Estudios de Cohorte

18 Perinatol Reprod HumVOL. 23 No. 1; ENERO-MARZO 2009

Alejandro Martínez Juárez

Estudios de cohorte

ALEJANDRO MARTÍNEZ JUÁREZa

RESUMEN

Entre los estudios observacionales, aquéllos con mayor fortaleza son los

estudios de cohorte. Éstos comprenden diferentes estrategias, en las cuales un

grupo de sujetos son evaluados en repetidas ocasiones, a lo largo de un periodo

de tiempo elegido por el investigador y determinado, tanto por la prevalencia,

como por la historia natural de la enfermedad. A pesar de que sus resultados

pueden ensombrecerse por la influencia de variables confusoras y de diferentes

tipos de sesgo, representan una estrategia de gran relevancia en la investigación

de factores involucrados en la cadena causal de problemas médicos. El

presente artículo pretende ser una revisión introductoria para conocer las

características principales de los estudios de cohorte y proveer una referencia

rápida y breve de las principales fuentes de sesgo en la aplicación médica de

este tipo de estudios.

PALABRAS GUÍA: Estudios de cohorte, estudios observacionales, sesgo.

a Investigador del Departamento de Genética, Instituto Nacionalde Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes.

Correspondencia:Dr. Alejandro Martínez Juárez

Departamento de Genética, Instituto Nacional de PerinatologíaIsidro Espinosa de los Reyes. 2do Piso Torre de Investigación.

Montes Urales No. 800, Col. Lomas de Virreyes, C.P. 11000, México, D.F.

Recibido: 25 de agosto de 2008.

Aceptado: 7 de octubre de 2008.

Versión completa de este artículo disponible en internet: www.imbiomed.com.mx

Perinatol Reprod Hum 2009; 23: 18-24

INTRODUCCIÓNEl nombre de este grupo de estudios deriva

del latín cohors, cohortis (séquito o agrupación),que era el término romano para nombrar aun grupo de soldados, comúnmente 500, quemarchaban juntos. En estudios médicos, paraintegrar una cohorte deben reclutarse (nonecesariamente en la misma ocasión) aindividuos con características similares. Losparticipantes no deben manifestar el eventode interés (enfermedad, curación, cambio enalgún estudio paraclínico, etc.) al inicio delseguimiento; pero deben encontrarse enriesgo de presentarlo a corto, mediano o largo

plazo, de acuerdo con las expectativas deles tudio .

Para su inclusión, los individuos sonclasificados de acuerdo con las característicasque podrían guardar relación con el resultado(potenciales factores de riesgo o presunto factorcausal), por lo que se va construyendo un grupoexpuestos y otro de no expuestos. Posterior-mente, cada sujeto se sigue en el tiempo, a travésde evaluaciones repetidas, en búsqueda de laocurrencia del evento de interés. El seguimientode cada sujeto de estudio se continúa hasta queocurre una de las siguientes condiciones:

• Se manifiesta el evento de estudio. En gen-eral, cuando ocurre esta condición elindividuo deja de contribuir a la cohorte;pero si el evento de desenlace puede ocurrirnuevamente en el mismo sujeto,independientemente de haberse presentadopreviamente (evento recurrente), el sujetopuede reingresar a la cohorte si mantiene lascaracterísticas que lo ponen en riego dedesarrollar el desenlace en cuestión.

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Estudios de cohorte

• Muerte del sujeto de estudio.• Se pierde al sujeto de estudio durante el

seguimiento.• El estudio termina.

De acuerdo con su temporalidad, los estudiosde cohorte se consideran que son de tipo longi-tudinal, porque los sujetos son seguidos en eltiempo y se les realizan al menos dos medicionesdurante el lapso que dura el estudio.

En relación con el tipo de población, lascohortes pueden ser fijas (también llamadascerradas) o dinámicas. Las cohortes fijas sonaquéllas que no consideran la inclusión de po-blación en el estudio, más allá del periodo dereclutamiento fijado por los investigadores. Lasdinámicas son aquellas cohortes que consideranla entrada y salida de nuevos sujetos en el estudio,durante la fase de seguimiento.

De acuerdo con la intervención, los estudiosde cohorte se clasifican como observacionales.Si bien son semejantes a los ensayos clínicosaleatorizados (ECA), en el sentido de que lossujetos de estudio se siguen en el curso de laexposición hasta la aparición del evento deestudio, la diferencia principal radica en que enlos ECA, el investigador asigna la exposición;mientras que en los estudios de cohorte elinvestigador sólo observa a los sujetos despuésde ocurrida la exposición, la cual se da de maneranatural.

Con base en su propósito principal, puedenser de dos tipos: descriptivos, típicamente paradescribir la ocurrencia y características de ciertosdesenlaces a través del tiempo, y analíticos paraanalizar asociaciones entre variables predictorasy desenlaces de interés.

Dependiendo de la relación temporal del iniciodel estudio respecto a la ocurrencia del evento,los estudios de cohorte pueden ser prospectivoso retrospectivos (históricos). Sus característicasprincipales se detallan a continuación.1-4

ESTUDIOS DECOHORTE PROSPECTIVO

En un estudio de cohorte prospectivo, elinvestigador inicia ensamblando una muestrade sujetos. El investigador mide característicasen cada sujeto que podrían predecir los

desenlaces subsecuentes y sigue a estos sujetoscon mediciones periódicas de los desenlaces deinterés.

Este diseño es útil para evaluar incidencias ypara investigar las causas potenciales de algunacondición. La medición de los niveles del factorpredictor antes de que ocurra el resultadoestablece la secuencia temporal de las variablesy previene que las mediciones del factor predic-tor sean influidas por el conocimiento delresultado. El diseño prospectivo tambiénpermite al investigador medir las variables demanera más completa y precisa de lo que esposible retrospectivamente. Esto es importantepara aquellos factores que son difíciles derecordar de manera precisa por el sujeto de es-tudio, como los hábitos dietéticos.

Una debilidad particular del diseñoprospectivo es su costo e ineficiencia paraestudiar desenlaces raros, ya que en estos casosdeben seguirse grandes números de personasdurante largos periodos de tiempo para observarel número suficiente de desenlaces que pro-duzcan resultados significativos. Por ello, estediseño es más eficiente para el estudio defenómenos en donde los desenlaces sean máscomunes e inmediatos.1,4-6

ESTUDIOS DECOHORTE RETROSPECTIVOS

En este diseño el ensamble de la cohorte, lasmediciones basales y el seguimiento han ocurridoen el pasado. Estos estudios sólo son posibles siexisten datos adecuados disponibles quepermitan establecer las características de la expo-sición y los desenlaces de interés en una cohortede sujetos que ha sido construida para otrospropósitos. Se puede decir que los estudios decohorte retrospectivos reconstruyen la experien-cia de la cohorte en el tiempo. Frecuentementese utilizan en las investigaciones de exposiciónocupacional, donde se reconstruye la exposición yfrecuencia de eventos en un grupo ocupacionalo empresa durante un periodo determinado.

Estos estudios tienen muchas de lasfortalezas de los estudios de cohorteprospectivos y tienen la ventaja de ser muchomenos costosos y de consumir menos tiempo,debido a que los sujetos ya están captados, las



mediciones ya se han hecho y el periodo deseguimiento ya ha ocurrido.

Las desventajas principales son el controllimitado que el investigador tiene sobre elmétodo de muestreo de la población y sobre lanaturaleza y la calidad de las variablespredictoras. La validez del estudio dependeráen gran medida de la calidad de los registrosuti l izados, debido a que los datos existen-tes pueden ser incompletos, imprecisos omedidos de manera que no son ideales pararesponder la pregunta de investigación. Además,cuando se estudian de manera retrospectivaenfermedades fatales, las variables predictorasdel sujeto fallecido sólo pueden ser reconstruidasa partir de fuentes indirectas, tales como losexpedientes médicos o el interrogatorio a amigosy familiares.1-3,5

ESTUDIO DE CASOS YCONTROLES ANIDADO ENUNA COHORTE Y ESTUDIODE CASOS-COHORTE

Un diseño de casos y controles “anidado” enuna cohorte permite resolver preguntas deinvestigación con la metodología de un estudiode casos y controles, pero a partir de una cohorteformada con otro fin, siempre y cuando lasvariables de interés puedan evaluarse al final delseguimiento de la cohorte. El investigador iniciacon una cohorte disponible con suficientes casosal final del seguimiento. Posteriormente, seidentifican todos aquellos sujetos que handesarrollado el desenlace (los casos). Luego, seselecciona una muestra aleatoria de los sujetosque no desarrollaron el desenlace (los controles);se puede incrementar el poder del estudioseleccionando dos o tres controles por cada casoy pareando por características que pudieraninfluir en el desenlace, tales como edad y sexo.Posteriormente se recuperan las muestras,imágenes o registros (expedientes) que fueroncolectados antes de que ocurrieran los desenlaces,se miden las variables predictoras y se comparansus niveles en casos y controles.

El estudio de casos-cohorte tiene el mismodiseño excepto que los controles son una muestraaleatoria de todos los miembros de la cohortesin importar los desenlaces. Esto significa que

habrá algunos casos entre la muestra seleccionadacomo grupo de comparación, quienes tambiénaparecerán entre los casos y serán analizadoscomo tales. Este diseño tiene la ventaja de quelos controles representan la cohorte en generaly, por lo tanto, proporcionan una base parala estimación de incidencias y prevalenciasen la población de la cual fueron obtenidos.Más importante, significa que esta muestrade la cohorte puede ser uti l izada como elgrupo de comparación para más de un tipo dedesenlace .

Ambos diseños son especialmente útiles paraestudiar variables predictoras cuya medición escostosa, como la cuantificación de algunosmetabolitos. En estos diseños se almacenanmateriales de algunos o todos los individuos dela cohorte (sangre, suero, leucocitos, biopsia,ADN, etc.) desde el inicio del estudio y sepreservan para su análisis posterior, sólo en casode presentar el evento de interés o serseleccionado como sujeto control.

Además de los ahorros en costos al no realizarl a s m e d i c i o n e s e n l a c o h o r t e c o m p l e t a ,estos diseños preservan todas las ventajas de losestudios de cohorte que resultan de colectar lasvariables predictoras antes que hayan ocurridolos desenlaces y evitan los sesgos potenciales de losestudios de casos y controles convencionales,que extraen a los casos y controles de diferentespoblaciones y no pueden hacer mediciones enlos sujetos que han muerto.

Su principal desventaja es que muchaspreguntas de investigación no son compatiblescon la estrategia de almacenar materiales deuna muestra de sujetos de estudio para su análisisposterior. También, cuando los datos estándisponibles para la cohorte entera sin costoadicional, no se obtiene ningún beneficio si seestudia una muestra de controles, sino quese debe usar la cohorte entera.

Éstos son diseños tan buenos que uninvestigador que planea un estudio prospectivodebería considerar siempre la posibilidad depreservar muestras biológicas y almacenarimágenes o registros que implican medicionescaras para su análisis subsiguiente con diseñosde casos y controles anidados o de casos-cohorte.Se deben asegurar que las condiciones de


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almacenamiento preservarán las sustancias deinterés durante muchos años y considerar separarespecímenes para mediciones periódicas paraconfirmar que los componentes permanecenestables. También resulta útil colectar nuevasmuestras de información durante el periodo deseguimiento que puedan usarse en las compara-ciones por casos-controles.1,6,7

SELECCIÓNDE LA COHORTE

La población usada para integrar una cohortevaría según la exposición que será objeto deestudio. En caso de exposiciones comunes (comola dieta o los estilos de vida), la cohorte puedeconformarse con muestras de la población gen-eral, mientras que si se trata de exposicionesraras o muy particulares es posible que senecesite formarla a partir de grupos ocupacio-nales específicos, como pueden ser lostrabajadores de una determinada fábrica o sec-tor industrial o grupos profesionales determina-dos como médicos, enfermeras o de profesionalesde la educación.

Antes de que pueda identificarse a las perso-nas expuestas es necesario definir claramentelas características de la exposición, tales como elnivel y duración mínimas para considerar a unsujeto como expuesto. Adicionalmente, puedenfijarse criterios de selección, pero lo másimportante es que los sujetos estén libres delevento de estudio al inicio de su seguimiento.La decisión de incluir o excluir a determinadossujetos de la población de estudio dependerá dela exposición y del resultado que interesa, asícomo de la factibilidad de realizar las medicionesy de la representatividad deseada. En algunoscasos es necesario contar con más de un grupode exposición.

Los sujetos no-expuestos deben ser similaresa los expuestos en todos sus aspectos, exceptoen que no han estado sometidos a la exposiciónque se estudia. El proceso de captación de lossujetos no-expuestos debe ser el mismo que seaplicó a los sujetos expuestos. Deben tener,además, el mismo riesgo potencial de presentarel evento de estudio, y tener las mismasoportunidades que los expuestos de ser diagnosti-cados con el desenlace en estudio.3,4

MEDICIÓN DEL DESENLACELos eventos de estudio pueden ser:

• Evento simple, fijo en el tiempo (muerte oincidencia de enfermedad). En este caso, alobservar el evento en cada unidad de análisisel seguimiento termina.

• Eventos múltiples (enfermedadesrecurrentes, sintomatología o eventosfisiológicos). Al presentar el evento elindividuo deja de estar en riesgo por lo que yano cumple con el criterio de permanencia enla cohorte. Se puede reiniciar el seguimientocuando se restablece el riesgo, es decir, cuandohay curación y el individuo vuelve a estar enriesgo de presentar el evento.

• Modificación de medida eje (modificaciónde la función en el tiempo hacia un aumentoo disminución; crecimiento), que sonevaluados mediante tasa de cambio.

• Marcadores intermedios del evento (cuentade metabolitos como marcadores depredisposición a enfermedad).2,3

SEGUIMIENTOEl periodo de seguimiento puede abarcar

años, meses, semanas o días, dependiendo de lafrecuencia del evento estudiado. Dos momentosdefinen el periodo de seguimiento: el exameninicial (medición basal) y el final delseguimiento. El inicio del seguimiento dependedel tipo de cohorte: si es cerrada o dinámica, yaque en el caso de esta última, el inicio delseguimiento se define para cada participante através de un largo periodo de tiempo. Elseguimiento, dependiendo del evento de interés,puede ser activo o pasivo. Activo es aquél en elque se utilizan contactos repetidos por diversosmedios: nueva entrevista y obtención demuestras, cuestionarios o llamadas telefónicas.El seguimiento pasivo es el que se realizamediante búsqueda sistemática en registrosprestablecidos (registros de cáncer, hospitalarios,registro civil, entre otros).

La exposición y las covariables en estudio, asícomo los factores confusores y los modificadoresde efecto pueden variar en el tiempo, por lo quees necesario considerar los factores por los cualesocurren estas variaciones y su impacto en el



desenlace de interés para definir un mejorperiodo de seguimiento. En las exposicionesfijas los factores no cambian a través del tiempo,tal es el caso del sexo y el lugar de nacimiento,entre otros. 2-4,6

PÉRDIDAS EN EL SEGUIMIENTOLas pérdidas en el seguimiento pueden

originarse principalmente por tres razones:

• Abandono del estudio.• Muerte por otra causa al evento de interés.• Pérdidas, “administrativas”, originadas por la

terminación temprana del estudio por razonesajenas a las que se plantearon originalmente(ejemplo: agotamiento de la fuente definanciamiento).

Cuantificar las causas que producen pérdidasen el seguimiento es importante para evaluar lavalidez del estudio.2,3,6

SESGO Y VALIDEZEN ESTUDIOS DE COHORTE

A pesar de tener menor riesgo de presentarsesgos, los estudios de cohorte también puedenpresentarlos de manera importante. Además,los estudios de cohorte retrospectiva son másvulnerables a los sesgos de selección, esto sedebe a que al inicio de este tipo de estudios elevento ya ocurrió en un buen número de losparticipantes y a que esto puede influir en laprobabilidad de participación en el estudio.Este tipo de sesgo en estudios retrospectivos esparticularmente serio cuando los participantesconocen también su condición de exposición ycuando la presencia conjunta de estos eventos(exposición y enfermedad) motiva unaparticipación diferencial en el estudio. Acontinuación se mencionan los sesgos másimportantes a considerar en los estudios decohorte.3,5,8-10

Sesgos de selección

• Sesgo de muestreo. Ocurre cuando la muestraque integra la cohorte no representa demanera adecuada el espectro de característicasde la población blanco. Por ejemplo, cuando

la población en estudio se constituye convoluntarios. Para constituir una cohorterepresentativa de una determinada poblaciónse sugiere realizar el seguimiento de muestrasrepresentativas de la población general.

• Sesgo por pérdidas durante el seguimiento. Ocurrecuando los sujetos que abandonan el estudiodurante el seguimiento difieren de los quepermanecen en él. Ésta es la principal causade sesgo de selección en los estudios decohorte. Las pérdidas en el seguimiento noinvalidan per se el estudio, pero losinvestigadores deben utilizar procedimientospara minimizar su ocurrencia y, en caso deque se presenten, considerar si afectan o nolos resultados observados en el estudio. Paraello, se debe registrar información clave delos participantes que abandonen el estudio,en especial para investigar si el abandonotiene alguna relación con las exposiciones ocon las enfermedades o eventos estudiados.Uno de los motivos más frecuentes de pérdidasen el seguimiento obedece a la movilidad delos participantes de la cohorte, que dificultalos contactos repetidos que se utilizan, tantopara realizar nuevas determinaciones de lasexposiciones, como para conocer el desarrollode las condiciones estudiadas (incidencia deenfermedades o muerte). Para mantener ymaximizar la participación y minimizar laspérdidas en el seguimiento, es necesarioimplementar diferentes estrategias duranteel desarrollo del estudio.

• Efecto del trabajador sano. Se observafrecuentemente en cohortes laborales cuandoel grupo no expuesto queda constituido por lapoblación general. La cohorte de trabajadoresrepresenta un grupo especial de personas dela población general: son personas en edadlaboral y con capacidad física óptima, existeuna autoselección de las personas que van adesarrollar tareas concretas en una empresa oárea de trabajo en particular (fábrica, oficina,laboratorio, etc.), de manera que personascon determinados trastornos crónicos seautoexcluyen (o son excluidos por la direcciónde la empresa) o pasan a trabajos menospesados. Una manera de evitar este tipo desesgo de selección es realizar comparaciones


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internas en el seno de la cohorte, por ejemplo,entre los trabajadores de una misma empresa,pero con diferentes niveles de la exposiciónpor laborar en diferentes áreas u horarios.

Sesgos de información

• Sesgo de seguimiento. En estudios clínicos deseguimiento es frecuente que algunosparticipantes presenten condicionescomórbidas que generen, incluso de manerano apreciable para los investigadores, unamayor vigilancia o control de esos pacientescon relación a otros sujetos del estudio,aumentando artificialmente las posibilidadesde diagnóstico de la condición de interés.

• Sesgo del observador. Ocurre cuando el propioinvestigador evalúa de forma diferencial lacondición de interés, puesto que conoce lashipótesis bajo investigación o la historia deexposiciones de los participantes. Este sesgose puede evitar manteniendo ciegos, tanto alos participantes, como a los observadoressobre la condición de exposición y la hipótesisde estudio.

• Sesgo de clasificación no diferencial. Se presentacuando ocurre clasificación errónea de losparticipantes respecto a la existencia o a lacuantificación de la exposición estudiada oa la ocurrencia de la enfermedad o de lacondición de interés.

• Sesgo de medición. Se produce por deficienciasen los instrumentos utilizados y en su modode aplicación (cuestionarios, técnicasanalíticas, biomarcadores, etc.) que puedengenerar sub o sobreestimación de lasmediciones de interés. Se clasifica en dostipos: a) diferencial, cuando el error en laclasificación depende del valor de otras vari-

ables, por ejemplo del nivel socioeconómico,y b) no-diferencial, cuando el error nodepende de las otras variables y el error afectapor igual a todos los participantes,independientemente de su exposiciónverdadera, por ejemplo un cuestionario quesubestima una medición pero aplicado de lamisma manera a todos los encuestados. Lasposibles soluciones para minimizar los erroresde medición aleatorios consisten en lavalidación de los instrumentos de medidautilizados, ya sean cuestionarios estructurados,pruebas psicométricas, instrumentos médicos(esfigmomanómetros, balanzas, y otros),técnicas de laboratorio, etcétera, junto con laimplantación de protocolos de aplicaciónestrictos, previo entrenamiento yestandarización, sobre todo cuando losobservadores son múltiples e, incluso, dediferentes centros y la realización de medidasrepetidas en los mismos sujetos. Finalmente,la realización de una prueba piloto encondiciones reales y la implementación decontroles de calidad continuados de lainformación recolectada pueden alertarsobre la aparción de este tipo de sesgos quedifícilmente son controlables en las fases deanálisis del estudio.

CONCLUSIÓNEn general, los estudios de cohorte tienen

amplias ventajas respecto a otro tipo de estudiosepidemiológicos observacionales; sin embargo,sus resultados pueden ensombrecerse por lasinfluencias de variables confusoras y dediferentes tipos de sesgo, por lo que su principaldesventaja en comparación con los estudios deintervención es una menor potencia parademostrar una inferencia causal.



ABSTRACT

Among observational studies, those with the best strength are cohort studies.

These include different strategies witch evaluate a group of subjects in several

occasions through a established period of time chosen by the researcher and

specified by the prevalence as well as the natural history of the disease. Even

when their results can be shadowed by the influence of both confusing parameters

and different kind of bias, they represent a strategy of great relevance in finding

about the factors involved in the causal chain of medical problems. This article

is meant to be an introductory brush up to know the main characteristics of cohort

studies and to provide a quick and brief reference of the main sources of bias in

the medical application of these kinds of studies.

KEY WORDS: Cohort studies, observational studies, bias.

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