HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO

Dr. Oswaldo Cargua GarcíaMedicina Interna-GastroenterologíaAXXIS Hospital

Foie Gras

El foie gras del francés: ”hígado graso”, es el hígado hipertrofiado de una oca, pato o ganso que ha sido sobrealimentado. Junto con las trufas, el foie gras se considera uno de los platos mas exquisitos de la gastronomía francesa. Tiene un sabor delicado, muy diferente del de un hígado normal de pato o ganso.

Línea de tiempo

1836 Addison: atribuye los cambios grasos en el hígado a la ingestión exagerada de alcohol

1849 Rokitanski: señala posible evolución del hígado graso a la cirrosis hepática

1902Gilbert y Lereboullet: individualizan la esteatosis hepática del etílico

Línea de tiempo

1919 Gilbert y Surmont: primera monografía que aborda el estudio fisiopatológico de la esteatosis

1935 Kalk: introducción de la biopsia hepática dirigida y desarrollo de la laparoscopia

1962Thaler: describe la hepatitis del hígado graso

1939 Iversen, Roholm y Krarup: sistematización de la punción-biopsia del hígado

Línea de tiempo

1979 Adler: hígado graso, hepatitis y cirrosis en pacientes obesos

1980 Ludwig et al.: esteatohepatitis no alcohólica

2000Diversos autores: Enfermedad del hígado graso no alcohólico y síndrome metabólico

1999Matteoni: clasificación histológica del hígado graso no alcohólico

Brunt: Gradación histológica y estadio del EHNA

DEFINICION

• Esteatosis hepática no alcohòlica (ENA)

• 1. Hígado graso simple

• 2. ENHA con o sin fibrosis.

• 3. Cirrosis asociada a ENA

Sleisenger y Fordtran 8va Ed. 2008

DEFINICION

• Esteatosis Hepática no OH (NAFLD)– Síndrome clínico patológico

caracterizado por depósitos lipídicos en los hepatocitos

• Esteatohepatitis no OH (EHNA) (NASH)– Esteatosis + Inflamación + Fibrosis

Hígado graso Macro

Hígado graso Micro

Enfermedad del hígado graso no alcohólico

Abarca el espectro que va desde esteatosis simple hasta cirrosisHistología:1. Hígado graso. Grados.2. Esteatohepatitis. Grado de actividad

necroinflamatoria. Fibrosis: grados.

1. Cirrosis Hepática.

Términos en español

•Enfermedad hepática por depósito de grasa

•Hepatopatía grasa no alcohólica

EPIDEMIOLOGIA

• Se estima 25 a 37% de la población USA, 35 % hispanos, 33% caucásicos, 24% negros.

• Esteatohepatitis: 2 a 5% (autopsia, donantes de transplantes) 15 a 20% en obeso mórbido

• Cualquier edad, sexo. En USA 24% hombres blancos y 42% mujeres.

Klark J. Am J Gastroenterol 2008

Causas de esteatosis hepática no alcohólica.

1. Enfermedades metabólicas adquiridas:Ayuno, diabetes mellitus, hiperlipidemia,

kwashiorkor y marasmo, obesidad.2. Fármacos citotóxicos o citostáticos: L-asparaginasa,

Azacitidina, Azaserina,Bleomicina, Metotrexato, Purimicina, Tetrtaciclina.

3.Otros fármacos: Amiodarona, bromuro de etilio, estrógenos, glucocorticoides, tamoxifeno, tratamientos antivirales.

4. Metales: Antimonio, compuestos de talio, compuestos de uranio, cromatos, fósforo, sales de bario.

Causas de esteatosis hepàtica no alcohólica.

5. Errores congénitos del metabolismo: Abetalipoproteinemia, Deficiencia sistémica de carnitina, Enf. De Wilson, Galactosemia, Glucogenosis, Homocistinuria, Tirosinemia.

6. Procedimientos quirúrgicos: Derivación biliopancrética, derivación gástrica, Derivación yeyunoileal, Resección intensa del ID.

7. Otras afecciones:Anemia grave, Diverticulosis yeyunal con sobrecrecimiento bacteriano, Enfermedad intestinal inflamatoria, Exposición industrial a productos petroquímicos, Lipodistrofia parcial, Nutrición parenteral total.

EPIDEMIOLOGIA. FACTORES ASOCIADOS

• Síndrome Metabólico: sobre 60%

• Obesidad• 30% de esteatosis con IMC>30• >80% con IMC >35

• Diabetes mellitus tipo 2 (28 a 55%)

• Dislipidemia (20 a 90%)• generalmente TG alto con HDL bajo• TG > 200 3v/ hígado graso Eco

• Nutrición parenteral totalStrager S. Hepatology 39:754, 2006

MANIFESTACIONES CLINICAS

Síntomas

• Asintomático 20-47%

• Fatigabilidad 50-73%

• Disconfor HD 25-48%

MANIFESTACIONES CLINICAS

Signos• Examen normal 40-80%

• Hepatomegalia 25-53%

• Estigmas de Daño Hepático

Crónico. 5-15%

• Edema, ictericia, ascitis < 5%

Laboratorio:

Habitualmente normal. (88%)

• Leve aumento de transaminasas (ALT)

• AST/ALT (GOT/GPT) <1 (diferente OH)

• F. Alcalina hasta 2 veces (<1/3 de los casos)

• 25 a 50% ferritina elevada

• Alteración bilirrubina, albúmina, PT en fases tardías

Adams L. Am J. Gastroenterol 99:1316,2004

Laboratorio:• ANA elevadas (<1:320) 25%

• Ceruloplasmina y alfa 1-antitripsina: Normales.

• Fe sèrico: elevado.

• Concentraciòn sérica de ferritina elevada: 20-50%.

• HBs Ag: negativo. Anti-HVC: Negativo

Los signos clínicos y analíticos no se correlacionan con la gravedad histológica del ENA.

DIAGNOSTICO

• Hallazgo clínico de hígado graso

• NO consumo alcohol (<20 gr./día)

• Imágenes

• Biopsia Hepática

• Ausencia de otras enfermedades hepáticas

DIAGNOSTICO. IMAGENES

• Puede ser el primer hallazgo de esteatosis

• Eco o tomografía Abdominales son métodos muy usado en el diagnóstico de patologías abdominales.

• Eco medianamente sensible, pero poco específica

ECOGRAFIA

• Aumento de la ecogenicidad

• Pérdida de nitidez de los márgenes de los vasos

• Ecogenicidad mayor que la renal

Tomografía Axial Computarizada

• Imagen más contrastada, comparada con el bazo

• Mide densidad grasa

• Mayor sensibilidad y especificidad (93%)

Diagnóstico. Imágenes

• Resonancia Magnética

– Superior a los anteriores, mejor en lesiones focales.

• IMÁGENES NO MUESTRAN NINGUNA DIFERENCIA EN EL DIAGNOSTICO ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS

DIAGNOSTICO. IMAGENES

ECO TAC RM

Sensibilidad ++ +++ +++

Especificidad + +++ ++++

Costo + +++ ++++

Valor diagnóstico del Ultrasonido

Lee R. Hum Pathol 20:594,1989

 

 

Prueba Valores (%)*Sensibilidad 88.41Especificidad 87.27Valor predictivo prueba positiva 95.02Valor predictivo prueba negativa 73.28Eficiencia para el diagnóstico 88.11

DIAGNOSTICO. BIOPSIA• No necesaria en el Diagnóstico del Hígado

Graso.

• Diagnóstico de Esteatohepatitis.

• Evaluar fibrosis (pronóstico) y protocolos de investigación.

• Tiene riesgos, terapias no son diferentes según el resultado de la biopsia, NO RUTINA

• 26% de casos con transaminasas elevadas sin inflamación.

Tipo 1: Grasa sola.Tipo 2: Grasa más inflamación.Tipo 3: Grasa más balonamiento

hepatocítico.Tipo 4: Grasa más fibrosis con

infiltrado PMN con o sin cuerpo de Mallory

Biopsia hepáticaDiagnóstico histológico de NAFL (Matteoni, 1999)

Biopsia hepáticaGradación histológica y estadio de NASH (Brunt, 1999)

Grado de actividad necroinflamatoria

Grado Esteatosis Balonamiento de hepatocitos

Grado de inflamación

1 Menos 33% Mínimo Ligera

2 34 a 66% Presente Moderada

3 Más 66% MarcadoPortal -

lobulillar moderada

Biopsia hepáticaGradación histológica y estadio de NASH (Brunt, 1999)

Fibrosis (perisinusoidal o pericelular o perivenular)

Estadio 1: Focal o extensa perisinusoidal.Estadio 2: Con extensión periportal.Estadio 3: Portal con extensión en puente.Estadio 4: Cirrosis hepática.

Esteatosis simple

Esteatohepatitis

DIAGNOSTICO. BIOPSIA

• Infiltración grasa • Fibrosis

CRITERIOS DIAGNOSTICOS

• Alta sospecha clínica, imágenes sugerentes y criterios histológicos

• Consumo mínimo o nulo de alcohol (<=20gr por día). – Macrocitosis, GOT/GPT>1, gama GT: sugiere origen

alcohólico

• No hay evidencia de otras enfermedades hepáticas (virus B-C)

Condiciones necesarias para el diagnóstico histológico de EHNA

• Esteatosis macrovesicular en Zona 3 hepática.

• Balonamiento de Hepatocitos.

• Inflamación mixta lobulillar.

¿Por qué la biopsia en pacientes con sospecha de EHNA?

• Para alcanzar el diagnóstico de EHNA se requiere de histología hepática

• Para obtener información pronóstica (esteatosis benigna o EHNA progresiva)

• Para obtener información del estadio de la enfermedad (grado de fibrosis)

¿Cuándo se hace la biopsia?

• Pacientes mayores de 45 años de edad con pruebas hepáticas alteradas de origen desconocido.

• Pacientes de todas las edades con pruebas hepáticas elevadas y al menos 2 manifestaciones del síndrome metabólico

Ometa en Swiss Med. Wkly 2002:132

Patogenia:• Hipótesis en dos golpes:

• 1. Alteración de la regulación del metabolismo de los ácidos grasos que provoca la esteatosis, la que se asocia a varias adaptaciones celulares y alteraciones de las vías de señalización que hacen que los hepatocitos sean mas vulnerables al segundo golpe.

Patogenia:

• 2. Segundo Golpe:

• Una o mas perturbaciones ambientales o genéticas que provocan necrosis o inflamación de los hepatocitos y que activan la cascada fibrogénica con lo que se produce fibrosis y cirrosis.

Day C. Gastroenterol 114:842,1998

PATOGENIA• Enfermedad metabólica adquirida por el

depósito de los triglicéridos dentro de los hepatocitos.

• Causales– Insulinoresistencia/Hiperinsulinemia– Diabetes y Obesidad.– TNF alfa elevado.– Adiponectina disminuída.– Leptina eleveda.

Factor de necrosis tumoral alfa

• Disminuye la señalización de la insulina a través de la fosforilación de la serina.

• TNF alfa se encuentra ELEVADO en obesidad.

Adiponectina• Es un inhibidor del TNF, se secreta en

proporción inversa al IMC.

• Adiponectina se encuentra REDUCIDA en obesidad.

• Relación inversa entre concentraciones séricas de adiponectina y el grado de esteatosis.

Leptina• Hormona de la saciedad.

• Obesidad encontramos niveles ALTOS de leptina.

• Obesidad se relaciona con resistencia a leptina, lo cual explica que las concentraciones altas de leptina contribuyan a la esteatosis.

EVOLUCION NATURAL

• La EHNA y la hepatitis alcohólica son entidades idénticas histológicamente pero que difieren sustancialmente en su evolución.

Hui J. Hepatology 40:46,2004

HISTORIA NATURAL

• 1. Hígado graso: esteatosis, buen pronóstico, escasa evolución a inflamación o fibrosis.

• 2. Excepcional evolución de esteatosis a esteatohepatitis.

• 3. Esteatohepatitis presenta aumento progresivo de fibrosis. Eventualmente desarrollar cirrosis.

Nuevas perspectivas• Marcadores no invasivos de fibrosis en el

diagnóstico de NASH (EHNA)

Sensibilidad Especificidad(Oh et al. 2003) (Susuki et al 2005)

Acido hialuronico en

Suero 50% 95%

Nuevas perspectivas• Correlación entre TAC (densidad) y grado

histopatológico (Ataseven et al. 2003)

• PET SCAN: con el uso de pulsos de eco por ultrasonido para medir velocidad de la onda como mensuración de la rigidez hepática

(Coco et al 2007J Viral Hepat ) (Rockey, 2008 Gastroenterology) (Yoneda et al 2008 Dig Liver Dis )

Nuevas perspectivas

• Paneles diagnósticos para evaluar esteatosis y esteatohepatitis:•Fatty Liver Index (FLI) : cuatro predictores : trigliceridos, IMC,GGT y circunferencia de la cintura. Bedogny et al ( 2006).

• Steato Test :Poynard et al 2005.• NASH Test :Poynard et al 2006.• Evaluación combinada de nivel de adiponectina

en suero y colageno tipo IV en suero. Shimada et al 2007.

Nuevas perspectivas• Paneles diagnósticos para evaluar fibrosis:

•NAFLD score: Angulo et al 2007 Hepatology

• Fibro Test: Ratzius et al 2006 Gastroenterology

TRATAMIENTO• Evitar o corregir los factores de

riesgo• Baja de peso.

– Normalización enzimas elevadas– Disminución hepatomegalia– Mejoría histológica

TRATAMIENTO• Dieta

–40 a 45% de HC, preferentemente complejos (con fibra), 35 a 40% de grasas mono o poliinsaturadas, 15 a 20% de proteínas.

–Mejoría en 90% índices de ENA, aún sin baja de peso.

Actividad Física

• Ejercicio mejora la sensibilidad a la insulina, obesidad, dislipidemia, diabetes.

• Dieta y ejercicio no existen estudios prospectivos.

Medicamentos:

• Fármacos antidiabéticos: Metformina, Tiazolidinedionas.

• Hipolipemiantes: Gemfibrozilo, Estatinas.

• Antioxidantes: Vitamina E, Betaína, Superóxido bismutasa, N-acetilcisteína.

• Mediadores de la Inflamación: Fármacos que incrementen las concentraciones de adiponectina, fármacos que modulen la actividad del TNF-alfa, fármacos que modulen la actividad de leptina.

TRATAMIENTO Evitar o corregir los factores de riesgo

• Diabetes Mellitus• Compensar y manejo obesidad.• Manejo insulinoresistencia.

• Tratamiento de la Dislipidemia.• No hay cambios bioquímicos e histológicos con

todos los hipolipemiantes (Gemfibrozilo-Estatinas).

• Evitar Tóxicos y Fármacos asociados.

• Reducción de Fe mediante flebotomías.

TRATAMIENTO. INSULINORESISTENCIA

• Metformina– Disminuye la hepatomegalia.

– Caída de las transaminasas.

– Regresión histológica dudosa.

• Pioglitazona– Mejoría histológica y bioquímica.

GRUPOS PEQUEÑOS Y ESCASOS

Fármacos que mejoran la resistencia insulínica para el hígado graso no alcohólico y la

esteatohepatitisAngelico F. Cochrane, 2007

– No hay datos suficientes para apoyar o refutar el uso de los fármacos que mejoran la resistencia a la insulina en los pacientes con Hígado graso no OH, aunque la limitada información actual indica que los fármacos que mejoran la resistencia a la insulina tienen un efecto favorable.

– Es aconsejable realizar grandes ensayos aleatorios en este tema, que incluyan la evaluación cegada de los resultados.

TRATAMIENTO.

• Orlistat• Inhibidor de lipasa pancrática

(triglicéridos no son hidrolizados en ácidos grasos absorvibles)

• Mejoría histológica en pequeños grupos de estudio.

• Baja de peso, pocos estudios en ENA.

Vitamina E

• Reduce el estrés oxidativo

• Bien tolerada

• Mejorías modestas de las concentraciones séricas de aminotransferasas, del aspecto ecográfico del hígado y con menos frecuencia de los datos histológicos

• Mejoría clínica en grupos pediátricos.

Betaína

• Metabolito de la colina.

• Se forma en el organismo por oxidación de la quinolina.

• Sustancia protectora de la función osmótica

• Disminuye el estrés oxidativo celular

• Fomenta la metabolización de las grasas

• Reporte de casos aislados en ENA

Suplementos antioxidantes para el hígado graso de causa no alcohólica y/o la esteatohepatitisLirussi F Cochrane, 2007

• Comparado con placebo u otras intervenciones el tratamiento con suplementos antioxidantes mostró una mejoría significativa en los niveles de AST/GOT que no fue clínicamente relevante.

• Conclusion: – No hubo datos suficientes para apoyar o refutar

el uso de suplementos antioxidantes en los pacientes con ENA.

– Puede ser aconsejable realizar ensayos clínicos aleatorios prospectivos grandes en este tema.

OTRAS RECOMENDACIONES COCHRANE 2007

• Ursodeoxicólico – Reduce la síntesis hepática de colesterol y la

reabsorción del mismo por el intestino.

– Utilizado en lisis de cálculos biliares, cirrosis biliar primaria y como terapia coadyuvante en diversos tipos de enfermedades colestásicas.

– No hay datos suficientes para apoyar o refutar el uso del ácido para los pacientes con hígado graso o EHNA.

Otras recomendaciones:

• Probióticos – No se identificaron ensayos clínicos. Los

datos preliminares de dos estudios piloto no aleatorios indican que son bien tolerados, pueden mejorar las pruebas convencionales de la función hepática y reducir los marcadores de peroxidación de los lípidos.

Reducción de Hierro• En algunos pacientes con ENA se han

identificado concentraciones séricas altas de hierro y ferritina, sin hemocromatosis ni sobrecarga de hierro hepàtica.

• La deplesión de Fe puede tener un papel terapéutico en la ENA al disminuir las concentraciones plasmáticas de insulina, glucosa y aminotransferasas.

Facchini F. Gastroenterology 122:931,200

Hipolipemiantes

• Gemfibrocilo: Mejoría bioquímica en el 74% de los pacientes.

Basaranoglu. J. Hepatol 31:384,2006

Atorvastatina, Acido ursodesoxicólico: resultados prometedores.

Cirugía Bariátrica.Metaanalisis (Mummadi, Hepatology. 2007)

• Histología de HG, en 762 pacientes (con cirugía). – 80% de los pacientes, la esteatosis o

esteatohepatitis mejoraron significativamente o resueltos.

– 52% resolución completa.

• Histología con de fibrosis, en 268 paciente (con cirugía).– 42% de los casos mostraron mejoría .– 25% seguía siendo el mismo estado de fibrosis.– 16% empeoró.

Transplante de hígado.

• En los pacientes con ENA que desarrollan una hepatopatía terminal, se debe valorar la posibilidad de transplante de hígado.

• En algunos casos en ENA puede reaparecer con posterioridad.

Contos M. Liver Dis 21:71, 2001.

HIGADO GRASO FOCAL

HIGADO GRASO MULTIFOCAL

Conclusiones

• Patología muy prevalente

• Asociada Resistencia a la Insulina

• Excepcionalmente grave (EHNA)

• Terapéutica farmacológica en estudio, con éxito en los cambios de estilo de vida.

“En general, puede

afirmarse, que no hay cuestiones agotadas,

sino hombres

agotados en las

cuestiones” Don Santiago Ramón y Cajal