hiperactivídad simpática producida por enfermedad, fármacos y tóxicos (cocaína, anfetaminas). Han sido objeto de abuso como doping, para el control del temblor, de la taquicardia, del incremento de la presión arterial al estrés, etc.

Presentación Propranolol: ARTENSOL, INDERAL, SERVANOLOL y numerosos genéricos en tab. 40 y 80 mg. Metoprolol: BETALOC, LOPRESOR, tab. 50 y 100 mg, BETALOC amp.de 5 mg ; ROXIMET, tab. 100 mg y amp. 5 mg, GENÉRICO, tab. de 100 mg. BETALOC ZOK tab. de 50,100 y 200 mg. Nadolol: CORGARD, tab. 80 mg. Atenolol: DILUXEN, tab. 100 mg, BLOKIUM cap. 50 y 100 mg, TENORMIN, tab. 50 y 100 mg, amp. 5 mg/10ml. Pindolol: VISKEN tab. 5 mg. Sotaiol: SOTACOR. DAROB. tab. 160 mg. Timolol: BLOCADREN, tab. 10 mg; Bisoprolol, CONCOR, tab. 1.25, 2.5, 3.75 y 7.5 mg, indicado como antihipertensivo, antianginoso y en la insuficiencia cardíaca estable. Es cardioselectivo. Otros beta bloqueadores registrados en nuestro país son: acebutoloi, alprenolol, bevantolol. bisoprolol, bunitrolol, bupindolol, levobunolol, sxprenolol, penbutolol, sotaiol. De más reciente introducción es el nebivolol (NEBILET) tab. 5 mg, cardioselectivo con actividad agonista parcial, sin efecto bloqueante alfa

Para uso oftálmico en glaucoma Timolol: TIMOPRES. OFTABET, sol. oft. de 2.5 y 5 mg/ml, TIMOPTIC sol oft con 2.5 mg/ mi. NYOLOL gel al 01%, no es cardioselectivo, ni tiene ASI o propiedades estabilizantes de la membrana. Betaxolol: OPTIPRESS sol. oft. 5 mg/ mi, BETOPTIC, sol oft 5 mg/ml y suspensión al 12.5 mg/ml. Es cardioselectivo. Carteolol, ARTEOPTiC 1 y 2%. Levobunolol, sol oft. al 5%. Metipranolol 3 y 6 mg/ml. NOTA: dada la absorción de estos fármacos desde la mucosa conjuntival, las precauciones y contraindicaciones son similares a los betabloqueadores de administración sistémica.

Esmolol La administración de beta bloqueadores por vía IV provoca con más frecuencia broncoespasmo. 62

oisiema Nervioso A u < ó r j B ^ a nervioso Autónomo Fundamentos de Farmacología en Terapéutica

bloqueos cardíacos, hipotensión agravamiento de la insuficiencia card '

Per

procesos quirúrgicos _ hipotensión es su principal reacción adveJ pero también comparte con los bel bloqueadores sus otras reacciones adver. Debe consultarse la literatura especial¡za| para la dosif icación y otros a s p e C | , farmacológicos. Esmolol: BREVIBLOC, vial 100mg/10 mi y g J 250 mg/ml.

»>eta t> l 0 ( ^ : s y contraindicaciones. Su princi-estos e f e á o T p e r c i t f ^ tratamiento de la hipertensión ar-de la vida media prolongada con actualmente usados. Por ello se desarrollado bloqueadores beta de vida i, muy corta y que pueden ser utilizados PQ¡-IV; tal es el caso del esmolol, betabloqued cardioselectivo, con un t„ 2 de 9 minutos. r£¡i por vía IV para el control de la frecuencia \ tricular en pacientes con fluter o fibrilación ricular, taquicardia s inusal , en el posoperatorio u otras situaciones emergencia, como la isquemia miocárdi

eadores, a igual que las

¿U;Sy en emergencias hipertensivas.

rolol (SELECTOL, tab. 200 y 400 mg). Es

un betabloqueador cardioselectivo con una débil acción bloqueadora de los receptores alfa, por ello su uso no va seguido de vasoconstricción periférica, ni la broncoconstricción tiende a ser de la magnitud de los no cardioselectivos.

ESTIMULANTES COLINÉRGICOS « también parasimpaticomiméticos porque simulan los efectos obtenidos por la

Llamados oarasimpática Desde principios de siglo XX, cuando empezó una intensa investigación estimulad0" F

farmacoi fínica con productos vegetales, se descubrió que un hongo, \aAmanita muscaria, el legendario

d e los hindúes, un alucinógeno que había sido utilizado también por antiqusimasj^ribus aguda" y en V¿atamiento de la-h in^r'

0

!5 0

""' Zs contenía entre muchas sustancias la muscarina, un alcaloide que producía efectos aguda V u ? a n t e ? " de .a e s t i l a c i ó n postganglionar paras¡mPát,ca. Del tabaco se demostró que su

BLOQUEADORES BETA ADRENÉRGIC0S CON BLOQUEO ALFA-1 ADICIONAL

Carvedilol (DILATREND tab. 6.25, 12.5, 25 Y 5

mg). Es un bloqueador no selectivo de lo receptores beta adrenérgicos que adema posee efectos vasodilatadores por una acció bloqueadora alfa adrenérgica; es lipofílico, cal metabolismo hepático, excreción biliar y poca por los ríñones. Su efecto vasodi contrarresta el

muí 'ilatadoj

vasoconstr ictor de las extremidades, que es un efecto común a beta bloqueadores. Como el carvedilol bloqueante beta cardíaco no se presenta < taquicardia refleja que podría esperarse d¿ efecto vasodilatador. Un alto porcentaje d= pacientes, especialmente ancianos, desarrolla'! hipotensión postural Comparte las

¡guales a n« — alcaloide nicotina estimulaba, en dosis bajas, los ganglios autónomos y la placa motora pero no I terminal posganglionar parasimpática. M ' y 1 0 , a

Desde entonces a los medicamentos o tóxicos que ocupan los mismos receptores de la muscarina s e ¡es dice que tienen efectos muscannicos, y aquellos que lo hacen en los receptores colinérqicos ocupados por nicotina, se les denomma fármacos nicotínicos/En^trasjalabras, los medicamentos colinérgicos pueden tener efectos nicotmicos, muscarinicos o ambos como ü describirá más adelante Los efectos muscannicos se describen en la tabla 2.3, IdTnTcoWcos se e x p l i c a r á n ^ algún detalle al final de este capitulo. La clasificación en muscarinicos y nicotínicos se ha hecho tradicional porque corresponde con la utilidad terapéutica y los aspectos lexicológicos de los diversos medicamentos^ Es necesario aclarar que también se han descrito receptores muscarinicos y nicotínicos en el SNC. Por otra parte, los receptores muscarinicos se han dividido en subtipos de los cuales existen descritos a la fecha cinco: M1, M2, M3, M4 y M5. Es útil hacer una descripción de las principales características de estos subtipos de receptores^ por las implicaciones clínicí en la actualidad y las que seguramente tendrán en el futuro. Los_receptores muscarinicos MI se han encontrado en corteza cerebral núcleos básales hipocampo, amigdaja^sustancia nigra, ganglios sjmpáticos y parasimpáticos, glándulas secretorias-' no tienen hasta ahora agonistas de alta afinidad, útiles en terapéutica, pero sí UR antagonista ía

^irenzepina, que tiene elevada afinidad por estos receptores y actúa en la célula parietal inhibiendo la secreción gástrica mediada neuronalmente; se usa -muy poco hoy en día- en el tratamiento de la úlcera péptica. La estimulación de este receptor M1 conduce a una ruptura de fosfoinosítidos a través de un aumento de actividad de una fosfolipasa C, con formación de diacilglicerol y trifosfatos de inositol, que movilizan calcio intracelular; otros comple]os mecanismos bioquímicos pueden estar involucrados en la acción colinérgica. Los receptores M2 tienen un porcentaje mayor de distribución tisular en corazón íleon epitelio glandular y otros músculos lisos, tallo cerebral, cerebelo, tálamo y páncreas. La densidad y distribución de estos subtipos de receptores en otras áreas parece ser similar. Tampoco existen sustancias

— M a l l e agonistas o antagonistas que tengan alta selectividad por este receptor y que se usen en terapéutica precauciones y contraindicar?™,, w

a d v e r s a s | das que existen solo son útiles en experimentación farmacológica animal); como sistema efector 'odo el grupo, pero el carvpaHni"n S p a r ^ 6 3 ( 6 , 3 6 3 C e p t a l a a denilciclasa, que es inhibida por los agentes agonistas del

ia Darfo wJ receptor M2. También facilitan la apertura de los canales de potasio. A los receptores muscarinicos M3 y M4 se les ha encontrado en las células efectoras endoteliales colinérgicas, músculo liso y glándulas de secreción

rma parte de1

interesante grupo de b e t a b l o q u e a d o ^ vasodilatadores utilizados en la actualidad enl el tratamiento de la insuficiencia cardíaca Sd usa además como antihipertensivo antianginoso.

Labetalol (TRANDATE, tab. 200

.., mucosa; el M3 actúa como los MI estimulando Hilinositol y la formación de diacilglicerol y trifosfatos de inositol; el M4 actúa igual al M2

. , , „ P . m i s r n o tejidp. puede tener vanos subtipos. El Todos los subtipos se han encontrado en el SNC; un M5 localizado también en el SNC, actúa como los M1 y M3. " Q C t i m l , i a i a

Los subt pos M1. M3 y M5 comienzan su acción activando una prote.na Gq, que a su vez esfimula a mg). A d e n J fo?fol!pasíc, como se explicó arriba. Los receptores M2 y M4 activan la proteina Gi, que .nh.be la

del bloqueo beta produce bloqueo alfa 1! adenilciclasa. selectivo y, por tanto, un mavor ai**'*!! La nomenclatura de los receptores nicotínicos se j define como varios subtipos que van desde alfa-vasodilatador periférico. S u s T o p i e S ^ S 5 " ^ ^ ^ ^ ^ 7 2 ; 3); algunos de ellos.muy poce' c a r * ^ « » en farmacológicas son similares a l0i• el humano, El alfa-1 se localiza en el músculo estriado, el alfa-2 en el SNC al igual que los alfa-3 ,

63

— m—a I Más general, pero más sencilla, es la clasificación para el sistema nervioso periférico en receptor!* nicotínicos Nn y Nm, localizados, respectivamente, en los ganglios autonómicos y en la un'M neuromuscular del músculo estriado, ellos abren los canales de sodio y potasio, conduciendo af l despolarización. ; J | Los estimulantes muscarinicos que se comercializan en la actualidad no tienen predilección (grt afinidad) por uno u otro subtipo. Por lo tanto, para fines prácticos, se considerarán como estimulante? del órgano efector parasimpático o estimulantes muscarinicos tal como se muestra en la tabla 2j

Tabla 2.3 Efectos de la estimulación parasimpática (muscarínica) en los órganos efectores.

O R G A N O EFECTOR RESPUESTA (receptor muscarínico)

; OJO músculo circular del iris músculo ciliar

contracción (miosís) contracción (visión cercana)

, GLANDULAS lagrimales salivales nasofaríngeas •bronquiales sudoríparas

aumento de secreción aumento de secreción aumento de secreción aumento de secreción aumento de secreción

• CORAZÓN frecuencia contractilidad conducción A-V

disminución disminución disminución

* PULMONES músculo traqueal y bronquial contracción

- T U B O DIGESTIVO motiüdad y tono' esfínteres secreciones

aumento relajación aumento

VEJIGA URINARIA detrusor esfínter

contracción ',„>», • •'. relajación J

GENITALES EXTERNOS masculinos erección

c a n ismos de acción y clasificación cuPrimer grupo de medicamentos corresponde a los que ocupan y estimulan el receptor colinórgico

e les denomina coHnérgicos directos; los más importantes son la pilocarpina y el grupo de los ^cinéticos que tiene"etectos connergicos selectivos en el plexo mioentérico del tracto gastrointes-P r°, Q segundo grupo son los colinérgicos indirectos pues su acción la ejercen preservando la

ptilcolina de la hidrólisis que hace la acetilcolinesterasa; se unen reversiblemente a esta enzima a^cTerrientan la concentración de acetilcolina en los diferentes sitios donde ésta actúa; cuando la 6 ion es persistente se tienen los inhibidores irreversibles de la enzima. Al grupo de los inhibidores u n

r s j b i e s corresponden la eserina_o fisostiqmina, un alcaloide extraído de las Habas de Calabar r sado por ios nativos del Africa Occidental con fines rituales-, la neostigmina, la piridostigmina y la * : n a sustancias sintéticas. Al segundo grupo -los inhibidoresjrrevers¡bles„de]a acetilcolinesterasa-

rtenecen | Q S ¡n secticidas organofosforados (parathión, malathión, neguvón, lorsban, detil, etc.). Los caroafriátos (Baygon) se unen también a la enzima, pero esta unión no es persistente.

COLINÉRGICOS DIRECTOS

La acetilcolina no se emplea como medicamento de uso sístémico por su rápida hidrólisis cuando se administra por cualquier vía. Sólo se la utiliza en irrigaciones oculares como miótico en cirugía de cataratas y en el implante de lentes infraoculares; también en otras cirugías de segmento anterior cuando se necesita una miosis rápida.

PILOCARPINA

Es un alcaloide extraído de las hojas de Jabo-randi y que tiene acciones para-simpaticomiméticas directas. Por lo tanto, su administración sistémica puede producir toda la estimulación colinérgica postganglionar con resultados fácilmente predecibles (tabla 2.3). Se utiliza exclusivamente en oftalmología en forma tópica como agente miótico, para el tratamiento del glaucoma.

Reacciones adversas Con su uso tópico en la conjuntiva se pueden presentar espasmos de la acomodación con disminución de la agudeza visual (miopía) e inyección conjuntival y cefaleaJ"cuando coexisten abrasiones de la cornea, se facilita la presentación de efectos colinérgicos sistémicos como bradicardia, broncoespasmo, salivación, cólicos y vómito. La_administración oral puede producir sudoración, náuseas, diarrea, cólicos, cefalea, rinitis, lagrimación, vómito, urgencia urinaria, visión borrosa y otros efectos propios de la estimulación parasimpática posganglionar

Contraindicaciones Cuando la miosis es indeseable como en la iritis aguda, uveítis anterior y en enfermedades inflamatorias agudas del segmento anterior. Los

míóticos pueden perturbar las tareas que requieren ánimo vigilante, en especial por la noche.

I La vía oral se contraindica además en asma no \ controlada y EPOC, cardiopatías, úlcera péptica [y_enfermedad de Parkinson.

Presentación, dosis y usos. Pilocarpina: SALAGEN, tab. 5 mg. Se usa en la xerosfomia causada por hipofunción de las glándulas salivares a causa de radioterapia del cáncer de cabeza o cuello; también en la sequedad de los oíos y la boca en pacientes con síndrome de Sjogren. Dosrs. 5 a 10 mg por toma, hasta un total de 15 a 30 mg al día. Debe descontinuarse si después de 2-3 meses no se obtiene mejoría. El fármaco tiene eficacia si existe alguna capacidad funcional residual de las glándulas. Pi locarpina: ISOPTOCARPINA, sol. 2%; PILOGEL HS 4%, ungüento; se aplican 1 a 2 gotas cada 6 a 8 horas, y una aplicación nocturna del ungüento, para el tratamiento del glaucoma crónico de ángulo abierto. También se utiliza en el glaucoma de ángulo agudo, en hipertensión ocular y para antagonizar el efecto de los midriáticos Existe una forma farmacéutica que se inserta en el saco conjuntival y libera 20 a 40 ug de pilocarpina por hora, por 7 días. Aún no se comercializa entre nosotros.

65

undamentos de tarmacoiogia en terapéutica Sistema Nervioso Autónomo

LYÜ>lféClG8 INHIBIDORES DE LA A C E T I L C O L I N E S T E R A S A

Se utilizan en terapéutica la fisostigmina (eserina), neostigmina, piridostigmina y los inhibidores de Ja acetiicolinesterasa específicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

NEOSTIGMINA - " N o ' " ¡ w i ^ ¡ L a piridostigmina tiene menos reacciones i adversas de tipo muscarínico d u e la Y PIRIDOSTIGMINA II Í

Aspec tos farmacológicos Inhiben la hidrólisis!_de la acetilcolina al competir cbrTesEa por su unión a la acetiicolinesterasa: el complejo enzima-inhibidor se hidroliza a una ve loc idad más lenta que la unión enzima-acetilcolina, lo cual conduce a un incremento de la acetilcolina en los receptores colinérgicos: por lo tanto es de esperar que estos medicamentos posean una mezcla de efectos muscarinicos y nicotínicos. La estimulación muscarínica produce miosis,'aumento de las secreciones salivales, bronquiales, sudoríparas y gástricas, bradicardia^ broncoconstricción aumento del tono y la motilidad intestinal, con t racc ión del detrusor y relajación de esfínteres^

T o s efectos nicotínicos de la neostigmina que se pueden considerar más importantes son los de la p laca motora', donde produce fasciculaciones, contracción muscular y, en dos i s a l tas, un bloqueo neuromuscular despolarizante (al igual que sucede con dosis altas de acetilcolina). La neostigmina tiene además una acción directa colinérgíca en la unión neuromuscular. Sólo se absorte un 2% y de ahí que las dosis orales deban ser superiores a las parenterales. Dosis terapéut icas no cruzan la b a r r e r a hematoencefálica (por ello no es útil para tratar' s índromes psíquicos producidos por in tox icac ión de anticolinérgicos como la ' escopoiamina, borrachero o burundanga). Es metaboSizada por las colinesterasas y enzimas micrcssomales hepáticas.

Reacc iones adversas Son una extensión de los efectos farmacológicos: salivación, fasciculaciones, có l icos, diarreas, secreciones bronquiales aumentadas,"""broñcoespasmo, espasmos musculares. Este cuadro se puede presentar en forma aguda, por sóbredosis y se denomina

"crisis colinérgica, pero va acompañada de un B loqueo iT_e_uTomúscular despolarizante. La a t o c i n a r e jDuede utilizar para disminuir estos efectos.

, neostigmina y es de mayor duración de acción; se la prefiere para el tratamiento crónico de la miastenia gravis.

Interacciones Bradicardia e hipotensión se presentan en pacientes que además reciben beta bloqueadores de vida media larga como atenolol y nadolol. La neostigmina y las demás anticolinesterasas antagonizan los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes pero intensifican y prolongan los efectos musculares de los despolarizantes como la succinilcolina. La atropina bloquea los efectos muscarinicos de las anticolinesterasas, lo cual tiene utilidad clínica por cuanto se pueden dar ambos fármacos en forma simultánea, mas no de rutina para no enmascarar los síntomas de una sobredosis de anticolinesterasas.

Precauciones y contraindicaciones Son las propias de todos los colinérgicos: asma, Úlcera, obstrucción mecánica intestinal o del tracto urinario, bradicardia, infarto reciente, hipotensiones. No se debe usar conjuntamente con succinilcolina.

Usos ."Se usan la neostigmina y la piridostigmina en : el tratamiento sintomático de la miastenia | gravis, retención intestinal y urinaria postoperatoria, invgrtir los efectos de los

bloqueantes musculares no despolarizantes (tubocurarina, gallamina, pancuronio y vecuronio) y revertir los efectos periféricos de ta intoxicación por escopoiamina, atropina y {medicamentos cuya intoxicación aguda es de [tipo anticolinérgico (antldepresivos tricíclicos. Tenotiazinas y algunos antihistamínicos). También se ha empleado la neostigmina parenteral en mordeduras por serpientes neurotóxicas.

Presentación y dosis Neostigmina: PROSTIGMINE, amp. 0.5 mg, Se administra SC. IM o IV 0.25-0.5 mg. repetir según necesidades y criterio médico. Paralelamente

6 6

Sistema Nervioso Autónomo Fundamentos oe Farmacología en Terapéutica

s e inyecta atropina IV 0.5-1 mg. piridostigmina: MESTINON, grag. 60 mg, una gragea cada 4 horas, pero muchas veces en la miastenia la dosis puede ser mayor.

v FISOSTIGMINA A w \ \ b now\

La fisostigmina o eserina (no comercializada hasta el momento en nuestro país) tiene acciones sirni{ares_a j a neojtigmina^perp sí atraviesa la barrera hematoencefálica, lo que |a"~Rá hechó'út l l en el tratamiento de léT intoxicación por anticolinérgicos como la , escopoiamina u otras sustancias cuya / intoxicación se caracteriza por una fuerte ,;

reacción anticolinérgíca, por ejemplo los !

antidepresivos tricíclicos, algunos antihistamínicos y fenotiazinas. Los efectos1

anticolinérgicos periféricos (arritmias cardíacas por ejemplo) y centrales (delirio, alucinaciones,1

coma) pueden ser revertidos por la fisostigmina: Se administra en dosis IM o IV de 0.5 a 2 mg, que se pueden repetir cada 20 minutos hasta obtener respuesta. A causa de las reacciones1.-, adversas de este medicamento -mayor riesgo; de convulsiones y dificultad respiratoria- se, ' aconseja sólo administrarlo en casos graves." que amenacen la vida del paciente.

Presentación Fisostigmina o eserina: ANTILIRIUM, amp. 1 mg/ ml.

ANTICOLINESTERASAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Si bien se desconoce la causa de la enfermedad de Alzheimer, se sabe que involucra una disminución de las funciones y de las neuronas collnérgicas centrales; por otro lado, se acepta ampliamente el papel que juegan las vías colinérgicas en la memoria y la cognición. Es lógico entonces que muchas estrategias de tratamiento estén enfocadas a aumentar los niveles de acetilcolina en el SNC; la más exitosa, desde el punto de vista de las respuestas clínicas, ha sido la inhibición de la acetiicolinesterasa. El primer fármaco ensayado fue la fisostigmina, pero no prosperó su utilización debido a su t,, corto -pues se necesitan dosis cada 2 a" 4 horas- y sus reacciones adversas colinérgicas. Posteriormente se comercializaron fármacos que disminuyen los efectos colinérgicos Periféricos, al ser inhibidores de la acetiicolinesterasa con mayor selectividad para

inhibir la enzima del SNC que la periférica. El primero de ellos fue la tacrlna, la cual, a causa de la toxicidad hepática, ha sido desplazada por otros mejor tolerados. A la fecha ningún medicamento ha demostrado retardar el proceso degenerativo de la enfermedad. Sí se obtiene una modesta mejoría en los síntomas o se mantienen éstos en un nivel estable por períodos de 6 a 12 meses y a veces un poco más, pero no pueden esperarse respuestas dramáticas en las condiciones mentales del paciente dada la naturaleza progresiva del Alzheimer. Las mejorías obtenidas son básicamente en las funciones cognitivas y en las actividades de la vida cotidiana del paciente. Se recomienda parar el tratamiento si las reacciones adversas deterioran la calidad de vida del paciente o si su condición continúa deteriorándose en un período de 3-6 meses de medicación; un período transitorio sin anticolinesterasas serviría para ensayar el beneficio real del tratamiento farmacológico, lo cual se debe reforzar con ensayos cada 6 meses utilizando pruebas del estado mental del paciente. Sólo médicos especialistas con amplia experiencia en el manejo de demencias deberían formular y supervisar el uso de estos medicamentos. Como consecuencia de las respuestas terapéuticas modestas y de los costos económicos, instaurar esta terapia farmacológica debería ser una decisión compartida por el médico y la familia del paciente-Reacciones adversas La mayoría son una extensión del efecto colinérgíco. Diarrea, vómitos, dolor abdominal, bradicardia. bloqueos AV, rinorrea, salivación, cefalea, hipotensión, síncope y calambres musculares

Precauciones y contraindicaciones Pacientes con síndrome del nodulo sinusal

enfermo, alteraciones de la conducción cardíaca, arritmias severas, EPOC y asma, úlcera péptica -en especial en quienes reciben AINES-; epilépticos y pacientes con obstrucción del flujo urinario. Insuficiencia hepática. Embarazo y lactancia. Precaución en convulsiones, auncuando éstas pueden presentarse en Alzheimer.

Interacciones Efecto antagónico con los anticolinérgicos y sinérgico en la toxicidad con los colinérgicos. Con los beta b loqueadores puede

67

incrementarse la bradicardia.

Indicaciones Tratamiento paliativo de la enfermedad de Alzheimer leve o moderada.

Presentación y dosis Rivastigmina: JEXELON, caps. 1.5, 3, 4.5 y 6

"mg7 sol . oral 2 mg/ml. Estructuralmente relacionado con la fisostigmina pero de t,, más larga y se administra dos veces al día. Metrifonato: PROMEM, tab. 50, 60 y 80 mg. Es Tin brganofosforado que después de la absorción oral produce un metabolito activo, el DDVP (diclorvos), inhibidor de larga acción de la acetiicolinesterasa. Se metaboliza en el hígado y su excreción es renal. Donepecilo: ERANZ, tab. 5 y 10 mg. Tiene una iU2 larga, se administra una sola vez al día, es metabolizado en el hígado la mayor parte por

el CYP3A4. Galantamina: REMINYL, tab. 8 y 16 mg. más reciente inhibidor reversible d e i acetiicolinesterasa aprobado en varios paí^ (a la fecha de esta cuarta edición aún ^ aprobado en el nuestro). Adicionalmente aj inhibición de la enzima, la galantam^ interactúa en sitios absteneos relacionados el receptor nicotínico colinérgico, que potenci la acción de los agonistas, lo que porjrj! conducir a una mayor eficacia en áreas cor^ la atención y el comportamiento. Se da en dosj de 8 a 24 mg/día. Tacrina: COGNEX, cap. 10, 20, 30 y 40 mg. F¡¡ el primero en usarse, pero en la actualidad e$j¡ en desventaja respecto a los otros, dado q ü

produce toxicidad hepática con bastanti frecuencia y requiere monitoreo de la funció hepática.

Sistema Nervioso Autónomo Fundamentos de Farmacología en Terapéi.iic

ANTICOLINERGICOS - ANTIMUSCARINICOS f Estos medicamentos se denominan antimuscarinicos porque su mecanismo de acción consistes ; inhibir los efectos de la acetilcolina en los receptores muscarinicos de los órganos efectores. l~

dosis usuales tienen selectividad por ei receptor muscarínico, pero en dosis altas, tóxicas, puedi bloquearse algunos receptores nicotínicos. La atropina es el prototipo de los antimuscarinicos y p, ello se les denomina también sustancias atropínicas. Las plantas que contienen atropina y escopoiamina (belladona, beleño, mandragoras, borrachero icacao sabanero, estramonio o manzana espinosa y muchas otras del género brugmansia y datur;' fueron los primeros antimuscarinicos usados por el hombre con fines medicinales o rituales en la¡?

; culturas precolombinas, como alucinógenos en los ritos de la "magia negra» y la ••brujería», o come? ^pociones para probar la pureza de las almas en los juicios de la Santa Inquisición

Clasificación

1) Alcaloides de origen natural: atropina y escopoiamina. 2) Anticolinérgicos semisintéticos y sintéticos:

2.1 Anticolinérgicos - antiespasmódicos: butilbromuro de hioscina (butilescopolamina), propantelina flavoxato^oxibuftno, tolterbdina.

2.2 Midriáticos-ciclopléjicos: homatropma. tropicamida. 2.3 Broncodilatadores: ipratropio, oxitropio yjiotrqpio^ 2.4 Anticolinérgicos- antiulcerosos (M1 selectivos):, pjrenzepma. 2.5 Anticolinérgicos - antiparkinsonianos: biperideno, trihexifenidilo.

Aspectos farmacológicos Si se toma como referencia la atropina, los receptores no muestran la misma sensibilidad al bloqueo muscarínico y la respuesta es dosis-dependiente; las dosis bajas i nh iben las secreciones salivales, bronquiales y sudoríparas; dosis un poco más altas dilatan la pupila, afectan la acomodación, la frecuencia cardíaca, el detrusor y la motilidad gastrointestinal; incrementando más las dosis, se inhibe la secreción acida gástrica.

68

S.N.C: la atropina estimula o deprime al SNE dependiendo de las dosis y el área afectada! En dosis bajas estimula los centros vagales el el bulbo, con producción de bradicardia (peí s.í'puesto, las dosis terapéuticas produce! taquicardia) y deprime centros motores lo qui* se refleja por la disminución del tremor y l| rigidez en el parkinsonismo. En dosis toxicas a atropina produce estimulación del SNC cor* aparición de irritabilidad, inquietud* desorientación, alucinaciones y delirio. Si esta!

, ¡ s s e incrementan, el estado de intoxicación aresa a u n a franca depresión con coma,

P £¡¡s¡s respiratoria, depresión cardiovascular v eventualmente la muerte. La escopoiamina nroduce efectos similares, pero las dosis terapéuticas y tóxicas iniciales se caracterizan ñor somnolencia y amnesia. (gastrointestinales: reducen las secreciones salivales; la secreción acida gástrica que depende de la fase psíquica, gástrica e intestinal es disminuida pero no eliminada. Para lograr estos efectos, excepto con la pirenzepina, se necesitan dosis altas de atropina y otros antimuscarinicos, que inevitablemente producen efectos colaterales indeseables; tienen muy poca influencia en las secreciones pancreáticas, biliares e intestinales porque éstas tienen especialmente control hormonal. Dosis terapéuticas de los antimuscarinicos producen una disminución del tono, amplitud y frecuencia de la motilidad del esófago, estómago, duodeno, yeyuno, íleon y colon. En cambio su efecto relajante de los conductos biliares y vesícula biliar es muy débil y no tiene utilidad terapéutica. Gen/tour/nar/as.disminuyen ei tono y la amplitud de las contracciones vesicales y ureterales: no relajan el útero. Cardiovasculares: producen un bloqueo colinérgico en el nodulo sinusal, que se traduce en taquicardia: el bloqueo parasimpático del nodulo AV produce aumento de la conducción AV con disminución de los períodos refractarios efectivos y funcionales en este nodulo. La atropina puede invertir los reflejos vagales que producen bradicardia o asistolia, como los que originan algunos gases anestésicos o manipulaciones quirúrgicas. Dosis toxicas causan vasodilatación cutánea. Tracto respiratorio: los antimuscarinicos ! disminuyen las secreciones nasales, bucales, faríngeas v bronquiales. La acetilcolina estimula" la guanilciclasa y así incrementa la producción de GMPc que es un potente broncoconstrictor; los antimuscarinicos bloquean dicha estimulación y relajan el músculo liso bronquial. La atropina disminuye la incidencia de laringoespasmo que puede ocurrir durante la anestesia o por intoxicaciones. El ipratropio. derivado semisintético de la atropina, y que también relaja los bronquios, no produce la acumulación de secreciones que hace ésta, pues no inhibe la motilidad mucociliar como sí 'o hace la atropina. El pulmón contiene tres receptores colinérgicos M1. M2 y M3, y el antagonismo de los M1 y M3 produce uroncodilatación; este efecto se está

aprovechando para sintetizar fármacos qu< tengan una t,.2más larga que el ipratropio y má selectivos. Efectos oculares: bloquean la acciói parasimpática en las fibras circulares del iris ' el músculo ciliar, lo cual conduce a midriasis i dcjojalejía; pueden ocurrir, por lo tanto, enfoqui pata visión lejana e incremento de la presiór infraocular, sobre todo en persona: predispuestas a glaucoma de ángulo estrecho Glándulas sudoríparas: inhiben su secreción. Er la intoxicación por antimuscarinicos, la pie caliente y seca y el aumento de la temperaturs son características.

Los anticolinérgicos antimuscarinicos que sor químicamente aminas terciarias (atropina y escopoiamina en especial) se absorben bier en el tracto Gl y pasan bien la barrera hematoencefálica. Esto no ocurre con los compuestos de amonio cuaternario (butilescopolamina, propantelina, ipratropio) que no pasan la barrera hematoencefálica. Se eliminan en forma activa por la orina y también como metabolitos.

Reacciones adversas Están relacionadas con las dosis y son, por lo general, una extensión de los efectos farmacológicos. Se presenta xerostomía, visión borrosa, cicloplejía, fotofobia, anhidrosis, retención urinaria, taquicardia, constipación. También se ha reportado urticaria, confusión mental y excitación, esta última más frecuente en pacientes geriátricos.

Intoxicación aguda por anticolinérgicos Varias son las causas de intoxicación por antimuscarinicos: ingestión de sobredosis de atropina y escopoiamina, administración de escopoiamina ("burundanga") en forma criminal, por ingestión de plantas en especial de las familias solanáceas que contienen estos alcaloides o sus derivados. Los nombres populares de estas plantas son: borrachero (burundanga). cacao sabanero, floripondio, chamico e higantón; las abejas pueden contaminar su miel con alcaloides antimuscarinicos que existen en las flores de estas plantas. Algunos medicamentos también dan un cuadro de intoxicación anticolinérgica, como las fenotiazinas (más fuerte el cuadro de intoxicación con las alifáticas: cloropromazina y levomepromazina), los antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos y los antihistamínicos de primera generación.

69