EXPO SMD

SINDROMESSINDROMESMIELODISPLASICOS MIELODISPLASICOS

Y SU MANEJOY SU MANEJO

Generalidades.

• La médula ósea es normo- o hipercelular, con desorden

clonal multilinaje cuyos progenitores presentan cambios

displásicos con hematopoyesis inefectiva junto con

citopenias.

• Anormalidades citogenéticas.

• La historia natural final de SMD es la muerte por

infección, sangrado o leucemia mieloide aguda.

• SMD pueden ser de novo o secundario a quimioterapia o

radioterapia.

• La terapia curativa solo es TMO alogénico.

Síndromes de Falla de Médula ósea

Normal vs. abnormal

4

Dis- eritro-Dis- eritro- mielo- mielo- megacario- poiesismegacario- poiesis

Epidemiología

• 20 - 35,000 casos nuevos/año en USA+UE• Más común que LMA

• 65% bajo riesgo y 35% alto riesgo al diagnóstico • Predominante en adultos mayores

• Edad Media > 60 (jóvenes in Asia?)• Más frecuente en varones• Incidencia (105 por año)

• Población General: 3,6 (rango 2-12)• Edad >60: 30 (rango 20–50) • Edad >70: 50

• Factores de riesgo: • Quimioterapia, radiación, benceno, solventes orgánicos, pesticidas,

diesel (?)• Fumar• Inmunosupresión

Kurzrock R. Semin Hematol. 2002; Steensma Leuk Res. 2003American Cancer Society and the Aplastic Anemia and MDS International Foundation

Incidencia de SMD relacionada a la edad

Age

Age-specific incidence rates (per 100,000)

Less than 50 0.5

50-59 5.3

60-69 15

70-79 49

80 and over 89

0 0 2 1 2 2 49

16

26

52

59 61

34

10

10

10

20

30

40

50

60

70

20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95-

Williamson Br J Haematol. 1994;87:743-745.

Síntomas de SMD

• La mayoría de pacientes no presentan síntomas y son diagnosticados después de exámenes de rutina.

• Fatiga es el síntomas más común en SMD.• Síntomas tempranos incluyen:

• Equimosis• Sangrado • Rash• Cansancio• Rápida insuficiencia cardiaca• Perdida de peso• Fiebre• Perdida de apetito

• Ningún síntoma es específico y pueden ser atribuido a otras condiciones como anemia, exposición a toxinas o infección.

Clasificación de SMD

• French American British (FAB)

• World Health Organization (WHO)

• International Prognostic Scoring System (IPSS)

• World International Scoring System (WISS)

Bennett J, et al. Br J Haematol. 1982;51:189-199.Harris N, et al. Ann Oncol. 1999;10:1419-1432.Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-2088.Malcovati et al J C Oncol 205: 23: 7594-7603.

Sistema de Clasificación Franco-Americano-Británico (FAB)

RARA RARSRARS RAEBRAEB RAEB-tRAEB-t CMMLCMML

Frecuencia (%)Frecuencia (%) 10–4010–40 10–2010–20 25–3025–30 10–3010–30 10–2010–20

Blastos Médula (%)Blastos Médula (%) <5<5 <5<5 5–205–20 21–2921–29 2020

Blastos Sangre (%)Blastos Sangre (%) 11 11 <5<5 55 <5<5

Transformación a Transformación a LMA (%)LMA (%)

10–2010–20 1010 40–5040–50 50–6050–60 2020

Sobrevida (meses)Sobrevida (meses) 19-6419-64 21-7621-76 7-157-15 5-125-12 8-608-60

Bennett J, et al. Br J Haematol. 1982;51:189-199.

Clasificación Clasificación WHOWHO

SangreSangre Médula óseaMédula ósea

Anemia Anemia refractariarefractaria

Citopenias (sin o raro Citopenias (sin o raro blastos ni Auer, < 1000 blastos ni Auer, < 1000 monocitos / mmmonocitos / mm33

Displasia eritroideDisplasia eritroide,, < 5% de < 5% de blastos, sin sideroblastosblastos, sin sideroblastos

Anemia Anemia refractaria con refractaria con sideroblastossideroblastos

Anemia sin blastosAnemia sin blastos Displasia eritroideDisplasia eritroide, < 5 % , < 5 % blastos, > 15 % blastos, > 15 % sideroblastossideroblastos

Citopenia Citopenia refractaria con refractaria con displasia displasia múltiple con múltiple con sideroblastossideroblastos

Citopenias. Sin o raro Citopenias. Sin o raro blastos, no Auer, blastos, no Auer,

<1,000 monocitos/mm<1,000 monocitos/mm33

Displasia múltipleDisplasia múltiple, < 5 % , < 5 % blastos, sin cuerpo de Auer, > blastos, sin cuerpo de Auer, > 15 % sideroblastos 15 % sideroblastos

Citopenia Citopenia refractaria con refractaria con displasia displasia múltiplemúltiple

Citopenias (sin o raro Citopenias (sin o raro blastos, ni Auer, < 1,000 blastos, ni Auer, < 1,000 monocitos / mmmonocitos / mm33

Displasia en > 10% de células Displasia en > 10% de células de dos líneasde dos líneas, < 5 % blastos, , < 5 % blastos, no Auer, < 15 % de no Auer, < 15 % de sideroblastos.sideroblastos.

Anemia Anemia refractaria con refractaria con exceso blastos-1exceso blastos-1

Citopenias, < 5% Citopenias, < 5% blastos, No Auer, < blastos, No Auer, < 1,000 monocitos / mm1,000 monocitos / mm33

Displasia uni o múltiple, Displasia uni o múltiple, 5 a 9 5 a 9 %% de blastos de blastos, ni cuerpos de , ni cuerpos de Auer.Auer.

Anemia Anemia refractaria con refractaria con exceso blastos-2exceso blastos-2

Citopenias, 5-19% Citopenias, 5-19% blastos, Auer, < 1,000 blastos, Auer, < 1,000 monocitos por mmmonocitos por mm33

Displasia uni o múltiple, Displasia uni o múltiple, 10 a 10 a 19 %19 % blastos, con o sin blastos, con o sin cuerpos de Auer.cuerpos de Auer.

Síndrome 5 q-Síndrome 5 q- Anemia, < 5 % blastos, Anemia, < 5 % blastos, plaquetas normal o plaquetas normal o aumentadaaumentada

Normal o incremento de Normal o incremento de megas, < 5 % blastos, sin megas, < 5 % blastos, sin Auer, Auer, con deleción 5q-con deleción 5q-

Mielodisplasia Mielodisplasia no clasificableno clasificable

Citopenias, raro blastos Citopenias, raro blastos sin cuerpos de Auersin cuerpos de Auer

Displasia en serie Displasia en serie granulocítico o granulocítico o megacariocíticomegacariocítico, < 5% , < 5% blastos. blastos.

Harris N, et al. Ann Oncol. 1999;10:1419-1432.

FAB vs. WHO

Clasificación WHO se diferencia del sistema FAB

1. El nivel para definir LMA cae de 30% a 20% eliminando la categoría RAEB-t

2. División de RA y RARS en 5 categoríasdependiendo si hay displasia simple o multilinaje

3. Síndrome of 5q- como entidad.

4. Subdivisión de RAEB en 2 categoríasbasado en el numero de blastos

5. Remoción de CMML de clasificación SMD

Faderl S In: De Vita 2005 List AF Hematology 2004

Valor de la displasia múltiple en el pronóstico en Valor de la displasia múltiple en el pronóstico en Síndromes Mielodisplásicos.Síndromes Mielodisplásicos.

Leucemia Mielo-monocítica CrónicaLeucemia Mielo-monocítica Crónica

•Cuadro clínico•Más en mujeres•Anemia severa•Macrocitosis•Plaquetas incrementada o normal.

•Neutrófilos disminuido o normal

•Rara transformación a leucemia aguda.

•Médula ósea•Displasia megacariocítica

•No exceso de blastos (<5%)

•Citogenética: Deleción 5q-

Síndrome 5q-Síndrome 5q-

International Prognostic Scoring System (IPSS)

• Los pacientes son estratificados en 4 grupos de riesgo bien definidos que se relaciona con sobrevida y transformación a LMA.

• El sistema considera tres factores:• % de blastos en médula ósea• Cariotipo • Citopenias

• Excluido: CMML proliferativo (>12,000 WBC)

Greenberg P, et al. Blood. 1997:89(6):2079-88. Greenberg P, et al. Blood. 1997;89(6):2079-88.

c. stem clonalc. stem clonal

Ventaja proliferativaVentaja proliferativa ProliferaciónProliferación

ApoptosisApoptosis

Linfocito TLinfocito T

Micro medio ambienteMicro medio ambiente

VEGFVEGFCitocinas. Pro - inflamatoriasCitocinas. Pro - inflamatorias

Hematopoyesis Hematopoyesis ineficazineficaz

Cambios citogenéticos Cambios citogenéticos y molecularesy moleculares

ApoptosisApoptosis

Hipermetilado p15Hipermetilado p15

PROGRESIÓNPROGRESIÓN

Fisiopatología de los SMDFisiopatología de los SMD

FCHsFCHs

Deleción Duplicación Inversión Puntual

ALTERACIONES GENETICAS ALTERACIONES GENETICAS

ALTERACIONES GENETICAS

MUTACIONESMUTACIONES CLASE ICLASE I CLASE IICLASE II

Mutaciones Mutaciones puntualespuntuales

FLT 3FLT 3 AML 1AML 1

JAK-STATJAK-STAT p53p53

R-RASR-RAS EVI-1EVI-1

Aberraciones Aberraciones cromosómicascromosómicas

Monosomía 7 Monosomía 7 o deleción 7q-o deleción 7q-

Deleción 5q-Deleción 5q-Deleción 20q-Deleción 20q-

Cambios Cambios epigenéticosepigenéticos

Alteración Alteración angiogénicaangiogénica

Alteración Alteración inmuneinmune

DELECION 5q-

GENESGENES FUNCIONFUNCION RESULTADORESULTADO

EGP1EGP1RESPUESTA A RESPUESTA A FACTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTOCRECIMIENTO

REDUCE REDUCE PROLIFERACIONPROLIFERACION

REDUCE REDUCE DIFERENCIACIONDIFERENCIACION

AUMENTA AUMENTA ANGIOGENESIS y ANGIOGENESIS y ADHESION ADHESION CELULARCELULAR

RSP 14RSP 14 PERMITE PERMITE DIFERENCIACIONDIFERENCIACION

SPARCSPARC

PERMITE PERMITE PROLIFERACION Y PROLIFERACION Y REDUCE REDUCE ANGIOGENESISANGIOGENESIS

Haematologica 2008 93: 967-972 Haematologica 2008 93: 967-972

MONOSOMIA O DELECION 7q-


OSBP 3OSBP 3 BLOQUEA BLOQUEA PROLIFERACIONPROLIFERACION

AUMENTA AUMENTA PROLIFERACION PROLIFERACION

REDUCE REDUCE DIFERENCIACIONDIFERENCIACION

HOMEOBOX HOMEOBOX (HOX A9)(HOX A9)

PARTICIPA EN PARTICIPA EN DIFERENCIACIONDIFERENCIACION


AsociacionesAsociaciones Mecanismos patológicosMecanismos patológicos

Mutación n-RASMutación n-RAS Aumenta proliferación y angiogénesisAumenta proliferación y angiogénesis

p15 hipermetiladop15 hipermetiladoDaño epigenético Daño epigenético

reduce eficacia de quimioterapia.reduce eficacia de quimioterapia.

DELECION 20 q-


E2F1E2F1

CODIFICA CODIFICA FACTORES DE FACTORES DE TRANSCRIPCION TRANSCRIPCION Y Y REGULA REGULA APOPTOSIS APOPTOSIS MEDIANTE p53MEDIANTE p53

INCREMENTO DE INCREMENTO DE APOPTOSIS APOPTOSIS

REDUCEREDUCE

DIFERENCIACION DIFERENCIACION ERITROIDE Y ERITROIDE Y MEGACARIOCITICAMEGACARIOCITICA


MutaciónMutación AsociaciónAsociación ConsecuenciaConsecuencia

FLT3FLT3 RAEB y RAEB - tRAEB y RAEB - tTransformación a Transformación a

LMALMA FMSFMS LMMC proliferativaLMMC proliferativa RUN X1RUN X1 SMD transformadoSMD transformado RASRAS SMD / SMPSMD / SMP Proliferación Proliferación MLL (MLL (Cr. 11)Cr. 11) SMD Alto riesgo / LMASMD Alto riesgo / LMA RecaídasRecaídas p 53p 53 SMD alto riesgoSMD alto riesgo InmortalidadInmortalidad

AML 1AML 1 Monosomía 7Monosomía 7 Bloqueo de Bloqueo de hematopoyesishematopoyesis

JAK 2 - JAK 2 - v617fv617f RARSRARS Fibrosis Fibrosis TrombocitosisTrombocitosis

HFEHFE MDS bajo riesgoMDS bajo riesgo HemocromatosisHemocromatosis UPDUPD Inestabilidad genética constitucionalInestabilidad genética constitucional

ANGIOGENESIS ALTERADAANGIOGENESIS ALTERADA

GENES BLOQUEADOS::p15INK4bp15INK4bp16INK4a.p16INK4a.H1C1.H1C1.CDH1CDH1Receptor estrógenico.Receptor estrógenico.Calcitonina.Calcitonina.

Hipermetilación es Hipermetilación es reversible con reversible con

hipometilizantes.hipometilizantes.

Metiltransferasa de ADN (DNMT)•DNMT3a or 3b - de novo metiltransferasa (responsable de nuevas metilaciones de secuencias específicas durante el desarrollo)

•DNMT1 – metiltransferasa de mantenimiento (mantiene el patrón de metilación de ADN durante la división celular)

CGGC

Metilación de novo

CGGC

m

Mantenimientometilación

Replicación de ADN

CGGC

m

m

El bloqueo de El bloqueo de HDACHDAC

origina apertura deorigina apertura deADN y permite ADN y permite acción de otros acción de otros

agentes agentes terapéuticos.terapéuticos.

Metilación de p15 en SMD

• DM ≤ 10% representa no metilación de p15INK4b; DM ≥ de 40% representa silencio total de trascripción del gen p15INK4b

• Los datos sugieren que la inactivación del gen p15 coopera en la leucemogenesis

Densidad de Metilación (DM) de p15INK4b en 81 Pacientes con t-SMD o t-LMA

Christiansen DH, et al. Leukemia. 2003;17:1813.

T-MDS notclassified

N = 7

M5

N = 5

RA/RARS

N = 29

RAEB/RAEB-tN = 14

MO – M3

N = 15

M4

N = 11

Asociación entre sobrevida y metilación de p15 en SMD

Quesnel, et al. Blood. 1998;91:2985.

Metilado

No metilado

P=0.049

Genes comúnmente hipermetilados en SMD a LMA

Gen Función del Gen SMD(%) LMA(%)Hipermetilado

Calcitonina Ca++ reabsorción 40-80 50-90

E- caderina Ca++-media la adhensión celular 32-78

ER Receptor Estrógenico 70-90

Myo D Diferenciación célula muscular 50-80

p15INK4b Inhibidor ciclina-dependiente kinasa 20-79 30-90

p16INK4a Inhibidor ciclina dependiente kinasa <10 17

RARβ Receptor de acido retinoico beta +10 >50?

WT-1 Proteína supresora tumor Willms -1 50

Claus R. and M. Lubbert. Oncogene. 2003;22:6489-96.

Síndrome DefectoSMD

LMAMonosomía

7/7q-

De FanconiDe Fanconi PancitopeniaPancitopenia 30-40%30-40% +

Diamond Diamond BlackfanBlackfan

AnemiaAnemia 5%5% Variable

Neutropenia Neutropenia congénitacongénita

NeutropeniaNeutropenia 30 %30 % + (50%)

Shwachman Shwachman DiamondDiamond

Neutropenia Neutropenia pancitopeniapancitopenia 30-40%30-40% + (33%)

Trombocitopenia Trombocitopenia amegacariocíticaamegacariocítica TrombocitopeniaTrombocitopenia 10%10% Desconocido

Disqueratosis Disqueratosis congénitacongénita PancitopeniaPancitopenia 5%5% DesconocidoDesconocido

Nature Reviews Cancer 7, 118–129 2007

Transfusiones de hematíes

• Transfusiones de hematíes• La mayor parte del tiempo tienen HB <10g/dl.• Tienen fatiga y decrece calidad de vida

• Transfusiones de hematíes en SMD: Importante marcador de calidad de atención médica• 3% de transfusiones es por SMD• 24% de hospitalizaciones para transfusión es por SMD• SMD necesitan 11 transfusiones en promedio por año• Costo mensual promedio por transfusiones: 810 euros

SOBRECARGA DE HIERRO

Capacidad de transferrina sérica es

superadaHIERRO CIRCULANTE EN PLASMA NO LIGADO A

TRANSFERINA

Exceso de Hierro

promueve radicales libre de hidroxilo

que causa daño celular.

Complejos insolubles de

Hierro son depositados en tejidos causando

toxicidad.

FALLA CARCIAC

A

CIRROSIS

HEPATICA

DIABETES SACARIN

A

INFERTILIDAD

FALLA EN CRECIMIENT

O

QUELANTESQUELANTES TratadosTratados NO TratadosNO Tratados

PacientesPacientes 2929 2626

Observación (en Observación (en años)años) 2.7 + 1.92.7 + 1.9 2.2 + 1.62.2 + 1.6

Edad mediaEdad media 68.2 + 11.868.2 + 11.8 69.3 + 12.669.3 + 12.6

Riesgo IPSS (%)Riesgo IPSS (%)

Riesgo tempranoRiesgo temprano 48.348.3 38.538.5

Otros estadiosOtros estadios 31.031.0 42.342.3

Criterios clínicosCriterios clínicos

HemoglobinaHemoglobina 9.1 + 1.69.1 + 1.6 9.7 + 1.69.7 + 1.6

Ferritina séricaFerritina sérica 14901490 939939

Transfusiones Transfusiones anualesanuales 25.0 + 19.425.0 + 19.4 23.0 + 23.0 +

13.213.2

Transformación a Transformación a LMALMA 13.813.8 15.415.4

Muerte (%)Muerte (%) 20.720.7 38.538.5

ASCO 2008. Abstract 7098ASCO 2008. Abstract 7098

OPCIONES TERAPEUTICAS

Objetivos del Tratamiento

• Retardo de progresión a LMA • Prolongar supervivencia

• Mejorar deficiencias de células sanguíneas

• Mejorar calidad de vida

Alto Alto riesgoriesgo

Bajo Bajo riesgoriesgo

Problemas Problemas asociadosasociados

• Edad Edad • Co-morbilidadCo-morbilidad

Opciones Terapéuticas

SMD de bajo riesgo

GUIA PARA IPSS BAJO/INTERMEDIO-1

Anemia

del(5q-)Lenalidomida

respondecontinua

Azacitidina /Decitabina o Lenalidomida

No re

spon

de

Alo

-tran

spla

nte

o p

rueb

as c

línic

as

no responde

<15% sideroblastos Epo < 500

Epo 40,- 60, 1-3 por semana

respondecontinua

no responde

Agregar G-CSF

>15% siderobla

stos

Epo <500

Epo 40,- 60, 1-3 por semana + GCSF

Respondecontinua

resp

on

de

No responde

EPO >500

*Buena probabilidad

Globulina antilinfocitaria + ciclosporina

No responde

Pobre probabilidad

Trombocitopenia/neutropenia

**Buena probabilidad: <60 años, médula ósea hipocelular, clona Buena probabilidad: <60 años, médula ósea hipocelular, clona HPN o HLA DR 15HPN o HLA DR 15

Soporte básico

• Monitoreo clínico.• Antibióticos para infecciones.• A. tramexámico en sangrado

refractario.• Transfusiones

• Anemia sintomática• Sangrado con trombocitopenia• Radiación a transfusiones en

candidatos a transplante.• Transfusiones CMV negativo si

es candidato a transplante.

• Citoquinas• Eritropoyetina• Factor estimulante de

neutrófilos• Quelantes de Hierro

• Cuando >20-30 transfusiones de RBC en especial IPSS bajo riesgo e Intermedio-1.

• Ferritina llevar a < 1,000 ng. /ml.

Política Transfucional en SMD

• Objetivo: Mejorar calidad de vida• Tratamiento individualizado• No hay nivel de Hemoglobina aconsejable• Factores individuales

• Cuándo quelación?• Pacientes con SMD y ferritina > 2,500 mg/mL tuvieron un riesgo de

mortalidad 2,6 veces superior. Armand P. et al Blood 2006 109: 4586-4588

Opciones Medicamentosas

• Transplante alogénico – Modalidad curativa• Medicamentos

• Inmunosupresores• Lenalidomida/Talidomida• Agentes hipometilizantes

• Nuevos agentes en investigación

Tratamiento inmunosupresor

AutorAutor nn % respuesta% respuesta DuraciónDuración

Yazji, 2003 Yazji, 2003 3131 16%16% 12-60 m12-60 m

Killik, 2003Killik, 2003 3030 50%50% 15,5 m.15,5 m.

Molldrem 2002Molldrem 2002 616134% IT34% IT

55Gr, 47Pl55Gr, 47Pl36 m.36 m.

Yamada, 2003Yamada, 2003 1818 33%33% 14 m14 m

Steensma, 2003Steensma, 2003 88 NR toxicidadNR toxicidad

Efectos de la lenalidomida en SMD

• Inhibición de crecimiento

• Anti- angiogénico

• Inmunomodulador

• Sobre citocinas • pro-inflamatorias

c. stem clonalc. stem clonal

ProliferaciónProliferación

ApoptosisApoptosis

Linfocito TLinfocito T

Micro medio ambienteMicro medio ambiente

VEGFVEGFCitocinas pro - inflamatoriasCitocinas pro - inflamatorias

Hematopoyesis Hematopoyesis ineficazineficaz

Cambios Cambios citogenéticos citogenéticos y molecularesy moleculares

ApoptosisApoptosis

p15 metiladop15 metilado

PROGRESIÓNPROGRESIÓN

FCHsFCHs

Lenalidomida, IMiD

Ventajas de su empleo• Oral• Empleado en USA para síndrome 5q- • EMEA aún no aprueba• Durable respuesta citogenética en Síndrome 5 q- • Activo / eficaz en varias neoplasias hematológicas• Moderada a severa toxicidad no hematológica.

Efectos colateralesMielosupresión, trombosis, potencial efecto teratogenico

Actividad Futura 3nd generación IMiD

Opciones Terapéuticas

SMD de alto riesgo

GUIA PARA IPSS INTERMEDIO-2/ALTO

Intermedio-2

o Alto riesgo

Terapia intensiva*

Do

nan

te

Si Alo transplante

NoQuimioterapia o Azacitidina/ decitabina

No terapia intensiva

Azacitidina/Decitabina o

Soporte Básico o

Pruebas Clínicas

* Menor de 60 años, buen estado clínico, sin comorbilidad.

Transplante alogénico

• Resultados de transplante

• SLE : 23-63 %• Mortalidad no

relacionada: 20-68%• Recaída: 24-58%• Beneficiados: 5%

• Transplante no ablativo reduce blastos pero no recaídas.

60483624120

Prop

ortio

n

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

Before 1993

1993–1996

After 1996

P = .02

Sierra J, et al. Blood. 2002;100:1997-2004.Blood 2007: 110: Abstract 2462Blood 2007: 110: Abstract 2462

¿A quién trasplantar?

1.1. EdadEdad2.2. Riesgo de la enfermedadRiesgo de la enfermedad3.3. Co - morbilidadCo - morbilidad

Low 267 pts

Int-1 314 pts

Int-2 179 pts

High 56 pts

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

A

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718

years

pe

rce

nt

Survival

MDS, HLA-id.sib transplanted > 1995, standard conditioning, Good Risk

EFS Age classes

MONTHS

60483624120

1.00

.80

.60

.40

.20

0.00

< 30 yrs (N=71)

31-50 yrs (N=188)

> 50 yrs (N=61)

p=0.04

EBMTEBMT

Sorror, Blood 2005Sorror, Blood 2005

Quimioterapia de inducción intensiva

• Quimioterapia intensiva tipo LMA (7+3)• Para pacientes < 65 años• Combinación citarabina - antracíclicos• 50 a 60% de Remisión Completa• Pancitopenia prolongada, significativa morbilidad• Significativa mortalidad• Duración promedio de RC 10 -12 meses• Muy pocos sobreviven a largo plazo

• ¿Cómo podemos mejorar esto?• Nuevas drogas (Topotecan, Fludarabina, Clofarabine,

Cloretazine)• Agentes que revierten expresión mdr?• Transplante Autólogo?

• 5-aza-2´-deoxycitidina (DACOGEN) – Kantarjian et al

• 5- azacitidina (VIDAZA) – CALGB 9221

• Inhibidores de deacetilación de Histones (SMD de bajo riesgo)

• Estrategias combinadas – Estudios en curso

Terapia epigenética

RibonucleotinReductasa

Fosfatasa

DNARNA

5-aza-CTP

5-aza-CDP

5-aza-CMP

5-aza-CR

Uridine – Citidinaquinasa

5-aza-dCTP

5-aza-dCDP

5-aza-dCMP

decitabine

Fosfatasa

Azacitidina Decitabina

Agentes hipometilizantes

Momparler RL. Pharmac Ther. 1985;30:287-299.Kuykendall JR. Ann Pharmacother. 2005;39:1700-1709.

Deoxicitidinquinasa

Criterios de respuesta: Decitabina y Azacitidina

D-007 (Decitabina)D-007 (Decitabina) CALGB 9221 (5-Aza)CALGB 9221 (5-Aza)

R. CompletaR. Completa Seguimiento por 8 semanasSeguimiento por 8 semanas Seguimiento por 4 semanasSeguimiento por 4 semanas

PeriféricaPeriférica CH normal sin Blastos ni displasia, CH normal sin Blastos ni displasia, sin transfusiones ni empleo de EPO sin transfusiones ni empleo de EPO or G-CSF or G-CSF

CH normal + no BlastosCH normal + no Blastos

Médula Médula <5% Blastos con normal <5% Blastos con normal maduracimaduracióón de todas las ln de todas las lííneas y neas y sin evidencia de displasia.sin evidencia de displasia.

< 5% Blastos< 5% Blastos

R. ParcialR. Parcial Seguimiento por 8 semanasSeguimiento por 8 semanas Seguimiento por 4 semanasSeguimiento por 4 semanas

PeriféricaPeriférica CH normal, sin transfusiones ni CH normal, sin transfusiones ni empleo de EPO o G-CSF empleo de EPO o G-CSF

>>50% de restauraci50% de restauracióón en el dn en el dééficit ficit de Hb, WBC y plaquetas basales. de Hb, WBC y plaquetas basales. No Blastos. No Blastos.

MédulaMédula >>50% decrece Blastos con 50% decrece Blastos con respecto a pretratamiento, o se respecto a pretratamiento, o se detiene avance FAB en el detiene avance FAB en el pretratamientopretratamiento

>>50% decrece Blastos con 50% decrece Blastos con respecto al basal para RAEB, respecto al basal para RAEB, RAEB-T, CMML y mejora de RAEB-T, CMML y mejora de displasia medular (no criterio para displasia medular (no criterio para RA y RARS)RA y RARS)

Silverman LR et al J Clin Oncol 2002: 20: 2440Cheson BD Blood 2000: 96: 3671-3674

Problemas con agentes hipometilizantes

• La mielosupresión generalmente se refiere a la pérdida de la hematopoyesis normal.

• En SMD (y LMA/LMMC) muchas de las células circulantes son parte de la clona (no son células normales)

• La mielosupresión en SMD/LMA es parte de la reducción clonal y obtención de respuesta.

• Una medida más precisa de la mielosupresión puede verse en pacientes tratados en remisión completa.

Mielosupresión: ¿Retraso, reducción de dosis o continuar?

• Sugerencias: – Soporte al paciente – ejemplo: Profilaxis de antibióticos,

transfusiones– Guías de práctica clínica NCCN & ASCO

• Consideraciones: – Continuar con igual dosis vs. reducción de dosis vs. retrazar

dosis vs. discontinuar terapia.

• Sugerencias: – En los primeros tres meses, continuar con dosis completa –

en especial cuando aumentan plaquetas con respecto al basal.

– En caso de duda, evaluación de médula ósea, continuar si sigue igual o mejora. Retrazo si hay hipocelularidad.

– Para los pacientes en remisión (> 3 ciclos), considerar reducción de dosis a (o día por medio) si hay mielosupresión severa

Alteraciones citogenéticas y molecularesAlteraciones citogenéticas y moleculares

Mutaciones puntuales Mutaciones puntuales rasras Onida, Blood 2002 ; 99:840Onida, Blood 2002 ; 99:840

Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad

Acción de Acción de RASRAS

Inhibición de RasInhibición de Ras

Farnesil transferasa

Inhibidores de la Farnesil TransferasaInhibidores de la Farnesil Transferasa

R115777: Tipifarnib, ZarnestraR115777: Tipifarnib, Zarnestra

SCH66336: Lonafarnib; SarasarSCH66336: Lonafarnib; Sarasar

Eficaces en enfermedades mieloidesEficaces en enfermedades mieloidesAdministración oralAdministración oral

Escaso efecto sobre células normalesEscaso efecto sobre células normales

Propuesta de ensayos clínicos

•Hipometilizante + inhibidor de desacetilasa + tipifarnib

•Hipometilizante +/- inhibidor de desacetilasa + lenalidomida

•Hipometilizante + inhibidor de desacetilasa + ATRA

GRACIAS

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