como factor de riesgo cardiovascular mayor convierte el cese del hábito tabáquico en la medida más eficaz para prevenir las complicaciones vasculares cardiacas y cerebrales.

Moderación en el consumo de alcoholLos efectos del alcohol sobre la PA son variados. Existe una relación lineal entre el consumo de alcohol y las cifras de PA. Además, el alcohol reduce el efecto de los antihipertensivos y se describe como causa potencial de HTA resistente al tra-tamiento. La reducción del consumo de alcohol se asocia con disminución de la PA, si bien la abstinencia brusca en bebe-dores importantes puede provocar una elevación transitoria de las cifras de PA. Se recomienda un consumo inferior a 20-30 g de alcohol al día en hombres y menor de 10-20 g al día en mujeres.

Reducción del pesoEl sobrepeso se relaciona con aumento de las cifras de PA y aparición de HTA. Al mismo tiempo se ha demostrado que la reducción de peso en pacientes obesos no solo reduce la PA sino que también tiene otros efectos beneficiosos sobre la re-sistencia a la insulina, la aparición de diabetes, hipercolestero-lemia, hipertrofia ventricular izquierda o síndrome de apnea-hipopnea del sueño. Una pérdida de peso moderada (5% del peso basal) puede prevenir la HTA en los sujetos con sobre-peso y PA en el límite alto de la normalidad.

Ejercicio físicoEl ejercicio físico de resistencia aeróbica dinámica es eficaz para reducir la presión arterial al mismo tiempo que mejora la resistencia a la insulina y el perfil lipídico. En individuos sedentarios debe recomendarse practicar ejercicio de inten-sidad moderada de forma regular (30-45 minutos, 4 a 7 días a la semana). En cualquier caso debe recomendarse ejercicio adecuado al estado del paciente, su grado de entrenamiento previo, su situación cardiovascular y la presencia de afeccio-nes clínicas que limiten su capacidad de ejercicio. El ejerci-cio físico intenso debe posponerse en pacientes con HTA no controlada. no se aconsejan los ejercicios isométricos inten-sos en pacientes hipertensos por su potencial efecto vaso-presor.

Restricción de sodioEl aporte en la dieta de sal es un factor que contribuye al in-cremento de la PA y de la prevalencia de HTA. Una reduc-ción del aporte de sodio de 80-100 mEq (4,7-5,8 g de cloruro

sódico al día, partiendo de un consumo inicial de 10,5 g) se traduce en una disminución de PA de 4-6 mm Hg18. Se estima que una disminución del consumo de 3 g de cloruro sódico en la población al día supondría una reducción de la incidencia de enfermedad coronaria en torno al 10% y de la tasa de en-fermedad cerebrovascular de un 5% en hombre y un 9% en mujeres19. El efecto de la restricción de sodio es mayor en la raza negra, en personas de edad avanzada y en sujetos hiper-tensos, diabéticos o con enfermedad renal crónica.

DietaUna dieta rica en frutas, verduras y productos lácteos bajos en grasas, con reducción del aporte del colesterol alimenta-rio y de las grasas saturadas y totales ha demostrado tener un efecto hipotensor significativo. Esta denominada dieta DASH (Dietary Aproaches to Stop Hypertension) ha conseguido, en sujetos hipertensos, reducciones medias de PA sistólica y diastólica de 4,0 y 2,5 mm Hg, respectivamente.

Tratamiento farmacológico

El principal beneficio del tratamiento de la HTA se debe a la disminución de la presión arterial independientemente de cuál sea el fármaco empleado20. En consecuencia, cualquiera de las principales familias de antihipertensivos está indicada para el inicio del tratamiento en el paciente hipertenso. Inhi-bidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), calcioantagonistas, diuréticos tiazídicos y betabloqueantes son fármacos adecuados para el tratamiento de la HTA. Exis-ten otros grupos farmacológicos como alfabloqueantes, anti-aldosterónicos, simpaticolíticos, inhibidores de la renina que pueden utilizarse en determinadas situaciones clínicas como complemento o alternativa a los anteriormente citados.

A la hora de elegir un fármaco o combinación farmaco-lógica deberán tenerse en cuenta los efectos de los fármacos sobre los FRCV presentes en el paciente, la presencia de le-sión orgánica subclínica o ECV establecida o equivalente (diabetes, enfermedad renal), las posibles interacciones con otros fármacos prescritos al paciente, sin olvidar la experien-cia previa con el grupo terapéutico o el coste de los fárma-cos13,21. En la tabla 4 se recogen consideraciones sobre la in- dividualización del tratamiento antihipertensivo.

Actualmente se valora la posibilidad de iniciar el trata-miento con monoterapia en individuos con elevación leve de PA y riesgo cardiovascular total bajo o moderado. Se preferi-rá comenzar el tratamiento con una combinación de 2 fárma-cos cuando las cifras de PA sistólica se encuentran 20 mm Hg por encima de los objetivos deseados o la PA diastólica por encima de 10 mm Hg del objetivo, o bien cuando el riesgo cardiovascular total sea alto o muy alto (fig. 1).

En cualquier caso, la monoterapia sólo permite alcanzar los objetivos de PA en un número reducido de pacientes. La combinación de diferentes grupos antihipertensivos preten-de actuar sobre mecanismos de acción diferentes y comple-mentarios, buscando un efecto antihipertensivo superior al de cual quiera de sus componentes y manteniendo un perfil de tolerancia favorable. Las combinaciones más usadas son

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TABLA 4Consideraciones en la individualización del tratamiento antihipertensivo

Tratamiento inicial Tratamiento de segunda línea Observaciones

HTA en población general - objetivo PA < 140/90 mm Hg

HTA sistólica y diastólica Diuréticos tiazídicos, betabloqueantes, IECA, ARA-II, calcioantagonistas

Valorar iniciar tratamiento con una combinación de 2 fármacos si PAS está ≥ 20 mm Hg por encima de objetivos o PAD ≥ 10 mm Hg o el riesgo cardiovascular es alto o muy alto

Combinación de 2 fármacos de primera línea No se recomienda en monoterapia: alfabloqueantes, betabloqueantes en > 60 años, IECA en raza negra. Vigilar hipopotasemia en tratamiento con tiazídicos. IECA, ARA-II e inhibidores de renina son potencialmente teratógenos lo que debe tenerse en cuenta al usarlos en mujeres en edad fértil.

HTA sistólica aislada Calcioantagonistas, diuréticos tiazídicos o ARA-II Combinación de 2 fármacos de primera línea Las mismas que en HTA sistólica y diastólica

Diabetes mellitus - objetivo PA < 140/90, próximo a 130/80 mm Hg

DM con microalbuminuria, enfermedad renal, enfermedad cardiovascular o FRCV añadidos

IECA o ARA-II Añadir calcioantagonistas dihidropiridínicos mejor que diuréticos tiazídicos

Considerar diurético de asa en pacientes con insuficiencia renal y sobrecarga de volumen

DM no incluidos en la categoría anterior

IECA, ARA-II, CA antagonistas dihidropiridínicos, diuréticos tiazídicos

Combinación de 2 fármacos de primera línea. Al combinar IECA o ARA-II se prefieren Calcioantagonistas dihidropiridínicos a los diuréticos tiazídicos

Enfermedad cardiovascular - objetivo PA < 140/90, próximo a 130/80 mm Hg

Enfermedad coronaria IECA o ARA-II; betabloqueantes en pacientes con angina estable

Calcioantagonistas. Cuando se indique combinación en pacientes de alto riesgo se prefiere una combinación de IECA o ARA-II con calcioantagonistas

Evitar nifedipino de acción corta. La combinación de IECA + ARA-II está específicamente desaconsejada

IAM reciente Betabloqueantes, IECA, ARA-II Calcioantagonistas si los betabloqueantes están contraindicados o no son efectivos

Evitar calcioantagonistas no-dihidropiridínicos en presencia de insuficiencia cardiaca

Insuficiencia cardiaca IECA, ARA-II, betabloqueantes

Considerar antialdosterónicos en pacientes con descompensación reciente, IAM o clase funcional II-IV de la NYHA

Considerar combinación de IECA + ARA-II. Añadir diuréticos tiazídicos o de diuréticos de asa cuando sea necesario

Calcioantagonistas dihidropiridínicos

Titulación de combinación IECA + ARA-II progresiva. Vigilar función renal e hiperpotasemia

Hipertrofia ventricular izquierda IECA, ARA-II, Calcioantagonistas, diuréticos tiazídicos

Combinación de fármacos Hidralazina puede aumentar la hipertrofia ventricular izquierda

Antecedentes de ictus o AIT IECA o ARA-II asociados a diuréticos tiazídicos

Calcioantagonistas

Combinación de fármacos El tratamiento de la HTA no se debe iniciar habitualmente en la fase aguda del ictus

Enfermedad renal crónica - objetivo PA < 140/90, próximo a 130/80 mm Hg

Enfermedad renal crónica no diabética con proteinuria

IECA, ARA-II Combinación de fármacos Vigilar función renal y potasio en pacientes con IECA o ARA-II. Combinación de IECA + ARA-II no recomendada en pacientes sin proteinuria

Enfermedad renovascular Mismas recomendaciones que población general

Combinación de fármacos Evitar IECA o ARA-II si se sospecha estenosis bilateral de la arterial renal o estenosis unilateral en paciente monorreno

Microalbuminuria: cociente albúmina/creatinina en orina de primera hora > 30 mg/g < 300 mg/g. Proteinuria: cociente albúmina/creatinina en orina de primera hora > 300 mg/g. AIT: accidente isquémico transitorio; DM: diabetes mellitus; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; HTA: hipertensión arterial; IAM: infarto agudo de miocardio; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; PA: presión arterial; PAD: presión arterial diastólica.

Fig. 1. Tratamiento con fármacos de la hipertensión arterial. HTA: hipertensión arterial; PA: presión arterial.

Monoterapia en dosis plena

Combinación de 3 fármacos en dosis plenas

Fármaco anterior en dosis plenas

Cambiar a fármaco distinto en dosis bajas

Combinación de 2 fármacos en dosis bajas

Combinación anterior en dosis plenas

Agregar un 3er fármaco en dosis bajas

HTA

Elevación marcada de PARiesgo cardiovascular alto o muy alto

Elevación ligera de PARiesgo cardiovascular bajo o moderado

Monoterapia en dosis bajas

Combinación de dos o tres fármacos en dosis plenas

Elegir

Si no se logra objetivo de PA

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IECA con diuréticos o calcioantagonistas y ARA-II con diu-réticos o calcioantagonistas. La combinación de calcioanta-gonistas y diurético tiazídico ha sido también empleada con éxito en diversos ensayos controlados. Aunque usada tradi-cionalmente, la combinación de betabloqueantes y tiazídicos debe ser usada con precaución en pacientes con síndrome metabólico o alteraciones del metabolismo hidrocarbonado por el riesgo de desarrollo de diabetes que presenta22. Igual-mente se recomienda precaución al combinar betabloquean-tes y calcioantagonistas no dihidropiridínicos (diltiazem o verapamilo). La combinación de IECA y ARA-II está des-aconsejada en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular y su uso está actualmente limitado a situaciones muy concretas (nefropatía con proteinuria).

Cuando sea necesaria la utilización de 2 o más principios activos deben preferirse las asociaciones fijas (varios fárma-cos en un mismo comprimido) porque han demostrado que mejoran la adherencia al tratamiento y el cumplimiento del mismo a largo plazo23,24. Esto es especialmente importante en pacientes polimedicados.

Principales grupos farmacológicos

Diuréticos tiazídicos. Frente a otro tipo de diuréticos, como los diuréticos de asa o los antagonistas de la aldosterona, los diuréticos tiazídicos se encuentran entre los fármacos de prime-ra elección para el tratamiento de la HTA. Su efecto sobre la natriuresis y el volumen plasmático en un primer momento y reductor de las resistencias vasculares periféricas en trata-mientos prolongados lo convierten en un grupo indicado tanto para el inicio del tratamiento hipotensor, especialmen-te en ancianos y en presencia de HTA sistólica aislada, como para la combinación con otros fármacos cuando esté indica-do25. La clortalidona se sugiere como el tiazídico con mayor vida media y mayor potencia antihipertensiva. La hidroclo-rotiazida, aunque probablemente capaz de reducciones de PA más discretas, es otra opción con amplia experiencia de uso que ofrece además la ventaja de estar disponible en combinaciones fijas con otros principios activos.

Calcioantagonistas. Se trata de un grupo heterogéneo de fármacos que actúan inhibiendo los canales de calcio depen-dientes de voltaje de tipo L del músculo liso y del corazón. Se clasifican en dihidropiridínicos (por ejemplo amlodipino, nifedipino, manidipino) y no dihidropiridínicos (verapamil, diltiazem). Los primeros tienen mayor selectividad vascular y los segundos mayor selectividad miocárdica y capacidad de inhibición del sistema de conducción, actuando especialmen-te sobre los nodos sinoauricular y auriculoventricular. ofre-cen probablemente beneficios adicionales respecto a otros antihipertensivos en la prevención del ictus y su perfil meta-bólico es más favorable que el de los diuréticos, lo que puede ser tenido en consideración en pacientes con diabetes melli-tus o síndrome metabólico. Algunos metaanálisis sugieren que tienen menor efecto protector sobre la aparición de in-suficiencia cardiaca18.

Bloqueadores betaadrenérgicos. Son fármacos que inhi-ben de forma competitiva la actividad betaadrenérgica con

efectos sobre el sistema simpático central y periférico, la li-beración de renina y las resistencias vasculares periféricas. Aunque están claramente indicados en pacientes con un evento coronario reciente ofrecen menor protección que otros grupos frente al ictus, por lo que en la actualidad la mayoría de las guías los posicionan en tercera o cuarta línea del tratamiento antihipertensivo.

Inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona. IECA y ARA-II actúan inhibiendo la acción del siste-ma renina angiotensina aldosterona. Los IECA lo hacen blo-queando la acción de la enzima conversora de la angiotensina. De esta forma se impide el paso de angiotensina I a angio-tensina II al tiempo que aumenta la concentración de bradi-cininas, que son responsables de un efecto vasodilatador adi-cional y de algunos de los efectos secundarios de estos fármacos. Los ARA-II bloquean la unión de la angiotensina II sobre sus receptores AT-1, inhibiendo de esta forma los fenómenos de vasoconstricción, proliferación de células musculares lisas vasculares y fibrosis que induce la angioten-sina II. Ambos grupos han demostrado eficacia en la reduc-ción de la PA al tiempo que ejercen efectos protectores rena-les, cerebrales y cardiacos. Los ARA-II no producen tos, el efecto secundario más frecuente con los IECA, por lo que pueden ser usados cuando éstos no se toleran.

Tabaquismo

Objetivos terapéuticos

La mayor parte de las complicaciones derivadas del consumo de tabaco presentan una relación dependiente de la dosis. Sin embargo, incluso fumar 5 cigarrillos al día se asocia a un riesgo cardiovascular aumentado26. La detección sistemática del hábito y la posibilidad de ofrecer un tratamiento adecua-do para su abandono son acciones que pasan inadvertidas con mayor frecuencia que el control de otros factores de riesgo cardiovascular27. Por ello, los objetivos del tratamiento del taba-quismo son la identificación del fumador y la abstención completa del hábito.

Intervenciones en tabaquismo

Muchos fumadores intentan dejar de fumar sin apoyo con-ductual ni farmacológico, consiguiéndose con ello bajas tasas de abandono al cabo de un año28. Las estrategias más efecti-vas para conseguir la deshabituación tabáquica se basan en intervenciones estructuradas y multidisciplinares que esta-blecen planes personalizados para cada fumador, comple-mentadas con fármacos en caso necesario.

Estas estrategias han demostrado ser coste-efectivas y reducir la morbimortalidad cardiovascular, por lo que deben promoverse activamente ya desde Atención Primaria. Las unidades especializadas en tabaquismo, cuyo objetivo es con-solidar y mantener la lucha antitabaco, han mostrado alta efectividad en el abandono del hábito.

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Deshabituación tabáquica

Actualmente se recomienda que el proceso de deshabituación comience documentando el estado de tabaquismo de cada su-jeto mediante cuestionarios de detección sistemática. Una vez identificado el fumador es preciso darle un consejo para aban-donar el hábito, consejo que ha de ser breve, firme y persona-lizado. Se utilizarán mensajes positivos sobre las ventajas del cese del hábito y si es posible se acompañará de información por escrito. Debe darse a todos los fumadores, no sólo a los que desean dejar de fumar. Las probabilidades de abstinencia a lar-go plazo derivadas del consejo breve por parte de un médico casi se duplican en comparación con la ausencia de consejo29.

Posteriormente se valorará el grado de dependencia al ta-baco mediante el test de Fagerström y el grado de motivación para dejar de fumar mediante el test de Richmon. Siempre que sea posible el consejo breve irá seguido de un apoyo para dejar de fumar, que debe ofrecerse a todos los fumadores con interés en dejarlo. Las intervenciones que han demostrado ser eficaces para aumentar las tasas de abstinencia a largo plazo son con-ductuales y farmacológicas.

Apoyo conductualSe basa en fijar una fecha para dejar de fumar y establecer con-tactos repetidos durante los meses siguientes para reforzar la conducta del fumador en deshabituación, intensificando el tra-tamiento y la ayuda familiar en caso de recaída30. Existen estra-tegias psicológicas y técnicas para mejorar la motivación y afrontar las situaciones asociadas a retomar el hábito. Todas ellas podrán aplicarse mediante consejo telefónico, apoyo indi-vidual o colectivo y han demostrado ser más eficaces que la no intervención para alcanzar tasas de abstinencia a largo plazo31.

Tratamiento farmacológicoEl tratamiento farmacológico de la dependencia de la nicotina puede conseguir tasas de abstinencia al año del 15 al 30%, tri-plicándose las posibilidades de éxito frente al abandono espon-táneo. Su eficacia se incrementa cuando se acompaña de inter-vención conductual. Reduce los síntomas de abstinencia y debe ofrecerse a todo fumador que quiera hacer un serio intento de abandono, siempre que no exista contraindicación. Existen tres fármacos de primera línea: los sustitutivos de la nicotina (TSn), bupropión y vareniclina, todos aprobados por agencias regulatorias como la Food and Drug Administration (FDA). Se elegirá un grupo u otro en función de la experiencia del profe-sional, las preferencias del paciente, sus experiencias previas y las contraindicaciones del fármaco.

Una vez instaurado el tratamiento se debe realizar un se-guimiento continuado del fumador, revisando el cumplimiento terapéutico, los efectos adversos de los fármacos y el síndrome de abstinencia.

Terapia de sustitución de nicotina. Su mecanismo de acción consiste en reducir la gravedad de los síntomas de abstinencia asociados al abandono del hábito. La probabilidad de éxito del tratamiento a largo plazo con TnS es significativamente supe-rior a la observada con placebo32, aumentando en 1,5 a 2 veces las posibilidades de dejar de fumar.

Sus diversas formas de administración han demostrado una efectividad similar: chicle, comprimido para chupar, parche y nebulizador nasal. La dosis depende de las necesidades del fu-mador. La duración del tratamiento será individualizada, en función del grado de dependencia y número de cigarrillos dia-rios. Suele ser de unos 3 meses, a partir de los cuales se redu-cirá la dosis paulatinamente. Retirar el tratamiento antes de tiempo o de forma brusca aumenta la probabilidad de recaídas.

Los efectos adversos más frecuentes son: irritación farín-gea, hipo, mal sabor de boca, pirosis y meteorismo. Las princi-pales contraindicaciones de TnS son el síndrome coronario agudo reciente y las arritmias graves, habiendo demostrado seguridad en pacientes con ECV establecida. La nicotina se elimina por la orina y tiene extensa metabolización hepática, por lo que la TnS no se recomienda en pacientes con insufi-ciencia renal y/o hepática avanzadas.

Debe evitarse durante el embarazo y lactancia, si bien puede aceptarse cuando no se ha podido conseguir abandonar el hábi-to. Interacciona con fármacos que se metabolizan por la isoen-zima CyP1A2 del citocromo P450 y fármacos adrenérgicos.

Bupropión. Es un fármaco no nicotínico, cuyo mecanismo de acción parece basarse en la inhibición de la recaptación neuro-nal de dopamina y noradrenalina, sustancias implicadas en la dependencia y la abstinencia nicotínicas. Ha demostrado do-blar las tasas de abstinencia a largo plazo con respecto a place-bo33, con una eficacia similar al TnS. Está especialmente indi-cado en caso de fracaso con TSn y en fumadores con antecedentes de depresión. Puede combinarse con TnS, aun-que existe controversia de su beneficio adicional34.

Se administran 150 mg al día durante la primera semana y posteriormente cada 12 horas durante unas siete a nueve sema-nas. El tratamiento se inicia mientras el paciente fuma, fijándo-se una fecha para dejarlo dentro de las dos primeras semanas.

Los efectos secundarios más frecuentes son insomnio, ce-falea, sabor metálico y sequedad de boca. Está contraindicado en caso de cirrosis, alcoholismo, crisis comiciales y trastorno bipolar. La dosis se reducirá en ancianos, insuficiencia renal o hepática. Tiene metabolismo hepático y múltiples interaccio-nes, incluyendo fármacos que disminuyen el umbral convulsi-vo, levodopa, amantadina y algunos antiarrítmicos. Está con-traindicada su administración conjunta con inhibidores de la monoamino-oxidasa. no debe indicarse durante el embarazo, salvo situaciones en que los beneficios superen a los riesgos. En sujetos con ECV estable sí puede utilizarse35 y no parece cau-sar efectos deletéreos sobre la presión arterial. Sin embargo, la coadministración de bupropión y TnS aumenta el riesgo de hipertensión arterial.

Vareniclina. Es un agonista parcial de los receptores neurona-les para acetilcolina de tipo nicotínico. Además, tiene propie-dades antagonistas, compitiendo con la nicotina por el mismo receptor. Su efecto principal es la reducción de los síntomas de abstinencia tabáquica, aunque también disminuye las propie-dades gratificantes de la nicotina. En la actualidad se considera el fármaco más eficaz para el tratamiento de deshabituación tabáquica36.

Durante los tres primeros días de tratamiento se adminis-trarán 0,5 mg diarios. Se aumentará a 0,5 mg cada 12 horas

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hasta completar la semana, plazo en el que el sujeto puede seguir fumando. A partir de entonces cesará completamente el consumo y se incrementará la dosis a 1 mg cada 12 horas hasta completar 12 semanas.

Es un fármaco generalmente bien tolerado, pero no debe administrase en embarazadas. Debe suspenderse en caso de ideación o comportamiento suicida y tener precaución en sujetos con insuficiencia renal.

En un metaanálisis poscomercialización del fármaco se observó un ligero aumento en la aparición de eventos cardio-vasculares en los fumadores tratados con vareniclina con res-pecto a los que recibieron placebo, sin encontrase diferencias en las tasas de mortalidad37. La Agencia Europea de Medica-mentos considera que estos hallazgos no anulan los beneficios de vareniclina en el tratamiento de la dependencia del tabaco.

El efecto secundario más frecuente son las náuseas, segui-do de cefalea, insomnio y sueños anormales. Al eliminarse por la orina casi en su totalidad sin tener metabolización hepática, no existen interacciones significativas con otros fármacos, sal-vo con cimetidina en casos de insuficiencia renal grave.



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Diagnóstico de aterosclerosis en prevención primariaE. Jarauta y M.R. Pérez-RuizUnidad de Lípidos. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Resumen La aterosclerosis es la principal causa de enfermedad cardiovascular y de morbi-mortalidad a ni-vel mundial. El desarrollo de algoritmos diagnósticos de probabilidad de presentar un evento car-diovascular es una primera herramienta de aproximación al riesgo cardiovascular en grandes po-blaciones, siendo el índice SCORE el que se adapta mejor a la población europea. En los últimos años se han tratado de detectar nuevos marcadores de riesgo independientes cuya aplicación es-taría limitada a sujetos con riesgo cardiovascular moderado o intermedio o con algún otro factor de riesgo clásico con especial expresión. En estos sujetos estaría indicada la realización de técni-cas de imagen no invasivas como el calcio coronario, ecografía carotídea o índice tobillo-brazo, siendo el índice de Agatston mayor de 300, el grosor íntima-media carotídeo igual o mayor de 1,5 mm o el índice tobillo-brazo menor de 0,9 indicadores de riesgo cardiovascular alto.

AbstractPrimary prevention of atherosclerosis: diagnostic protocol

Atherosclerosis is the major cause of cardiovascular disease and morbi-mortality on a worldwide scale. Diagnostic algorithms are a first approach to cardiovascular risk measurement in large populations. SCORE (systematic coronary risk evaluation) is the most appropriate system to assess cardiovascular risk in European population. New independent cardiovascular risk markers have been identified in recent years. Their use is restricted to patients with moderate or intermediate cardiovascular risk or with other classic cardiovascular risk factor with particular expression. For moderate or intermediate-risk patients, non invasive diagnostic image tests of atherosclerotic burden such as coronary calcium, carotid ultrasound and ankle-brachial index are indicated. High cardiovascular risk indicators are: Agatston index > 300, carotid intima-media thickness ≥ 1.5 mm or ankle-brachial index < 0,9.

Palabras Clave:- Predicción riesgo

- Arteriosclerosis subclínica

- Grosor íntima-media

- Índice tobillo-brazo

Keywords:- Risk prediction

- Subclinical atherosclerosis

- Carotid intima-media thickness

- Ankle-brachial index

IntroducciónLa aterosclerosis es una enfermedad asociada al engrosamien-to y cambios cualitativos de la pared arterial, de carácter pro-gresivo, que afecta a todo el árbol arterial. En fases avanzadas provoca la obstrucción parcial o completa de la luz y un evento isquémico agudo. Sin embargo, hasta que este hecho se produce la enfermedad progresa de forma asintomática a lo largo de décadas hasta tener consecuencias clínicas que en muchos casos son irreversibles, con una mortalidad entre el 30-50% de los eventos agudos. Se calcula que el riesgo de

presentar enfermedad coronaria a lo largo de la vida a partir de los 40 años es del 49% para los varones y del 32% para las mujeres1. Por todo ello es de gran importancia un diagnósti-co de enfermedad aterosclerótica lo más precoz posible en la fase asintomática de la enfermedad. En las últimas décadas se han desarrollado diferentes algoritmos como medio de apro-ximación al riesgo cardiovascular (RCV) como herramientas que ayudan a detectar una mayor probabilidad de presentar un evento isquémico arterial2.

A partir de amplios estudios epidemiológicos prospectivos ha sido posible determinar qué factores de riesgo se asocian

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DIAgnóStICo DE AtERoSCLERoSIS En PREVEnCIón PRIMARIA

grosor íntima-media arteria carótidaLa detección de aterosclerosis subclínica mediante ecografía comenzó a partir del desarrollo de ecografía ultrasensible, de-mostrándose la correlación entre las imágenes y los hallazgos histológicos en ecografía de arteria carótida. Mediante esta técnica relativamente sencilla es posible detectar el engrosa-miento de la pared arterial desde estadios muy iniciales hasta lesiones avanzadas. A partir de las imágenes se definió la dis-tancia entre el comienzo de la capa íntima hasta el límite entre capa media y adventicia como grosor íntima-media carotídeo (gIMc), pudiéndose detectar además lesiones avanzadas como la placa de ateroma, definida como un gIMc igual o mayor de 1,5 mm o mayor del 50% del grosor de la pared arterial cir-cundante. A partir de estos datos, en estudios prospectivos el gIMc se demostró como factor de riesgo independiente de ECV2. Sin embargo, al añadir el valor medio del gIMc a Fra-mingham Risk Score apenas aumentó la capacidad predictiva del modelo, cosa que sí se ha demostrado de forma repetida cuando se añade la presencia de placa en sujetos de edad me-dia, tanto para enfermedad coronaria7, como cerebrovascular8, por lo que se recomienda la realización de ecografía carotídea en sujetos con RCV moderado2.

tomografía computadorizada coronariaLa detección de calcio en arterias coronarias supone la exis-tencia de lesiones ateroscleróticas avanzadas en las que ya se ha producido calcificación de las mismas. Valora principal-mente el riesgo de enfermedad coronaria, si bien ha demostra-do su valor predictivo independiente respecto a enfermedad aterosclerótica en otras localizaciones; a partir de las imágenes obtenidas mediante tomografía coronaria y aplicando el índice de Agatston en el que se relaciona la densidad de calcio obteni-da. En varios estudios en diferentes grupos étnicos la ausencia de calcio coronario (índice de Agatston = 0) se asoció a muy baja incidencia de enfermedad coronaria, mientras que el au-mento del mismo se asocia a un aumento progresivo del RCV, siendo considerado por encima de 300 como de alto riesgo y por encima de 1.000 como de muy alto riesgo. no se aconseja su de-tección en varones menores de 40 años y mujeres menores de 50, mientras que está indicado para determinar con mayor exactitud el riesgo coronario en diabéticos mayores de 40 años. Al compararlo con el gIMc, el calcio coronario presentó un mayor poder predictivo de enfermedad coronaria9. Por el contrario, la coronariografía mediante tC no añade valor pre-dictivo, por lo que no está indicada en la estratificación del riesgo en sujetos asintomáticos sin ECV previa2.

Índice tobillo-brazo

El índice tobillo-brazo (ItB) es fácilmente obtenible, sien-do la razón entre el valor máximo de presión arterial obte-nida en el tobillo a partir de la desaparición del pulso en arteria pedia o tibial posterior, detectado mediante doppler y el obtenido en el brazo midiendo del mismo modo la pre-sión en la arteria braquial. Valores menores de 0,9 son con-siderados equivalentes a enfermedad arterial periférica con una estenosis mayor del 50%. Valores por encima de 1,4

con enfermedad cardiovascular (ECV) y realizar una primera aproximación al RCV en sujetos en edad adulta. En nuestro medio se utiliza, preferentemente, un algoritmo denominado SCoRE (Systematic COronary Risk Evaluation) elaborado a par-tir de población general europea en la que se incluyeron 205.178 sujetos (88.080 mujeres y 117.098 hombres) que re-presentan 2,7 millones de personas/año de seguimiento, en la que también se incluye población española3 (ver “Protocolo terapéutico de las dislipidemias”). Estos algoritmos suponen una buena aproximación a RCV de grandes poblaciones, obte-niéndose un valor predictivo alrededor de 0,8 según curvas RoC, pero el riesgo puede ser muy variable. En este sentido, hasta un 20% de los sujetos que presentan un evento coronario no tienen ningún factor de riesgo cardiovascular “clásico” co-nocido, incluso en edades relativamente tempranas de la vida4.

Marcadores subrogados de aterosclerosis y enfermedad cardiovascularLa necesidad de desarrollar herramientas preventivas de en-fermedad ha llevado a buscar marcadores “intermedios” que permitan un diagnóstico precoz y un tratamiento preventivo adecuado. En este contexto se colocan los marcadores subro-gados o sustitutos de enfermedad. Los criterios para que un procedimiento diagnóstico sea considerado un marcador su-brogado de enfermedad son los siguientes5:

1. Sensible con respecto a la aparición de enfermedad y disponible de forma más rápida y sencilla que el propio even-to clínico, fácil de validar, preferiblemente mediante méto-dos no invasivos.

2. Debe existir una relación entre el marcador subrogado y el evento clínico definida en base a resultados epidemioló-gicos, fisiopatológicos y estudios clínicos. Se deben observar diferencias evidentes entre aquellos sujetos que desarrollan enfermedad y los que no lo hacen.

3. En estudios de intervención, la modificación o “mejoría” del marcador subrogado se debe asociar con beneficios clínicos. Los propios factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) pueden ser considerados marcadores subrogados o sustitutos de ECV, pero resultan insuficientes para un adecuado cálculo de la pro-babilidad de desarrollar enfermedad a medio plazo2.

En los últimos años las técnicas diagnósticas de ateros-clerosis basadas en la imagen que permiten observar el fenó-meno aterosclerótico “in vivo” de forma no invasiva se han desarrollado de forma importante, como método comple-mentario de evaluación de los sujetos (fig. 1)1,6.

Diagnóstico de aterosclerosis y riesgo cardiovascular en adultos asintomáticosDentro de los numerosos marcadores bioquímicos o de ima-gen descritos hasta el momento como marcadores o factores de riesgo independiente de ECV, describimos aquellos que han demostrado mejorar el valor predictivo de los algoritmos clásicos y las situaciones en que pueden ser aplicables.

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tras que hasta el momento ningún estudio genético ha de-mostrado asociación clara e independiente suficientemente alta como para justificar su utilización en la población ge-neral2.

Proteína C reactiva

Basado en el sustrato inflamatorio de la aterosclerosis se ha observado una asociación independiente entre la concentra-ción de proteína C reactiva y ECV, descartando el sustrato de otras enfermedades infecciosas, inflamatorias o neoplásicas. En estas circunstancias estaría indicada su determinación en varones mayores de 50 años y mujeres mayores de 60 años con riesgo intermedio, asociándose a mayor riesgo aquellas concentraciones por encima de 3 mg/l.

Microalbuminuria

La detección de microalbuminuria está relacionada de forma directa con la presencia de hipertrofia ventricular izquierda

también están asociados a mayor RCV por la rigidez de la pared arterial asociada a la calcificación de la misma. Su de-terminación estaría indicada en sujetos asintomáticos con RCV moderado. Al compararlo con la detección de ateros-clerosis mediante otros procedimientos aplicados también en arterias periféricas se obtuvo una correlación directa en-tre el ItB y gIMc, si bien los valores de ItB patológicos correspondían con estenosis significativas de la pared arte-rial, por lo que la presencia de placas detectadas mediante ecografía supondría un estadio mucho más inicial de la le-sión aterosclerótica10.

otros marcadores de riesgo independientes de enfermedad cardiovascular

Historia familiar de enfermedad cardiovascular

La presencia de enfermedad coronaria en familiares de pri-mer grado se asocia a un riesgo relativo entre 1,5 y 2, mien-

Normal

Métodos invasivos

Métodos no invasivos

Stary II Stary III-IV Stary Va Stary Vb

Tiempo de vida

20%

OCT IVUS

Angiografía coronaria

Grosor íntima-media arteria carótida

Función endotelial

CT MRT

PET

Gammagrafía

Ecocardiografía

ECG

45% 50% 70% 90%

Stary Vc

Fig. 1. Evolución de lesiones ateroscleróticas y capacidad de detección mediante técnicas de imagen.ECG: electrocardiograma. Modificada de Erbel R, et al1.


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DIAgnóStICo DE AtERoSCLERoSIS En PREVEnCIón PRIMARIA

Fig. 2. Algoritmo para aplicación de pruebas de aterosclerosis subclínica en prevención primaria.ECV: enfermedad cardiovascular; ITB: índice tobillo-brazo.

Riesgo bajo < 1%

Vigilancia cada 4 - 5 años

Varones > 45 añosMujeres > 55 años

Diagnóstico de aterosclerosis subclínica

Calcio coronario > 300

Alto riesgo

Tratamiento intensivo

Placa/GIMc ≥ 1,5 o ITB < 0,9 mm

Calcio coronario Eco carotídea/ITB

Factor de riesgo especial (dislipidemia familiar, historia familiar de ECV precoz) partir

de 3º década de vida

Riesgo alto≥ 5%

Riesgo moderado≥ 1 - < 5%

Estrati�cación de riesgo cardiovascular SCORE


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y mayor RCV global. Su determinación estaría indicada úni-camente en sujetos diabéticos o con hipertensión arterial, definiéndose el riesgo aumentado en sujetos con valores del cociente albúmina/creatinina en orina mayores de 30 μg/mg.

Algoritmo diagnóstico de enfermedad cardiovascular en prevención primariaEn la figura 2 se presenta una propuesta de detección precoz de aterosclerosis.



Bibliografía• Importante •• Muy importante



✔ Epidemiología

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Protocolo diagnóstico de las dislipidemiasP. Calmarza Calmarzaa y F. Civeira Murillob

aServicio de Bioquímica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España. bUnidad de Lípidos. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.


Resumen Las primeras determinaciones lipídicas a realizar en el laboratorio para el estudio de una dislipide-mia son la cuantificación de las concentraciones de colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL en suero y el cálculo de colesterol LDL.

Este sencillo análisis nos permitirá en la mayor parte de los casos realizar un primer diagnóstico fenotípico de la dislipidemia, que junto con la historia personal, familiar y la exploración física pue-den dirigirnos hacia un diagnóstico etiológico de la misma. La realización de pruebas más comple-jas en laboratorios especializados servirá para completar el diagnóstico.

La determinación de las enzimas CK y ALT antes de instaurar el tratamiento hipolipidemiante y su posterior seguimiento nos permitirá identificar posibles efectos adversos de la terapia.

AbstractProtocol dyslipemia diagnosis

The first lipid determinations made in the laboratory for the study of dyslipidemia are the quantification of cholesterol, triglycerides and HDL cholesterol in serum, and the calculation of LDL cholesterol.

This simple analysis will allow us to estimate an initial phenotypic diagnosis of the dyslipemia which together with the family and personal history, and physical exam can lead us to an etiologic diagnosis. More sophisticated tests carried out in specialized laboratories will serve to complete the diagnosis.

The determination of CK and ALT before starting lipid-lowering therapy and their subsequent monitoring will allow us to identify potential adverse effects of therapy.

Palabras Clave:- Dislipidemia

- Diagnóstico

- Lípidos

- Lipoproteínas

- Protocolo

Keywords:- Dyslipidemia

- Diagnosis

- Lipids

- Lipoproteins

- Protocol

IntroducciónLa prevalencia de las dislipidemias (DL) es elevada y en la práctica clínica habitual uno de cada cuatro pacientes en Atención Primaria es portador de alguna de ellas1.

Una primera clasificación que debe realizarse en presen-cia de DL es aquélla que distingue 2 grandes grupos en base a la etiopatogenia de la alteración lipídica: primarias y secun-darias.

Se denominan hiperlipemias primarias a las elevaciones de colesterol (hipercolesterolemia), de triglicéridos (hipertrigli-ceridemia) o de ambos (hiperlipidemias mixtas) de origen genético. Se consideran DL secundarias aquellas que se ins-

tauran sobre un proceso patológico subyacente. En la tabla 1 quedan reflejadas las causas más frecuentes de hiperlipide-mias secundarias a procesos clínicos y al consumo de fárma-cos, así como el tipo de hiperlipidemia a que dan lugar.

En relación con la etiología de las DL primarias es nece-sario recordar que gran parte de ellas se deben a la interac-ción de factores genéticos y ambientales (dieta rica en grasa, consumo exagerado de alcohol, ausencia de ejercicio físico, obesidad...) y hormonales, lo que nos obliga a un estudio clí-nico detallado incluso en presencia de una DL con un patrón familiar evidente.

Las hiperlipidemias monogénicas son las formas más graves de DL y cursan con elevaciones importantes de lípi-

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PRotoCoLo DIAgnóStICo DE LAS DISLIPIDEMIAS

en muchas ocasiones el patrón familiar, gravedad de la DL y el riesgo cardiovascular del paciente.

Factores de riesgo asociados

Los más importantes son el tabaquismo, sedentarismo y die-tas ricas en grasa saturada, colesterol y alcohol. Por este mo-tivo deberemos realizar una encuesta dietética, de ejercicio físico, hábito tabáquico y alcohol, incluyendo las ingestas tanto diarias como esporádicas, especialmente de fin de se-mana.

Enfermedades asociadas

Con el objetivo de descartar DL secundarias, y de establecer el riesgo cardiovascular del paciente deberemos conocer los antecedentes de las enfermedades asociadas con DL secun-darias (tabla 1); y aquellas que modifican el riesgo cardiovas-cular del sujeto, muy especialmente ECV previa, diabetes mellitus e hipertensión arterial.

Consumo de fármacos

Son especialmente importantes por su frecuencia betablo-queantes, tiazidas, anticonceptivos, y corticosteroides. En el caso de mujeres menopáusicas es necesario conocer, si reci-ben tratamiento hormonal sustitutivo y si es así habría que saber de qué tipo.

Exploración física

Debe ser completa, incluso en personas asintomáticas para detectar alteraciones cutáneas y otros hallazgos relacionados con patologías frecuentemente asociadas o ECV no identifi-cada previamente. La presión arterial debe determinarse en dos ocasiones, separadas por dos minutos y tras un reposo de 5 minutos. Además del peso, talla y cálculo del índice de masa corporal, también debe medirse el perímetro de cintura. Debe valorarse la presencia de xantelasmas, xantomas tube-rosos, xantomas tendinosos en los extensores de las manos y el tendón de Aquiles; xantomas palmares y planos, así como la presencia de arco corneal. Asimismo, a nivel de abdomen se valorará la presencia de hepatoesplenomegalia que puede estar presente en la hipertrigliceridemia grave.

Determinaciones lipídicas

La evaluación lipídica inicial consiste en la determinación de colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL, el cual puede calcularse mediante la formula de Frie-dewald (colesterol LDL mg/dl = colesterol total (mg/dl) – colesterol HDL (mg/dl) – triglicéridos (mg/dl)/5) siempre que la concentración de triglicéridos sea inferior a 400 mg/dl. Si es superior a esta cifra se aconseja determinar el colesterol en la

dos en plasma, antecedentes familiares de DL o enfermedad cardiovascular (ECV) y frecuentes estigmas cutáneos.

Las formas más frecuentes de DL son hipercolesterole-mia familiar monogénica, hiperlipidemia familiar combina-da, disbetalipoproteinemia familiar hiperlipidémica e hipertri-gliceridemia familiar y suelen manifestarse en la edad adulta.

DiagnósticoPara establecer el diagnóstico de una DL lo primero que se ha de intentar conocer es si la causa fundamental es prima-ria, secundaria o ambas, para lo cual debe hacerse una anamnesis completa, haciendo especial hincapié en los si-guientes aspectos.

Historia personal de dislipidemia

La historia personal se realizará documentando cuándo se detectó la DL, concentraciones máximas de lípidos plasmá-ticos y su evolución con tratamientos previos realizados.

Antecedentes familiares de dislipidemia y enfermedad cardiovascular

Es importante conocer la existencia de otros familiares de primer grado afectados por DL para establecer el patrón de segregación familiar. La historia de ECV, sobre todo en los familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos) y espe-cialmente en edades tempranas (menos de 55 años en varo-nes y menos de 65 años en mujeres) nos ayudará a conocer

TABLA 1Principales causas de hiperlipidemia secundaria

Hipercolesterolemia Hiperlipidemia combinada Hipertrigliceridemia

Metabólicas y otras causas

Hipotiroidismo

Colestasis

Síndrome nefrótico

Porfiria

Síndrome de Cushing

Anorexia nerviosa

Embarazo y lactancia

Diabetes mellitus

Síndrome nefrótico

Insuficiencia renal crónica

Síndrome de ovario poliquístico

Obesidad

Diabetes mellitus

Insuficiencia renal crónica

Enfermedades hepáticas

Lupus eritematoso

SIDA

Glucogenosis

Factores dietéticos (consumo excesivo de)

Grasa saturada

Colesterol

Grasa saturada Carbohidratos simples

Alcohol

Fármacos

Progestágenos

Anabolizantes

Corticosteroides

Inhibidores de proteasas

Carbamazepina

Fenitoína

Clozapina

Olanzapina

Ciclosporina

Tiazidas

Corticosteroides

Retinoides

Progestágenos

Betabloqueantes

Estrógenos

Tiazidas

Corticosteroides

Retinoides

Progestágenos

Andrógenos

Inhibidores de proteasa

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reducir lo máximo posible para que pueda estimarse con fia-bilidad el riesgo cardiovascular. Por ello, la determinación en una sola ocasión es insuficiente para poder establecer las concentraciones habituales en el paciente, recomendándose antes de tomar una decisión la extracción de dos especímenes de sangre como mínimo, con un intervalo de, al menos, una semana5.

Por otra parte, la variación biológica interindividual tam-bién debe estandarizarse, recomendando que el individuo no

fracción LDL obtenida por ultracentrifugación. El cálculo del colesterol no HDL (colesterol total – colesterol HDL) es útil en el manejo terapéutico de los sujetos con triglicéridos superiores a 200 mg/dl2,3.

La determinación del perfil lipídico básico se realizará tras un ayuno de 12 horas y hemos de considerar que los coeficientes de variación biológicos intraindividuales publi-cados son altos (5 – 10% para colesterol total y más del 20% para triglicéridos)4, similares en niños y adultos, debiéndose

Fig. 1. Algoritmo diagnóstico en la dislipidemia.PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Sí

De�cienciaLpL

Sí

↓ LpL

Sí Sí No

SíNo

No

No

Apo B> 120 mg/dl


Sí

Sí

No No

No

Sí

No

↑ Lp(a)

Diagnóstico genético:

LDLR, Apo B y PCSK9

Apo B> 120 mg/dl

Apo B> 120 mg/dl


Hipercolesterolemia poligénica

Hiperlipemia familiar combinada

Hipertrigliceridemiafamiliar

Hipertrigliceridemiaesporádica

Hipertrigliceridemiaen la infancia e

hª de pancreatitis

Ultracentrifugación o genotipo de Apo E

Hiper Lp(a)

Patrón familiar dominante Patrón familiar dominante Patrón familiar dominante

Triglicéridos ≥ 1.000 mg/dl)No colesterol HDL < 220 mg/dl y triglicéridos

200 - 1.000 mg/dl)

No colesterol HDL ≥ 220 mg/dl y triglicéridos

≥ 200 mg/dl)

Colesterol LDL ≥ 190 mg/dl y triglicéridos

< 200mg/dl)

Patrón familiar dominantey colesterol LDL ≥ 220 mg/dl

colesterol LDL ≥ 190 mg/dl o no colesterol HDL ≥ 220 mg/dl o triglicéridos > 200 mg/dl)

Primaria Secundaria

Cálculo de c LDL (no c HDL sí triglicéridos > 200 mg/dl)

Determinación de colesterol total, triglicéridos y colesterol HDL

Descartar causas secundarias(glucosa, TSH, F. alcalina, proteinuria)

Sí No

–

+

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PRotoCoLo DIAgnóStICo DE LAS DISLIPIDEMIAS

En la figura 1 se detalla protocolo diagnóstico en forma de algoritmo.






✔ Epidemiología

✔1. • Vegazo O, Banegas JR, Civeira F, Serrano P, Luengo E, Mantilla T. Prevalencia de las dislipemias en consultas ambulatorias del sis-tema sanitario español. Estudio Hispalipid. Med Clin (Barc). 2006;127:331-4.

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modifique sus hábitos de comportamiento las dos semanas previas a la extracción y adoptando medidas preventivas para reducir y controlar la variabilidad preanalítica que, general-mente, en las magnitudes lipídicas es superior a la analítica6.

Con frecuencia se requieren posteriormente pruebas es-peciales, como el estudio de la composición de las lipoproteí-nas y su participación en el transporte lipídico, para lo cual se necesitará la colaboración de un laboratorio especializado. En la figura 1 se muestra el procedimiento secuencial em-pleado para el diagnóstico de las DL.

otras pruebas útiles en la caracterización final de las DL son la cuantificación de la apolipoproteína B para cuantificar el número de partículas aterogénicas en las hiperlipidemias mixtas; la concentración de la lipoproteína (a) (Lp(a)) en las hipercolesterolemias poligénicas; el genotipo de la apolipo-proteína E, ante la sospecha de disbetalipoproteinemia; o la determinación de la actividad de lipoproteinlipasa en las hi-perquilomicronemias primarias.

Los tests para identificar defectos en los genes que codi-fica al receptor de LDL (LDLR) y a la apolipoproteína B (Apo B) representan el método diagnóstico definitivo dispo-nible para el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar (HF). Un estudio llevado a cabo en pacientes con HF proce-dentes de 3 unidades de lípidos españolas y validado poste-riormente en otras 6 unidades de lípidos diferentes muestra los valores de corte de colesterol LDL ajustados por edad más adecuados (tabla 2) para el diagnóstico clínico y la indi-cación de test genéticos en HF7.

otras determinaciones analíticas

A todos los pacientes con DL debe hacérseles una serie de determinaciones séricas adicionales a los lípidos para identifi-car las principales causas secundarias de DL, que deben in-cluir: glucosa, hemoglobina A1c (en caso de diabetes o gluce-mia alterada en ayunas), creatinina, fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa, tSH, y hemograma, así como descar-tar la presencia de proteinuria. Las determinaciones de ALt y CK nos sirven para poner de manifiesto la posible toxicidad de los fármacos hipolipidemiantes. En la tabla 3 aparecen las re-comendaciones de la guía de la Sociedad Europea de Cardio-logía y Sociedad Europea de Arteriosclerosis sobre la monito-rización de lípidos, enzimas hepáticas y musculares en pacientes sometidos a terapia hipolipidemiante3.

Si la historia familiar es positiva es conveniente la deter-minación de colesterol, triglicéridos y colesterol HDL en los familiares de primer grado.

TABLA 2Valores de corte de colesterol LDL para la indicación de estudio genético en la hipercolesterolemia familiar*

Presencia de xantomas Edad Colesterol LDL

No < 30 años 220 mg/dl

No 30-39 años 225 mg/dl

No 40-49 años 235 mg/dl

No ≥ 50 años 235 mg/dl

Sí 190 mg/dl

Tomada de Civeira F, et al 7

TABLA 3Recomendaciones para la monitorización de lípidos y enzimas en pacientes con terapia hipolipidemiante

Cuantificación lipídica

Frecuencia determinación lípidos

Antes de iniciar el tratamiento, al menos dos determinaciones, intervalo de 1-12 semanas*

8 (± 4) semanas tras el inicio del tratamiento

8 (± 4) semanas tras ajuste de tratamiento hasta alcanzar el objetivo

Una vez alcanzado el objetivo se determinarán los niveles de lípidos anualmente**

Monitorización de enzimas hepáticas y musculares

Determinación de ALT

Antes de iniciar el tratamiento

Ocho semanas después del inicio o tras aumento de dosis

Anualmente si concentraciones inferiores a 3 veces el LSN

Cuando hay elevación de ALT en una persona con terapia hipolipidemiante

Si < 3 veces LSN: continuar terapia y repetir las enzimas hepáticas en 4-6 semanas

Si ≥ 3 veces LSN: suspender la administración de fármacos o reducir la dosis y reanalizar en 4-6 semanas ***

Determinación de CK

Antes de iniciar el tratamiento

Si la concentración de CK es > 5 veces LSN: no iniciar tratamiento y evaluar causa

Durante el tratamiento no es necesaria la monitorización rutinaria de CK, salvo si el paciente desarrolla mialgias

Ante una elevación de CK

Si CK > 5 veces LSN: suspender el tratamiento, analizar la función renal y monitorizar CK cada dos semanas. Considerar la posibilidad de una elevación transitoria de CK por otras razones como esfuerzo, deporte. Considerar causas secundarias de miopatía si CK continúa elevada

Si CK ≤ 5 veces LSN y no hay sintomatología muscular, continuar con la medicación alertando a los pacientes sobre la aparición de síntomas y considerando posteriores determinaciones de CK. Si hay sintomatología muscular, evaluación de los síntomas y determinación de CK regularmente

* Salvo condiciones que requieren tratamiento inmediato como el síndrome coronario agudo. ** Salvo problemas de adherencia o alguna otra razón que justifique determinación más frecuente. *** Considerar con mucha precaución la reintroducción de la terapia después de que ALT vuelve a la normalidad. LSN: límite superior de normalidad. Modificada de Catapano AL, et al3.

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2428 Medicine. 2013;11(40):2424-8


✔5. • Rifai N, Dufour R, Cooper GR. Preanalytical variation in lipid, lipoprotein, and apolipoprotein testing. En: Rifai N, Warnick GR, Dominiczak MH, editors. Handbook of lipoprotein testing. Wash-ington DC: AACC Press; 1997. p. 75-97.

✔6. •• Aguilar JA. Comisión de Lípidos y Lipoproteínas. Sociedad Es-pañola de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Protocolo para la estandarización de la fase preanalítica en la medición de lípidos y lipoproteínas. Química Clínica. 2004;23:137-40.

✔7. • Civeira F, Ros E, Jarauta E, Plana N, Zambon D, Puzo J, et al. Comparison of genetic versus clinical diagnosis in familial hyper-cholesterolemia. Am J Cardiol. 2008;102:1187-93.

✔3. •• Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al; European Society of Cardiology (ESC); European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the mana-gement of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis. 2011;217:3-46.

✔4. • Ricos C, Álvarez V, Cava F, García-Lario JV, Hernández A, Jimé-nez CV, et al. Current databases on biological variation: pros cons and progress. Scand J Clin Lab Invest. 1999;59:491-500.

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Protocolo terapéutico de las dislipidemiasF. Civeira Murillo y R. Mateo GallegoUnidad de Lípidos. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. España.


Resumen La reducción del colesterol LDL (c-LDL) es uno de los objetivos fundamentales en la prevención cardiovascular. Múltiples estudios clínicos avalan el beneficio de la reducción c-LDL. El manejo clí-nico de las dislipidemias debe realizarse en tres pasos. En primer lugar conocer el riesgo cardio-vascular del sujeto; posteriormente establecer objetivos de c-LDL, o de no c-HDL en caso de trigli-céridos mayores de 200 mg/dl; y por último pautar una estrategia terapéutica que deberá siempre incluir cambios en el estilo de vida, y en muchas ocasiones la administración de fármacos hipolipe-miantes. Las estatinas solas o, en combinación con ezetimiba o resinas en caso de hipercolestero-lemia aisladas, o con fenofibrato o ácidos grasos n-3 en caso de hiperlipidemias mixtas son los pi-lares del tratamiento.

AbstractTherapeutic protocol for dyslipidemias

The reduction in LDL cholesterol (c-LDL) is one of the main objectives in cardiovascular prevention. Multiple clinical studies have demonstrated the benefit of lowering c-LDL. Clinical management of dyslipidemias should be performed in three steps. First, we should know the subject’s cardiovascular risk, then establish set goals for c-LDL, or for non c-HDL if triglycerides > 200 mg/dl, and finally, schedule an therapeutic strategy which should always include changes in lifestyle, and in many cases the administration of lipid-lowering drugs. Statins alone or in combination with ezetimibe or resins if isolated hypercolesterolesterolemia, or with fenofibrate or n-3 fatty acids in case of mixed hyperlipidemia, are the mainstays of drug treatment.

Palabras Clave:- Colesterol LDL

- Tratamiento

- Riesgo cardiovascular

- Estatinas

- Protocolo

Keywords:- LDL cholesterol

- Treatment

- Cardiovascular risk

- Statins

- Protocol

IntroducciónEl tratamiento de las dislipidemias (DL) tiene dos objetivos fundamentales: reducir la enfermedad cardiovascular (ECV) y evitar el desarrollo de pancreatitis lipidémica en presencia de hipertrigliceridemia grave. Para el primer objetivo debe-mos reducir la concentración del colesterol unido a las lipo-proteínas de baja densidad (c-LDL); para el segundo debe-mos normalizar la concentración de triglicéridos en ayunas y en situación posprandial. Dada la frecuencia e importancia de la ECV, este protocolo hará un mayor hincapié en el pri-mer objetivo.

El protocolo está basado en tres pasos sucesivos: en pri-mer lugar debemos conocer el riesgo cardiovascular del su-

jeto; en segundo lugar debemos marcar un objetivo lipídico; y por último estableceremos un plan terapéutico.

Conocer el riesgo cardiovascularUno de los paradigmas del tratamiento hipolipidemiante es que la intervención debe ser proporcional al riesgo cardio-vascular (RCV) del sujeto. Por esto el primer paso es cono-cerlo. Existen diferentes algoritmos para calcular el RCV, y para calcularlo a corto plazo (10 años), o bien a largo plazo (a lo largo de la vida del individuo, o hasta los 80 años). El cálculo a 10 años es el que se ha venido utilizando tradicio-nalmente, pero la prevención a largo plazo es un tema de

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bimortalidad exclusivamente coronaria y define como alto riesgo el mayor de 20% a 10 años; riesgo intermedio entre 5-19%; y el riesgo bajo menor de 5%. El riesgo intermedio se subdividió en riesgo moderado-alto (10-19%) y riesgo mode-rado (5-9%)2. Las Sociedades Europeas de Cardiología (ESC) y Arteriosclerosis (EAS) clasifican el riesgo en base a la morta-lidad global de enfermedad cardiovascular a 10 años en: muy alta (más del 10%), alta (5-10%), moderada (igual o mayor de 1% y menor de 5%), y baja (menor de 1%)3. El alto riesgo de EAS/ESC corresponde aproximadamente un riesgo de

enorme trascendencia que está empezando a modificar las recomendaciones de tratamiento hipolipidemiante, aunque todavía no está totalmente establecido1.

Riesgo a corto plazo (10 años)

Existen dos escalas principales para su cálculo: la primera de ellas basada en el estudio Framingham es la recomendada por el ATP (Adult Treatment Panel) de los EE.UU. que valora mor-

Fig. 1. Riesgo a 10 años de enfermedad cardiovascular mortal en poblaciones con bajo riesgo cardiovascular como España.ECV: enfermedad cardiovascular. Tomada de Reiner Z, et al4.


Mujeres

Edad(años)

65

60

55

50

40

No fumadoras FumadorasHombres

No fumadores Fumadores

Colesterol total (mmol/l) 150 200 250 300mg/dl

15 y más10-14%5-9%3-4%2%1%< 1%

Riesgo a 10 años de ECVmortal en poblacionescon alto riesgo de ECV

SCORE

Pres

ión

sang

uíne

a si

stól

ica

180160140120

4 5 6 6 73 3 4 4 52 2 2 3 31 1 2 2 2

180160140120

3 3 3 4 42 222 2 3

1 1 1 2 21 1 1 1

180160140120

1 1 2 2 21 1 1 1 11 1 1 1 10 0 1 1 1

180160140120

1 1 1 1 10 0 1 1 10 0 0 0 00 0 0 0 0

180160140120

0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 04 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8

9 9 11 12 146 6 7 8 104 4 5 6 73 3 3 4 4

5 5 6 7 83 4 4 5 92 2 3 3 41 2 2 2 3

3 3 3 4 42 2 2 3 31 1 1 2 21 1 1 1 1

1 1 2 2 21 1 1 1 11 1 1 1 10 0 0 1 1

0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 0

1

8 9 10 12 145 6 7 8 104 4 5 6 72 3 3 4 5

5 6 7 8 94 353 5 6

2 3 3 4 42 2 2 3

3 4 4 5 62 2 3 3 41 2 2 2 31 1 1 2 2

2 2 3 3 41 1 2 2 21 1 1 1 21 1 1 1 1

0 1 1 1 10 0 0 1 10 0 0 0 00 0 0 0 0

15 17 20 23 2610 12 14 16 197 8 9 11 135 5 6 8 9

10 11 13 15 187 8 9 11 135 5 6 7 93 4 4 5 6

6 7 8 10 124 5 6 7 83 3 4 5 62 2 3 3 4

4 4 5 6 72 3 3 4 52 2 2 3 31 1 2 2 2

1 1 1 2 21 1 1 1 10 1 1 1 10 0 0 1 1

3

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PRoToCoLo TERAPéUTICo DE LAS DISLIPIDEMIAS

la apolipoproteína B puede considerarse como objetivo de tratamiento en sustitución del no c-HDL.

El c-HDL es un excelente marcador de riesgo, pero no constituye un objetivo de tratamiento farmacológico. La presencia de un c-HDL bajo implica un riesgo cardiovascu-lar suplementario, y señala a aquellos sujetos que pueden beneficiarse más de las medidas higiénico-dietéticas.

Los objetivos de c-LDL y no c-HDL para las diferentes situaciones de riesgo se detallan en la tabla 2. El objetivo en hipertrigliceridemia grave es lograr triglicéridos inferiores a 200 mg/dl.

Plan terapéuticoLas medidas higiénico-dietéticas son el pilar fundamental del tratamiento hipolipidemiante y debemos siempre empe-zar por ellas antes del tratamiento farmacológico en todos los sujetos, con la excepción de los pacientes de riesgo muy alto y concentraciones de c-LDL superiores a 100 mg/dl donde debemos iniciarlas simultáneamente con el tratamien-to farmacológico.

Las medidas higiénico-dietéticas no difieren de las reco-mendadas para el tratamiento del síndrome metabólico, por lo que remitimos al lector a dicho capítulo, y vienen resumi-das en la tabla 3.

Tratamiento farmacológico

Para el tratamiento del c-LDL y no c-HDL las estatinas son los fármacos de elección. No existe una estatina de preferencia y debemos elegirla en relación con su potencia, seguridad y coste4. En la tabla 4 se hace una equivalencia de las estatinas

morbimortalidad coronaria del 15-30%, y emplean un algorit-mo llamado SCoRE basado en cohortes europeas y que está ajustado para países del área mediterránea. Este último es el recomendado por la mayor parte de las sociedades científicas, incluida la Sociedad Española de Arteriosclerosis (fig. 1). El riesgo de ECV mortal calculado por SCoRE supone un ries-go de enfermedad coronaria total, mortal y no mortal, 3 veces mayor para los varones y 4 veces mayor para las mujeres.

El riesgo en determinadas situaciones clínicas es sufi-cientemente elevado para no ser necesario el cálculo de este y directamente considerarlos de alto riesgo (tabla 1).

La presencia de c-HDL bajo (menor de 40 mg/dl) mul-tiplica el riesgo calculado por las tablas SCoRE por 1,5.

Establecer objetivo lipídicoEl objetivo fundamental del tratamiento hipolipidemiante para la prevención cardiovascular es el c-LDL. Como se ha señalado en el capítulo correspondiente, el c-LDL se calcula con la fórmula de Friedewald si disponemos de la concentra-ción de colesterol total, triglicéridos y c-HDL.

Los triglicéridos debemos analizarlos para el cálculo del c-LDL, para descartar hipertrigliceridemias graves, y son necesarios para planificar el tratamiento, pero no constitu-yen un objetivo terapéutico salvo en hipertrigliceridemias graves (mayores de 500 mg/dl) para evitar el desarrollo de pancreatitis y esteatohepatitis.

En aquellos sujetos con triglicéridos mayores de 200 mg/dl debemos calcular el no c-HDL (colesterol total – c-HDL). En estos sujetos debemos establecer como objetivos terapéu-ticos tanto el c-LDL como el no c-HDL. El objetivo no c-HDL será 30 mg/dl más alto que el objetivo c-LDL. En sujetos con hiperlipidemias mixtas y unidades especializadas,

TABLA 2Objetivos terapéuticos de c-LDL y no c-HDL* en relación con el riesgo cardiovascular del sujeto

Riesgo muy alto (score > 10%)** Riesgo alto (score 5-10%)** Riesgo moderado (score 1-5%) Riesgo bajo (score < 1%)

c-LDL mg/dl No c-HDL mg/dl c-LDL mg/dl No c-HDL mg/dl c-LDL mg/dl No c-HDL mg/dl c-LDL mg/dl No c-HDL mg/dl

Objetivo lipídico 70 100 100 130 115 145 130 160

Inicio fármacos 70 100 100 130 160 190 190 220

*Los objetivos de no c-HDL se aplican solo si triglicéridos >200 mg/dl. **Considerar también los sujetos con las enfermedades detalladas en la tabla 1.

TABLA 1Enfermedades que conllevan un riesgo cardiovascular alto o muy alto, y donde no es necesario el cálculo de riesgo para establecer objetivos terapéuticos

Muy alto riesgo Alto riesgo


Infarto de miocardio

Síndrome coronario agudo

Revascularización coronaria

Enfermedad vascular significativa detectada por métodos invasivos o no invasivos

Ictus isquémico aterotrombótico

Isquemia crónica de extremidades inferiores

Diabetes tipo 2

Diabetes tipo 1 con microalbuminuria

Enfermedad renal crónica con filtrado < 30 ml/min

Hiperlipidemias genéticas graves

Hipercolesterolemia familiar monogénica

Hiperlipemia familiar combinada


Hipertensión arterial refractaria

Consumo de cigarrillos muy elevado (> 40/día)

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figura 2 se hace un esquema de la utilización de fármacos hipolipidemiantes.






✔ Epidemiología

✔1. •• Berry JD, Dyer A, Cai X, Garside DB, Ning H, Thomas A, et al. Lifetime risks of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2012;366:321-9.

disponibles en la actualidad y de su eficacia comparada5. Si la tolerancia lo permite, debemos utilizar dosis crecientes de estatinas hasta conseguir los objetivos de c-LDL.

Los fibratos: gemfibrozilo (900 mg/día) o fenofibrato (145-250 mg/día), o los ácidos grasos omega-3 (3-4 g/día) son los fármacos indicados en casos de hipertrigliceridemia, solos o en combinación entre ambos.

El tratamiento combinado es muchas veces necesario al conseguirse objetivos terapéuticos con monoterapia. En la

TABLA 4Eficacia comparada en la reducción del c-LDL de las diferentes estatinas

Reduc- ción de LDLc, %

Rosuvas-tatina mg/día

Atorvas- tatina mg/día

Simvas- tatina mg/día

Pitavas- tatina mg/día

Lovasta- tina mg/día

Pravas- tatina mg/día

Fluvasta- tina mg/día

30 – – 10 1 20 20 40

38 – 10 20 2 40 40 80

41 5 20 40 4 80 80 –

47 10 40 80 – – – –

55 20 80 – – – – –

63 40 – – – – – –

TABLA 3Medidas higiénico-dietéticas en el tratamiento de la dislipidemia y prevención cardiovascular

Grasa saturada < 7% del total de calorías totales, y, al menos, < 10%

Grasa diferente a la monoinsaturada < 20%

Ácidos grasos trans < 1% del total de calorías totales

Colesterol < 200 mg/día, y, al menos, < 300 mg/día

Consumo habitual de aceite de oliva

Frutos secos diariamente (30 g/día)

Fitosteroles o fitostanoles, 2 g al día*

Alimentos ricos en ácidos grasos omega-3 al menos 2 veces por semana

Sustituir hidratos de carbono simples y bebidas ricas en fructosa, por hidratos de carbono complejos (legumbres, frutas, verduras,...)

Fibra vegetal 20-30 g/día

Consumo de sal < 5 g/día

Actividad física: adaptada a la edad y situación clínica, pero al menos 30 minutos al día de intensidad moderada

Abstinencia completa de tabaco

* Los suplementos de fitosteroles pueden estar indicados en prevención primaria en sujetos con riesgo cardiovascular bajo o moderado, cifras de c-LDL no muy lejos de objetivos terapéuticos, o reticentes a tomar fármacos.

Fig. 2. Uso de fármacos hipolipidemiantes.PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Estatinasy ezetimiba

y colesevam

Estatinasy feno�bratoy ezetimiba

Gem�brozily ácidos grasos n-3y ácido nicotínico

Estatinasy ezetimiba

Estatinasy feno�brato

Gem�brozily Ácidos grasos n-3

Estatinaso ezetimiba si intolerancia

Estatinaso �brato si intoleranncia

Gem�brozilo ácidos grasos n-3

Triglicéridos < 200 mg/dl Triglicéridos 200-500 mg/dl Triglicéridos > 500 mg/dl

Objetivo: c-LDL Objetivo: no c-HDL Triglicéridos < 200 mg/dl

Terc

era

opci

ónSe

gund

aop

ción

Prim

era

opci

ón

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PRoToCoLo TERAPéUTICo DE LAS DISLIPIDEMIAS

the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis. 2011;217:3-46.

✔4. • Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al; Clinical Practice Guidelines Committee of the Spanish Society of Cardiology. ESC/EAS Guidelines for the mana-gement of dyslipidaemias. Rev Esp Cardiol. 2011;64:1168.

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✔2. • Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Third Re-port of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Ex-pert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285:2486-97.

✔3. •• Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al; European Society of Cardiology (ESC); European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the mana-gement of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and

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Protocolo terapéutico del síndrome metabólicoR. Mateo Gallego y S. Pérez CalahorraUnidad de Lípidos. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.


Resumen El síndrome metabólico (SM) es una “constelación” de factores de riesgo de origen metabólico in-terrelacionados entre sí y favorecidos por factores ambientales, que incrementan el riesgo de de-sarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica y diabetes mellitus tipo 2. El abordaje terapéu-tico del SM depende del riesgo cardiovascular del paciente que determinará la indicación de trata-miento farmacológico sin prescindir nunca de las modificaciones en el estilo de vida. El manejo abarca los distintos factores de riesgo que lo definen, incluyendo tanto los factores de riesgo am-bientales como los metabólicos. La intervención en el estilo de vida incluye la pérdida de peso en caso de sobrepeso u obesidad, el incremento de la actividad física y la promoción de unos hábitos dietéticos saludables. El tratamiento de los factores de riesgo metabólicos implica principalmente la dislipidemia aterogénica (con la concentración de colesterol LDL como objetivo primordial), la presión arterial y la glucosa alterada en ayunas.

AbstractProtocol for metabolic syndrome therapy

The metabolic syndrome (MS) is a constellation of interrelated risk factors of metabolic origin that appear to directly promote the development of atherosclerotic cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus and which are enhanced by underlying or environmental risk factors. The therapeutical approach of the MS depends on the patient cardiovascular risk that determines the drug therapy indication and maintaining the lifestyle modifications. The MS management includes the different risk factors (both underliying and metabolic) that characterize it. Lifestyle modifications involve weight loss if overweight or obesity exists, physical activiy increase and a healthy dietary pattern ecouraging. Metabolic risk factors intervention implies atherogenic dyslipidemia (c-LDL levels is the main therapeuthic goal), elevated blood pressure and fasting alterered glucose.

Palabras Clave:- Síndrome metabólico

- Manejo terapéutico

- Enfermedad cardiovascular

- Diabetes mellitus tipo 2

Keywords:- Metabolic syndrome

- Therapeutic management

- Cardiovascular disease

- Type 2 diabetes mellitus

Introducción

El síndrome metabólico (SM), también conocido como sín-drome plurimetabólico, síndrome de resistencia a la insulina o síndrome X, es una “constelación” de factores de riesgo de origen metabólico interrelacionados entre sí y favorecidos por factores ambientales, que incrementan el riesgo de desa-rrollar enfermedad cardiovascular (ECV) aterosclerótica y de diabetes mellitus tipo 2 (DM2)1,2. Los cuatro elementos

más característicos del SM son: obesidad central, dislipide-mia (incremento de triglicéridos y disminución de colesterol HDL), hipertensión e hiperglucemia.

Manejo terapéutico del síndrome metabólicoLa presencia de SM confiere un elevado riesgo cardiovascu-lar (RCV) y de desarrollo de DM2 que depende de los com-

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PRotoCoLo tERAPéUtICo DEL SínDRoME MEtAbóLICo

Valoración del riesgo

El diagnóstico de SM es sólo una parte de la valoración glo-bal del RCV del paciente que implica factores más allá de los componentes del SM como la edad, el sexo o el hábito tabá-quico. Los sujetos con antecedentes de ECV y/o DM2 pre-sentan un RCV elevado pero, en el resto, la estimación del RCV a 10 años ha de ser calculada con herramientas como

ponentes del mismo, además de otros factores subyacentes no metabólicos que estén presentes en cada sujeto de forma particular3,4. Cuando el RCV a corto plazo es bajo, el trata-miento de primera línea es la intervención en los estilos de vida, reservando el tratamiento farmacológico para aquellos sujetos de elevado RCV sin prescindir nunca de las medidas higiénico-dietéticas3. Por ello, la valoración del RCV resulta esencial en el abordaje terapéutico del SM (fig. 1).

Modi�cación de estilos de vida :• Dieta cardiosaludable (baja en ácidos grasos saturados, grasas trans, colesterol y azúcares simples; rica en �bra y ácidos grasos insaturados) con patrón típicamente mediterráneo• Ejercicio físico moderado 30 - 60 min. 3 - 7 días/ semana• Abandono hábito tabáquico

Cálculo de RCV por tablas Framingham o score

Riesgo bajo Riesgo moderado Riesgo alto

c-LDL < 130 mg/dl c-LDL < 115 mg/dl c-LDL < 100 mg/dl c-LDL < 70 mg/dl

Colesterol no HDL < 160 mg/dl

Tratamiento farmacológico si no consecución de objetivo con MEV → Intensi�car tratamiento hipolipidemiante

Incremento c-HDL (≥ 40 mg/dl en hombres y ≥ 50 en mujeres) → MEV principalmenteTriglicéridos < 500 mg/dl (�bratos o ácidos grasos omega 3)

Glucosa < 100 mg/dl (retrasar desarrollo DM2) → Tratamiento farmacológico si no consecución de objetivo con MEVHbA1c < 7% en pacientes con DM2

Presión arterial < 140/90 mm Hg (< 130/80 mm Hg si DM2) → Tratamiento farmacológico si no consecución de objetivo con MEV

Tratamiento farmacológico si no consecución de objetivo con MEV →

Intensi�car tratamiento hipolipidemiante+ añadir �bratos



c- LDL < 100 mg/dl

Riesgo muy alto (ECV, DM2,…)

Paciente con síndrome metabólico

Pérdida de 7 - 10 % de peso y mantenimientoa largo plazo si sobrepeso u obesidad

Fig. 1. Paciente con síndrome metabólico.DM: diabetes mellitus; ECV: enfermedad cardiovascular; MEV: modificación de estilos de vida; RCV: riesgo cardiovascular.


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1. Limitación del consumo de ácidos grasos saturados a menos del 7% del valor calórico total, incrementado el de ácidos grasos monoinsaturados al 20% y el de poliinsatura-dos al 10%, a costa de un aumento del consumo de aceite de oliva y frutos secos (que han demostrado un evidente efecto cardioprotector) y una disminución de carnes rojas grasas, embutidos o mantequilla. también ha de limitarse la ingesta de ácidos grasos trans a menos del 1% y la de colesterol a menos de 300 mg/día, principalmente contenida en alimen-tos como la bollería industrial y los huevos respectivamente. El aumento del consumo de ácidos grasos omega 3 (como el pescado azul) a 2 veces por semana está igualmente reco-mendado, ya que dosis moderadas (1 g/día) han demostrado un efecto cardioprotector e hipotrigliceridemiante a mayo-res dosis.

2. Limitación al máximo del consumo de sodio, sobre todo en personas con hipertensión, no sólo la sal añadida a las comidas, sino también alimentos ricos en sodio, que re-presentan el 70% del consumo diario, como los embutidos, el pan, los alimentos en conserva y las carnes procesadas en general.

3. Promover el consumo de 2 g/día de fitosteroles o fitos-tanoles, en cualquiera de sus formas comerciales disponibles, que ayudan a disminuir la absorción de colesterol, no habién-dose evidenciado mayor beneficio clínico a mayores dosis.

4. Promover un consumo de hidratos de carbono com-plejos de 50 – 60% del valor energético total de la dieta (a base de pasta, arroz o legumbres) disminuyendo el de simples (como azúcar o bebidas azucaradas ricas en fructosa) cuyo efecto negativo sobre los triglicéridos es especialmente im-portante en los pacientes con SM.

5. Incrementar el consumo de fibra a 20-30 g/día, fomen-tando la ingesta de alimentos integrales, frutas y verduras, entre cuyos principales beneficios se encuentra el hipocoles-terolemiante.

6. Moderación del consumo de alcohol a menos de 30 g/día y menos de 20 g/día en hombres y mujeres respectivamente. El beneficio del alcohol en dosis moderadas no compensa el efecto negativo sobre los triglicéridos, por lo que en pacien-tes con niveles elevado, la restricción en su ingesta ha de ser máxima.

Hábito tabáquicoEn caso de que el paciente con SM fume, debido al incre-mento del RCV que ello implica, el cese del hábito tabáquico ha de ser también un objetivo principal de la modificación del estilo de vida4,8.

Manejo terapéutico de factores metabólicos

Dislipidemia aterogénicaEsta condición implica niveles elevados de triglicéridos y apolipoproteína b, partículas LDL pequeñas y baja concen-tración de c-HDL. A pesar de que el c-LDL puede no estar muy ele-vado, su reducción es el objetivo principal del trata-miento hipolipidemiante y el resto de parámetros lipídicos son secundarios en el manejo del SM. El objetivo terapéutico de c-LDL depende del RCV estimado y las estatinas son los

las tablas de Framingham5; o las tablas SCoRE de las reco-mendaciones europeas6. La primera de ellas es la recomenda-da por el AtPIII que valora morbimortalidad exclusivamente coronaria y define como alto riesgo el mayor de 20% a 10 años; riesgo intermedio entre 5-19%; y el riesgo bajo me-nor de 5%. El riesgo intermedio se subdividió en riesgo moderado-alto (10-19%) y riesgo moderado (5-9%)2. Las Sociedades Europeas de Cardiología (ESC) y Arteriosclero- sis (EAS) clasifican el riesgo en base a la mortalidad global de enfermedad cardiovascular a 10 años en: muy alta (más de 10%), alta (5-10%), moderada (igual o mayor de 1% y menor de 5%), y baja (menor de 1%)3. El alto riesgo de EAS/ESC corresponde aproximadamente a un riesgo de morbi-morta-lidad coronaria del 15-30%, y emplean un algoritmo llamado SCoRE basado en cohortes europeas y que está ajustado para países del área mediterránea. Este último es el recomen-dado por la mayor parte de las sociedades científicas.

Manejo terapéutico de factores ambientales

Obesidad centralLa reducción de peso ha de convertirse en el objetivo princi-pal en aquellos sujetos con SM y sobrepeso u obesidad (índi-ce de masa corporal –IMC–) igual o mayor a 25 kg/m2), sien-do la grasa visceral el principal depósito de grasa patogénico, por lo que la reducción en el perímetro de cintura es igual-mente importante. El objetivo es una reducción del 7-10% respecto al peso inicial en los primeros 6-12 meses, lo que requiere de un balance energético negativo mediante una dieta hipocalórica (restricción calórica de 500-1.000 kcal al día) y un incremento en la actividad física. El mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo es complicado pero nece-sario para mantener el beneficio clínico obtenido, para lo que el cambio en los hábitos alimenticios y el seguimiento de los pacientes es elemental7,8.

La indicación de fármacos en la pérdida de peso está muy limitada debido a su baja eficacia, mientras que la cirugía bariátrica está indicada en pacientes con IMC igual o mayor a 40 kg/m2 o con menor IMC pero elevado riesgo metabóli-co (por ejemplo: presencia de DM2).

SedentarismoAdemás de la contribución en la reducción ponderal, el ejerci-cio físico tiene efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo metabólicos y reduce el RCV global. Las principales guías re-comiendan la práctica de un mínimo de 30 minutos (siendo lo ideal 60) de ejercicio moderado (por ejemplo: andar rápido, ciclismo, natación o correr) al día. Ha de promocionarse igual-mente una vida activa, integrando el ejercicio físico en las acti-vidades diarias, como el ir andando al trabajo o subir las esca-leras. En aquellos pacientes de alto RCV se recomienda realizar una valoración exhaustiva y recomendaciones personalizadas en cuanto a tipo y duración de actividad física a realizar4,8.

Dieta “aterogénica” y “diabetogénica”Más allá de la pérdida de peso y de la reducción de calorías, la intervención en los estilos de vida implica la promoción de una dieta cardiosaludable que conlleva8:

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PRotoCoLo tERAPéUtICo DEL SínDRoME MEtAbóLICo

Estado proinflamatorioLos sujetos con SM habitualmente presentan un estado proin-flamatorio, lo que se refleja por aumentos en la concentración plasmática de citocinas proinflamatorias (como la interleucina 1 y 6) y de reactantes de fase aguda (como la proteína C reac-tiva o el fibrinógeno). La medición de la proteína C reactiva es la forma más sencilla de valorar el estado proinflamatorio en la práctica clínica. La presencia de niveles elevados (más de 3 mg/l) añadiría evidencia a la necesidad de iniciar y reforzar los cambios en el estilo de vida, mientras que el uso de fármacos no está indicado específicamente para reducir el estado proin-flamatorio, independientemente de otros factores de riesgo.



bibliografía• Importante •• Muy importante



✔ Epidemiología

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fármacos de elección. Los objetivos de c-LDL en función del RCV son descritos con mayor profundidad en el “Protocolo terapéutico de las dislipidemias”. De forma breve, en sujetos con niveles de triglicéridos superiores a 200 mg/dl, el coles-terol no HDL constituye el objetivo terapéutico secundario una vez que el de c-LDL haya sido alcanzado y que será 30 mg/dl más alto que el objetivo c-LDL. Cuando los trigli-céridos son iguales o mayores a 500 mg/dl, ha de considerar-se el uso de fármacos hipotrigliceridemiantes, como los fi-bratos o los ácidos grasos n-3, para prevenir el desarrollo de pancreatitis y esteatosis hepática. Los sujetos con SM fre-cuentemente presentan dislipidemia mixta, por lo que para conseguir objetivos de colesterol no HDL en ocasiones es necesaria la combinación de estatinas (como tratamiento de primera línea) y fenofibrato o ácidos grasos omega n-3. La elevación de c-HDL ha de plantearse como objetivo suple-mentario en sujetos que partan de niveles bajos y debe lo-grarse con medidas higiénico-dietéticas, sin estar indicados los fármacos para este objetivo3.

Elevación de presión arterialLos objetivos de tensión arterial en el SM no difieren de otras situaciones clínicas, y por tanto deben establecerse de acuerdo a las cifras de tensión arterial, RCV y lesión de órganos diana. Elevaciones moderadas de presión arterial pueden ser contro-ladas únicamente con cambios en los estilos de vida como con-trol de peso, incremento de ejercicio físico, moderación en el consumo de alcohol, reducción del consumo de sal y aumento de consumo de frutas, verduras y productos lácteos desnata-dos, de acuerdo a lo propuesto por la dieta DASH. En caso de que las medidas higiénico-dietéticas no sean suficientes para controlar la tensión arterial, se ha de plantear el uso concomi-tante de fármacos antihipertensivos que en el SM son los in-hibidores del sistema renina angiotensina aldosterona (IECA) y los calcioantagonistas los fármacos de elección8,9.

Glucosa en ayunas elevadaEn pacientes con SM e hiperglucemia, la pérdida de peso y el incremento de actividad física resultan esenciales en la prevención o retraso del desarrollo y evolución de la DM2. Aquellos sujetos con SM que ya presenten DM2 tienen un elevado RCV, por lo que el tratamiento de la dislipidemia y la hipertensión ha de ser prioritario. El objetivo en pacientes con DM2 y SM es una hemoglobina A1c menor de 7%10.

Estado protrombóticoSe ha evidenciado que los sujetos con SM presentan eleva-ciones de fibrinógeno, inhibidor del activador del plasminó-geno-1 y otros factores de coagulación. Se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico (AAS) u otros agentes antiplaqueta-rios, solamente en pacientes con DM2 que presenten un riesgo elevado de trombosis arterial y en sujetos con antece-dentes de ECV. En el resto de los sujetos con SM, la preven-ción mediante el uso de antiagregantes constituye una op-ción terapéutica que no ha demostrado un beneficio claro.

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CASOS CLÍNICOS

Caso clínico de dislipidemia mixtaF. Civeira y E. JarautaUnidad de Lípidos. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.

Caso clínico

Se trata de un hombre de 33 años remitido para valoración y tratamiento de hipercolesterolemia con elevación de triglicéridos detectada en una analí-

tica realizada en el servicio médico de la empresa en la revisión anual.Respecto a los antecedentes familiares, su padre era fumador e hipercolestero-lémico y había padecido una angina inestable con colocación de 2 stents a los 59 años. Su madre contaba con antecedentes de hipertensión arterial en trata-miento y no sabía si tenía los lípidos altos. El paciente tenía una hermana de 45 años que realizaba dieta para el colesterol y un hermano de 28 años del que desconocía si tenía dislipidemia. Sus dos hijos, de 2 y 4 años de edad, estaban sanos.En cuanto a los antecedentes personales, no había presentado nefropatía, he-patopatía o enfermedad endocrina. En varios análisis realizados desde hacía 3 años los triglicéridos estaban altos. Según refería el colesterol más alto que ha tenido es de 275 mg/dl. No mostraba resultados de análisis y tampoco presen-taba otros antecedentes patológicos o datos clínicos destacables. No seguía nin-guna dieta específica, consumía alcohol, unas dos cervezas al día, y esporádica-mente, especialmente los fines de semana, algo más. Era normotenso, sedentario, no fumador y trabajaba en una fábrica de coches como operario.En la exploración se registró un peso de 80 kg, altura 160 cm, índice de masa corporal (IMC) 31,5 kg/m2, perímetro abdominal 105 cm y presión arterial (PA) 128/76 mm Hg. La exploración cardiaca, respiratoria y abdominal era normal. No se observaron estigmas cutáneos de dislipidemias (sin xantomas, xantelasmas ni arco corneal). Los pulsos periféricos estaban presentes y eran simétricos. El resto de la exploración no mostró signos de interés.La última analítica que aportaba el paciente del laboratorio del trabajo mostró los siguientes datos: colesterol total 295 mg/dl; colesterol LDL 194 mg/dl (cálculo por fórmula de Friedewald); colesterol HDL 41 mg/dl; triglicéridos 300 mg/dl; glucosa 105 mg/d; AST 35 UI/l; ALT 33 UI/l; GGT 60 UI/l. El resto de la bioquímica general era normal, igual que el hemograma.

A partir de la exposición clínica, ¿cuál sería el diagnóstico sindrómico inicial?

¿Qué pruebas complementarias estarían indicadas?

¿Cuál sería la sospecha diagnóstica actual y el diagnóstico diferencial?

¿Cuál fue el procedimiento diagnóstico de certeza?

¿Cuál sería el planteamiento terapéutico?

El caso completo se publica íntegramenteen la página Web de Medicinewww.medicineonline.es/casosclinicos

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CASo CLíNICo DE DISLIPIDEMIA MIxTA

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sión dominante de la dislipidemia, y la pobre respuesta a las medidas higiénico-dietéticas debemos concluir que el compo-nente primario genético es el más importante, y que el sujeto tiene una hiperlipemia familiar combinada como causa funda-mental y un síndrome metabólico asociado2,3.

¿Cuál sería el planteamiento terapéutico?En sujetos con hiperlipidemias familiares graves el cálculo del riesgo es innecesario y debemos considerarlo como un sujeto de alto riesgo y por tanto establecer un objetivo de colesterol LDL < 100 mg/dl y un objetivo de colesterol no HDL < 130 mg/dl. Las medidas higiénico dietéticas deben mantenerse, y debe seguir reduciendo peso, pero debemos empezar con tratamiento farmacológico con estatinas que son los fármacos de primera elección. El sujeto necesita re-ducciones de más de 50% de su colesterol LDL, por lo que usaremos estatinas de potencia media-alta que estadística-mente reduzcan como media al menos un 40% el colesterol LDL, como simvastatina en dosis de 40 mg/día; pitavastatina 4 mg/día; atorvastatina 20-40 mg/día, o rosuvastatina 5-10 mg/día. En caso de no ser suficiente y no lograr objetivos, pasaremos a las dosis más altas de las estatinas más potentes: atorvastatina 80 mg, o bien rosuvastatina 20-40 mg/día. Si con ello no fuese suficiente, asociaríamos ezetimiba a la esta-tina4.






✔ Epidemiología

✔1. •• Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Third Re-port of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Ex-pert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-97.

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¿Tenemos suficientes datos para establecer el diagnóstico de dislipidemia en este paciente?Para el diagnóstico de su dislipidemia la determinación en una sola ocasión es insuficiente para poder establecer las concentraciones habituales en el paciente, recomendándose antes de tomar una decisión, la extracción de dos especíme-nes de sangre como mínimo, con un intervalo de, al menos, una semana1.

Al paciente se le realizó una analítica en nuestro centro con los siguientes resultados: colesterol total 301 mg/dl; co-lesterol LDL 210 mg/dl (cálculo por fórmula de Friedewald); colesterol HDL 35 mg/dl; triglicéridos 290 mg/dl; colesterol no HDL 266 mg/dl; glucosa 102 mg/dl; AST 25 UI/l; ALT 33 UI/l; GGT 77 UI/l; y Apo B 149 mg/dl. El resto de la bioquímica general era normal (incluyendo TSH y análisis de orina). Hemograma con resultado normal.

Por tanto, este paciente tiene una hiperlipidemia mixta IIb, por aumento de partículas VLDL y LDL. El siguiente paso en el diagnóstico es establecer si la dislipidemia es pri-maria o secundaria.

Desde el punto de vista etiológico tenemos que conside-rar que:

1. La obesidad puede producir esta dislipidemia mixta.2. El alcohol puede contribuir a la hipertrigliceridemia,

pero es poco probable que sea responsable de la hipercoles-terolemia.

3. La historia familiar y personal junto a los datos de la exploración nos orientan hacia una enfermedad multifacto-rial, con componente genético y ambiental.

Desde el punto de vista diagnóstico debemos conocer la respuesta a la dieta, restricción de alcohol y reducción de peso.

Al paciente se le recomendó una restricción de grasa sa-turada y alcohol en la dieta, supresión de hidratos de carbono simples, restricción de unas 300 kcal/día con respecto a su dieta basal, y ejercicio físico 3 veces por semana, con el obje-tivo de repetir la analítica en 4 meses.

Cuando vuelve ha llevado bien la dieta, ha perdido 4 kg de peso, el IMC es de 29 kg/m2, cintura 102 cms y TA 136/82 mm Hg.

La nueva analítica muestra: colesterol total 304 mg/dl; colesterol LDL 228 mg/dl (cálculo por fórmula de Frie-dewald); colesterol HDL 39 mg/dl; triglicéridos 186 mg/dl; colesterol no HDL 265 mg/dl; glucosa 96 mg/dl; AST 28 UI/l; ALT 39 UI/l; GGT 70 UI/l; Apo B 152 mg/dl.

¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?La dieta, pérdida de peso y reducción de alcohol han conse-guido descender la concentración de triglicéridos y aumentar la concentración de colesterol HDL, pero las cifras de coles-terol, colesterol LDL y Apo B no se han modificado sustan-cialmente. En vista de los antecedentes familiares con transmi-

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Factores de riesgo cardiovascular y enfermedad arteriosclerótica 2013

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