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Trabajo original

EVALUACIÓN DE LA EXCRECIÓN FRACCIONAL DE SODIO Y DE LA

EXCRECIÓN FRACCIONAL DE UREA EN LA CAPACIDAD DE

DIFERENCIACIÓN DE LOS TIPOS DE INJURIA RENAL AGUDA EN ADULTOS

MAYORES

Ramos MI1; Lopez LE2; Mazzucco MD3

Carandino, María Virginia1; Jacome, Oscar Javier1; Montanaro, Patricia Cristina1

1Bioquímico. Laboratorio de Enfermedades Renales– Sanatorio Allende – Córdoba – Argentina. 2Bioquímico Especialista en Nefrología y Medio Interno– Especialista en Emergentología. Laboratorio Central– Instituto Modelo de Cardiología S.R.L.– Córdoba – Argentina. 3Bioquímica. Laboratorio Central– Instituto Modelo de Cardiología S.R.L.–Córdoba – Argentina.

Ramos Manuel Iván manuelramos458@gmail.com

BIOQUINFORMA DIGITAL

Publicación on-line del Colegio de Bioquímicos

de la Provincia de Córdoba (ISSN: 2344-9926)

BIOQUINFORMA DIGITAL 1/2020.

INTRODUCCIÓN

Se define injuria renal aguda (IRA) a la caída

abrupta del filtrado glomerular, traducida en el

aumento de los niveles de creatinina plasmática

y eventualmente asociada a estados de oliguria

y/o anuria1. Se estima que se presenta en 13.3

millones de personas por año en el mundo y que

contribuye en 1.7 millones de muertes anuales2.

Los pacientes que desarrollaron a lo largo de su

vida eventos de IRA poseen mayores riesgos de

padecer en un futuro enfermedad renal crónica

Química Clínica con orientación en Nefrología y Medio Interno

RESUMEN

Introducción: la injuria renal aguda (IRA) se define como la caída abrupta del filtrado glomerular,

aumento de los niveles de creatinina plasmática asociado a estados de oliguria y/o anuria. Actualmente no

existe un criterio universal para diferenciar la IRA de origen prerrenal de la renal. En la práctica clínica

siguen siendo utilizadas la excreción fraccional de sodio (FENa) y la excreción fraccional de urea (FEUr).

En el adulto mayor, el abordaje del diagnóstico diferencial de la IRA es complejo, existen pocos datos en

la literatura que avalen la capacidad de dichos índices urinarios. Objetivo: evaluar la exactitud diagnóstica

de la FENa y la FEUr en el espectro clínico real en una población de adultos mayores. Materiales y

Métodos: estudio observacional, descriptivo, retrospectivo realizado en el Instituto Modelo de Cardiología

Privado S.R.L en el periodo diciembre 2015 a enero 2018.Se recopilaron datos de pacientes mayores a 60

años con diagnóstico de IRA. Se utilizaron los tests t de Student, Mann-Whitney, ANOVA, Duncan,

Pearson y Fischer. Se confeccionaron curvas ROC para ambos índices. Resultado: de la población

estudiada (n=57), 29 pacientes desarrollaron IRA renal y 28 prerrenal. La mediana de edad fue de 70 años

(63-79). El 77% fueron hombres y el 23% mujeres. El área bajo la curva (AUC)para FENa y FEUr fueron

de 0,815 IC95% (0,690-0,905) y 0,748 IC95% (0,615-0,853) respectivamente (p<0,001). El AUC FENa

versus FEUr no presentó diferencia significativa (p=0,298). El punto de corte para diferenciar IRA renal de

prerrenal fue: FENa>1,09% con sensibilidad (S) de 75,86% y especificidad (E) de 75,00% y FEUr>34,87%

con S=62,07% y E=82,14%. Conclusión: la FENa y la FEUr mostraron ser índices bioquímicos

aceptables y útiles para el diagnóstico diferencial de IRA en una población de adultos mayores dentro del

espectro clínico real de la atención primaria de salud.

Palabras clave: injuria renal aguda; índices urinarios; nefrogeriatría; excreción fraccional de sodio;

excreción fraccional de urea.

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(hazard ratio, HR por su sigla en inglés: 8,8

IC95%: 3,1-25,5) y enfermedad renal crónica

terminal (HR: 3,1 IC95%: 1,9-5,0); en

comparación con aquellos pacientes que nunca

tuvieron un episodio de fracaso agudo3. Además,

se ha reportado que el 24% de los pacientes que

cursaron en algún momento con IRA, requirieron

tratamiento sustitutivo renal como terapéutica

definitiva4. Según la etiología desencadenante, el

fallo renal agudo puede clasificarse en 3estratos

fisiopatológicos: 1) el prerrenal, secundario a una

depleción de volumen y reversible si la

terapéutica es instaurada a tiempo; 2) el renal o

parenquimatoso, caracterizada por un daño

intrínseco en alguna de las estructuras

anatómicas renales, siendo la necrosis tubular

aguda el principal hallazgo anátomo patológico;

3) la obstructiva post-renal, desencadenada

generalmente por causas urológicas diversas,

litos renales, tumorales, malformaciones entre

otras5. En la actualidad, el gran desafío clínico

sigue siendo identificar el daño intrínseco renal

de forma precoz. Poder estratificar a los

pacientes según la fisiopatología de la IRA, es

clave para instaurar una terapéutica adecuada y

evitar complicaciones futuras6.

Las recomendaciones de expertos

documentadas hasta el momento, todavía no

mostraron un criterio universal para diferenciar el

daño de origen prerrenal del renal; todo apunta a

que la mejor estrategia para el diagnóstico

diferencial estaría basada en la utilización de

biomarcadores relacionados al proceso de daño

tubular en combinación con marcadores de

funcionalidad renal7,8. Sin embargo, ningún

biomarcador ha podido demostrar el desempeño

diagnóstico esperado y cumplir con todos los

criterios para una patología de tal relevancia

como lo es la IRA. Por otra parte, la falta de

accesibilidad a éstos y los elevados costos son

otros de los limitantes que impiden su utilización

en la rutina diaria8-10. En base a lo anteriormente

descripto, en la práctica aún siguen siendo

ampliamente utilizados para estratificar a los

pacientes con IRA los índices urinarios, entre

otros, la excreción fraccional de sodio (FENa) y

la excreción fraccional de urea (FEUr)11. La

FENa es una medida indirecta de la proporción

de sodio y agua que es reabsorbido por la

nefrona a partir del ultrafiltrado, lo que le confiere

gran utilidad para el diagnóstico diferencial de

IRA renal versus IRA prerrenal12. Se ha

observado que, en situaciones de depleción de

volumen sin daño tubular, la reabsorción de

sodio aumenta para tratar de normalizar la

volemia; mientras que en el contexto de una

lesión tubular esto no sucederá, por lo tanto, la

FENa estaría elevada13. La FEUr presenta un

fundamento fisiológico similar a la FENa, con la

diferencia que el sitio principal de reabsorción de

urea se encuentra a nivel proximal, por lo tanto,

se lo considera como un mejor marcador de los

efectos del volumen circulante efectivo en

algunas situaciones de depleción de volumen y

en el consumo de algunos fármacos,

estratificando mejor a la IRA que la FENa14. A

pesar de su histórica utilización, hay que tener

presente que ambos índices urinarios poseen

sus limitaciones, ignorar las mismas, puede

llevar a una incorrecta clasificación del

diagnóstico diferencial de la IRA. El consumo de

diuréticos para la FENa, como la diuresis

osmótica, administración de manitol o cuadros

inflamatorios sistémicos severos para la FEUr

son situaciones que disminuyen el rendimiento

diagnóstico de estos índices en la práctica clínica

diaria15,16.

La organización mundial de la salud define como

adulto mayor a toda aquella persona con una

edad mayor o igual a 60 años17. Dado el

progresivo aumento demográfico de dicho grupo

etario, en los últimos años una nueva rama de la

nefrología, la nefrogeriatria, ha surgido para dar

respuesta al elevado impacto que la senescencia

renal aporta a diversas patologías, entre otras la

IRA18.En comparación a la población general, en

el adulto mayor, la IRA presenta una elevada

incidencia (23%-40%). La misma se relaciona a

factores de riesgo asociados con el

envejecimiento fisiológico renal que incluye tanto

cambios anatómicos como funcionales,

comorbilidades secundarias (hipertensión

arterial, diabetes y cardiopatías entre otras), uso

de contrastes y la polifarmacia19. En cuanto al

diagnóstico diferencial de IRA, con excepción de

la cistatina C, no existen otros estudios hasta el

momento que hayan validado biomarcadores de

daño renal específicamente en dicha población20.

En consecuencia, existen pocos trabajos que

relacionen la capacidad diagnóstica con el

impacto clínico a corto y/o largo plazo de la IRA

renal y prerrenal en pacientes geriátricos. El

diagnóstico diferencial de la IRA en esta

población, es un escenario incierto, donde la

evidencia es escasa y limitada21. El diagnóstico

de la IRA en el adulto mayor es un gran desafío.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la

capacidad diagnóstica de índices urinarios de

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uso habitual en el laboratorio clínico como la

FENa y FEUr en el espectro clínico real en el que

se presentan en la rutina de trabajo en adultos

mayores.

MATERIALES Y MÉTODOS

Tipo de estudio: estudio observacional,

descriptivo de cohorte retrospectivo

correspondiente al período diciembre 2015 -

enero 2018, llevado a cabo en el Instituto Modelo

de Cardiología Privado S.R.L. (IMC) de la ciudad

de Córdoba.

Muestra: se recopilaron datos de pacientes de

más de 60 años que ingresaron por el

departamento de emergencia del IMC o

pacientes que estaban internados con

diagnóstico presuntivo de IRA desde diciembre

de 2015 a enero de 2018. De un total de 150

pacientes, 57 individuos fueron seleccionados

acorde a los criterios de inclusión para el estudio.

Se excluyeron pacientes que presentaron IRA de

origen postrenal o patología urológica que

pudiera estar relacionado a la misma. Fueron

incluidos para el estudio los pacientes con

antecedentes de enfermedad renal crónica

(ERC) en todos sus estadios sin tratamiento de

diálisis permanente; o con diagnóstico etiológico

de glomerulopatías y nefropatías de origen

tóxico.

Métodos: la medición de creatinina se realizó

mediante la reacción de Jaffé Cinético

ReadBlanck compensado trazable al método de

referencia de espectrometría de masas con

dilución isotópica (IDMS). Las mediciones de

urea fueron realizadas por la reacción cinética

ureasa glutamato deshidrogenasa (GLDH) y los

ionogramas mediante potenciometría indirecta.

Todos por la plataforma Cobas C311 de Roche

Diagnostics22.

Los sedimentos fueron observados con

microscopio Olympus CX31 con magnificación

de 10x para la búsqueda de cilindros y 40x para

los demás elementos celulares; bajo normas de

estandarización previa y según el protocolo de

laboratorio central del IMC23,24. Participaron un

total de 16 operadores en el período de tiempo

que se realizó el análisis de los sedimentos de

los pacientes que se incluyeron en el estudio.

Criterios diagnósticos de injuria renal aguda:

Para el diagnóstico clínico de IRA se utilizaron

los criterios de las guías de práctica clínica

KidneyDisease: Improving Global Outcomes

(KDIGO, por su sigla en inglés) 20121.

Para el diagnóstico diferencial del tipo de IRA se

unificaron criterios de clasificación en función al

sedimento urinario, causa de ingreso y período

de recuperación de la función renal (Tabla

1)7,25,26.

Ecuaciones y fórmulas para el diagnóstico

diferencial de injuria renal aguda: las

ecuaciones utilizadas para el cálculo de la FENa

y FEUr se muestran a continuación como

ecuación 1 y 2 respectivamente; mientras que

para el cálculo del filtrado glomerular estimado

se empleó la fórmula de la

Epidemiologicalcollaborationofchronickidneydise

ase(CK-EPI, por su sigla en inglés)27.

Ecuación 1

Ecuación 2

FEUr =Urea urinaria ×Creatinina plasmatica

Urea plasmatica ×Creatinina urinaria × 100%

Análisis estadístico: se realizó análisis

descriptivo e inferencial. Se utilizaron los tests t

de Student, Mann-Whitney, ANOVA, Duncan,

Pearson y Fischer. Se confeccionaron curvas

ROC para la FENa y FEUr. Se utilizó test Z para

la comparación del área bajo la curva (AUC). Se

consideró un p<0,05 como estadísticamente

significativo. Se utilizaron los programas Infostat

versión 2018e y Medcalc versión 11.6.

RESULTADOS

Según la etiología de la IRA, los pacientes fueron

agrupados en 6 categorías (Figura I). Las causas

de origen cardiovascular incluyeron a la

insuficiencia cardíaca, el infarto agudo de

miocardio, el accidente cerebro vascular y la

endocarditis. Los motivos de ingreso de origen

renal comprendieron a las nefropatías primarias

y ERC reagudizada. La diarrea y la hemorragia

digestiva constituyeron las etiologías

gastrointestinales. La respuesta inflamatoria

sistémica y las enfermedades causadas por

microorganismos se agruparon en sepsis e

infecciones. Dentro del grupo varios, se

encontraron el síndrome anémico, cáncer,

enfermedad pulmonar obstructiva crónica,

hipoxia y deshidratación. Por último, en un

pequeño grupo de pacientes (2%) no se puedo

establecer el motivo por el cual se produjo la IRA

ya que al momento del ingreso el diagnóstico

presuntivo no fue certero.

De la población estudiada(n=57), 29 pacientes

desarrollaron IRA renal (grupo1) y 28 pacientes

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(grupo 2) IRA prerrenal. La mediana de la edad

fue 70 años (63-79), el 77% (n=44) fueron

hombres y el 23% (n=13) mujeres. La Tabla 2

resume los principales antecedentes clínicos y

patológicos previos al fallo renal agudo. Se

observó una alta prevalencia de enfermedad

coronaria (58%) y cardiovascular como la

hipertensión arterial (37%). Sólo el 5% de los

individuos tenía antecedentes de enfermedad

renal primaria (glomerulopatías y nefritis

intersticial) y el 26% de ERC. El 40% presentó

antecedentes de consumo de fármacos que

pueden modificar la hemodinamia renal y el 26%

consumo de diuréticos. En ningún caso se

demostró una asociación entre los datos clínicos

previo al evento y el tipo de IRA que

desarrollaron los pacientes tanto del grupo 1

como del 2.

Los principales parámetros bioquímicos al

ingreso de la hospitalización se muestran en la

Tabla 3. Ninguno de los parámetros asociados a

enfermedad renal mostró diferencias entre el

grupo 1 versus grupo 2. Se destaca que ambos

grupos presentaron similares concentraciones de

creatinina y urea plasmática en el ingreso. La

relación urea/creatinina en sangre fue de 41 para

el grupo 1 y de 40 para el grupo 2. En el grupo 2

algunos individuos desarrollaron una ligera

hiponatremia mientras que esto no se observó en

el grupo 1. No se evidenciaron hipokalemias ni

hipocloremias en ambos grupos. Tampoco se

observaron hiperkalemias, hipercloremias ni

hipernatremias en ninguno de los grupos. Los

índices urinarios FENa y FEUr si presentaron

diferencia estadísticamente significativa entre los

grupos (p<0,001 y p=0,001 respectivamente). El

sedimento urinario no evidenció diferencia

estadística entre ambos grupos (p=0,348)

utilizando como criterio de clasificación el

especificado en la Tabla 1.

El filtrado glomerular estimado (FGe) al ingreso,

alta y previo al evento se muestran en la Tabla 4.

Al comparar los grupos 1 y 2, se observó que el

grupo 2 presentó mayores FGe al alta que el

grupo 1 (p<0,001). El test ANOVA para el grupo

1 mostró que los FGe al ingreso y alta son

comparables y menores a su valor histórico

(p<0,001); mientras que para el grupo 2, los

valores al alta e histórico son iguales pero

mayores a los que presentaba al momento del

ingreso (p<0,001).

Las curvas ROC y el rendimiento diagnóstico

tanto para FENa como para FEUr en la población

general se muestran en la Figura II. Se obtuvo un

AUC de 0.815 IC95%(0,690-0,905) y 0.748

IC95%(0,615-0,853) respectivamente (p<0,001).

Las AUC no presentaron diferencia

estadísticamente significativa entre ellas

(p=0,298). El mejor punto operativo para la FENa

fue >1,09% con una sensibilidad 75,86% y

especificidad 75,00% y para FEUr>34,87%, con

una sensibilidad 62,07% y especificidad 82,14%.

Considerando para ambos casos IRA de origen

renal para valores superiores a los puntos de

corte e IRA prerrenal para valores inferiores.

DISCUSIÓN

Desde 1976 diversos estudios han analizado la

utilidad de los índices urinarios en el contexto del

fracaso renal agudo. La FENa fue uno de los

primeros recursos de laboratorio en ser

estudiado como parámetro de diagnóstico

diferencial de IRA12,28. En la actualidad, existen

múltiples biomarcadores que, en determinados

contextos clínicos, han logrado un desempeño

analítico muy bueno para ser utilizados como

estrategia diagnóstica. Sin embargo, en los

adultos mayores en el contexto de la

nefrogeriatría, esto no ha sido ampliamente

demostrado hasta el momento. Los índices

urinarios siguen siendo una de las estrategias

vigentes para la estratificación de la enfermedad

renal aguda en esta población8,20,29. El

envejecimiento fisiológico y la polifarmacia del

adulto mayor generan un escenario complejo a la

hora de abordar el diagnóstico de IRA. En este

contexto la utilización de los índices urinarios es

un gran desafío30,31.

En un análisis epidemiológico reciente de 480

pacientes, con una mediana de 72años (64-83) y

donde el 73% fueron hombres, se evidenció que

los principales causantes de IRA fueron:

enfermedad gastrointestinal (24,8%), sepsis

(21,9%), hipovolemia (19,5%), causas renales

(19,5%) y cardiovascular (14,6%)32. El presente

estudio, mostró una gran similitud con los

hallazgos anteriores (Figura I). Se observó una

pequeña discrepancia en algunos motivos de

hospitalización de IRA. Las causas

cardiovasculares fueron mayores (27%) y las

gastrointestinales menores (9%); estos hallazgos

podrían estar relacionados con el tipo de

atención especializada del centro médico en el

cual se realizó este estudio.

Históricamente, se ha asociado a la relación

urea/creatinina plasmática menor a 20 al daño

renal intrínseco; mientras que a la relación mayor

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a 20 conjuntamente a estados de hiponatremias

a eventos prerrenales33,34. En el adulto mayor,

posiblemente el análisis de estos parámetros

bioquímicos clásicos carece de especificidad a la

hora de dar indicios sobre el tipo de injuria

(prerrenal o renal). En la Tabla 3 se denota la

ausencia de diferencias significativas en la

población estudiada. Ambos grupos (1 y 2)

presentaron niveles similares de creatinina y

urea al ingreso. Las similitudes encontradas en

los niveles de creatinina podrían estar

relacionadas a la sarcopenia fisiológica senil del

adulto mayor35. La menor ingesta proteica y la

pérdida de la capacidad de reabsorción tubular

que tienen los adultos mayores, podrían ser los

factores que generen las similitudes en las

concentraciones de urea observadas en esta

población36. No se evidenciaron diskalemias y

solo se observaron ligeras hiponatremias [137,4

(128,7-138,8) mmol/L] que se hicieron

manifiestas en el grupo prerrenal. La causa de

hiponatremia en el adulto mayor es multifactorial

y frecuente. La misma, se asocia a la

disminución fisiológica del filtrado glomerular,

incapacidad de diluir la orina, menor secreción

de renina, aumento de péptidos natriuréticos, al

consumo crónico de fármacos como por ejemplo.

los diuréticos y a estados patológicos

propiamente dichos. Todos estos factores

podrían ser los implicados en los hallazgos

encontrados30,36. Otro de los resultados

llamativos fue el hallado en el sedimento urinario.

Está ampliamente descripta la utilización del

sedimento de orina como análisis fundamental

tanto para el diagnóstico diferencial de IRA como

para el pronóstico y seguimiento de la misma24,37.

En este estudio no se encontró diferencia

significativa entre los distintos grupos (Tabla 3).

Estos hallazgos podrían estar relacionados al

elevado número de operadores que participaron

(alta variabilidad inter operador) y a la

subjetividad que posee dicho análisis a la hora

de clasificar los elementos observados38.

Tras un evento de IRA, la capacidad de

recuperación de la función basal va a depender

de la etiología y la magnitud del daño; lo cual

está íntimamente relacionado con la función

renal previa al evento y los factores de riesgo

modificables y no modificables como la edad y el

envejecimiento del órgano29. Este complejo

escenario en el que participan factores

fisiológicos y fisiopatológicos se ve reflejado en

los FGe de la Tabla 4. En el grupo 1 (renal) se

puede observar que el FGe no retorna a sus

respectivos valores previos al evento, a

diferencia del grupo 2 (prerrenal), que si logra

alcanzar niveles similares a los que presentaba

históricamente. Lamentablemente, el retardo que

implica el seguimiento del FGe en el tiempo

limita su utilidad diagnóstica, pero no invalidan su

valor pronóstico. Es de esperar que un paciente

que desarrolló un evento de IRA de tipo renal,

tenga compromiso del parénquima y un posible

deterioro permanente de la función del órgano

asociado a un peor pronóstico a largo plazo39,40.

En este estudio se evaluó la capacidad

diagnóstica tanto de la FENa como de la FEUr

en el espectro clínico real de la rutina diaria en

una población de adultos mayores. El AUC

encontrada en este estudio para FENa fue de

0,815 IC95% (0,690-0,905) y para la FEUr de

0,748 IC95% (0,615-0,853) (Figura II). Hallazgos

similares fueron documentados en diversas

investigaciones, destacándose en particular 2

estudios por los rangos etarios cercanos al del

adulto mayor. Para la FENa, el AUC según el

estudio y la población analizada fue de 0.610

IC95%(0,510-0,710) y 0,600 IC95% (0,430–

0,770) y para la FEUrel AUC fue de 0,510

IC95%(0,400-0,620) y 0,780 IC95% (0,630-

0,920) respectivamente. Sin embargo,

estrictamente las poblaciones anteriormente

mencionadas, no fueron adultos mayores en su

totalidad. Las respectivas edades para la

población total fueron de 60 años (49-70) y 69

años (54-73) a diferencia del presente estudio

con una mediana de 70 años (63-79) 41-42. Otra

salvedad para considerar es que en los mismos

se exceptuaron situaciones clínicas que se

presentan en la rutina diaria (glomerulopatías y

ERC) y se discute la utilización del FENa en

pacientes con consumo crónico de diuréticos. En

este estudio un 26% consumía diuréticos (Tabla

2). Varios autores proponen para estos casos a

la FEUr como una alternativa al no modificarse

por la utilización de diuréticos y ser más sensible

a los cambios de volumen16,27,43,44. A pesar de

ello, en el presente estudio, no se encontró

diferencia significativa en las AUC de FENa

versus FEUr(p=0,298); concordando con los

resultados obtenidos por Pépin y col., quienes al

comparar la FENa y FEUr en consumidores y no

consumidores de diuréticos no evidenciaron

diferencia estadística entre los índices7.

En conclusión, la FENa y la FEUr han

demostrado ser índices bioquímicos aceptables y

por lo tanto útiles para el diagnóstico diferencial

de IRA en la población de adultos mayores.

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6

Ambos índices urinarios no mostraron diferencias

significativas entre ellos ni se vieron alterados

por situaciones del espectro clínico real de la

atención primaria como lo es el consumo de

diuréticos entre otros.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de

intereses.

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