Estanislao BeltráN MontalbáN - OTRAS INDICACIONES - Salud Osea

isoflavonas y salud óseaisoflavonas y salud ósea

1er congreso nacionalde fitoterapia de la AEEM

barcelona, abril-2008

1er congreso nacionalde fitoterapia de la AEEM

barcelona, abril-2008

estanislao beltrán montalbándpto. obstetricia y ginecología

facultad de medicina. universidad de granada

estanislao beltrán montalbándpto. obstetricia y ginecología

facultad de medicina. universidad de granada

actuación sobre los RE (alfa y) beta de los osteoblastosincremento de la proliferación y diferenciación osteoblástica de la síntesis de proteínas y colágeno del contenido óseo de calcio y fosfatasa alcalina

actuación sobre los RE (alfa y) beta de los osteoblastosincremento de la proliferación y diferenciación osteoblástica de la síntesis de proteínas y colágeno del contenido óseo de calcio y fosfatasa alcalina

acción anabolizante

acción anabolizante

osteoblastososteoblastos

estudios in vitroestudios in vitro

mayor formación óseamayor formación ósea

a concentraciones similares a las fisiológicasa concentraciones similares a las fisiológicas

Choi et al. Phytochemistry 2001; 56: 733-9Gao et al. Mol Cell Biochem 1999; 194: 93-7Yamaguchi et al. Mol Cell Biochem 2000; 214: 97-102Rickard et al. J Cell Biochem 2003; 89: 633-46

incremento de la producción de osteoprotegerinadisminución de la producción de RANKLdisminución de la producción de IL-1, IL-6 y TNF alfaincremento de la producción de TGF beta e ILGF-1

incremento de la producción de osteoprotegerinadisminución de la producción de RANKLdisminución de la producción de IL-1, IL-6 y TNF alfaincremento de la producción de TGF beta e ILGF-1

osteoblastososteoblastos

inhibición tirosincinasas (metabolismo ácido)inhibición actividad topoisomerasa IImodulación Ca++ intracelular/ despolarizaciónestimulación apoptosis (activación caspasa-3)

inhibición tirosincinasas (metabolismo ácido)inhibición actividad topoisomerasa IImodulación Ca++ intracelular/ despolarizaciónestimulación apoptosis (activación caspasa-3)

inhibición osteoclásticainhibición

osteoclástica

osteoclastososteoclastos

menor reclutamientomenor actividadmayor tasa de muerte celular programada

menor reclutamientomenor actividadmayor tasa de muerte celular programada

menor destrucción óseamenor destrucción óseaRassi et al. J Bone Miner Res 2002; 17: 630-8Gao et al. Int J Mol Med 2000; 5: 261-7Viereck et al. J Cell Biochem 2002; 84: 725-35Chen et al. Biochem Biophys Res Commmun 2002; 295: 417-22Hunter et al. J Bone Miner Res 2001; 16: 466-77

a concentraciones similares a las fisiológicasa concentraciones similares a las fisiológicas

estudios in vitroestudios in vitro

otros efectosotros efectos

McCarty. Med Hypotheses 2006; 66: 1093-114Shrivastava et al. J Clin Invest 1998; 102: 1850-9.

Atmaca et al. Menopause 2008; 15: 1-10

vascular eNOS

M-CSF

Arjmandi et al. J Nutr 1996, 126: 161-7Picherit et al. Br J Nutr 2001; 85: 307-16Tsuang et al. J Orthop Surg 2008; 3: 12

las IF previenen la pérdida ósea tras la OVX en ratas de manera dosis-dependientelas IF previenen la pérdida ósea tras la OVX en ratas de manera dosis-dependiente

acción anabolizante: aumento número y actividad osteoblastos incremento formación hueso en ratas ovariectomizadasacción anabolizante: aumento número y actividad osteoblastos incremento formación hueso en ratas ovariectomizadas

Fanti et al. Osteoporos Int 1998; 8: 274-81

las IF previenen la pérdida ósea tras la ORQX en ratas macholas IF previenen la pérdida ósea tras la ORQX en ratas macho

Ishimi et al. Bone 2002; 31: 180-5

la daidzeína resultó más eficaz que la genisteína para prevenir la pérdida óseatras la OVX en ratas (trasformación en equol)la daidzeína resultó más eficaz que la genisteína para prevenir la pérdida óseatras la OVX en ratas (trasformación en equol)

Picherit et al. J Nutr 2000; 130: 1675-81

estudios in vivoestudios in vivo

restauración microarquitectura ósea tras la OVX con el tratamiento (en ratas):restauración microarquitectura ósea tras la OVX con el tratamiento (en ratas):

Ishimi et al. Endocrinology 1999; 140: 1893-900Quin et al. J Bone Miner Metab 2005; 23 suppl: 55-61Ren et al. Pharmacology 2007; 79: 129-36Soung et al. Calcif Tissue Int 2006; 78: 385-91Droke et al. J Infl 2007; 4: 17 doi: 10.1186/1476-9255-4-17

volumen óseo trabecular/ área trabeculargrosor trabéculasseparación trabecular

volumen óseo trabecular/ área trabeculargrosor trabéculasseparación trabecular

resistencia mecánica ósearesistencia mecánica ósea

las IF resultaron menos eficaces que los estrógenos para mantener la masa óseatras la OVX en rataslas IF resultaron menos eficaces que los estrógenos para mantener la masa óseatras la OVX en ratas

Draper et al. J Nutr 1997; 127: 1795-9Uesugi et al Biol Pharm Bull 2001; 24: 368-72


Devareddy et al. Bone 2006; 38: 686-93

microarquitectura óseamicroarquitectura ósea

control ovx

soja+ IF 17- estradiol

sin embargo, la suplementación dietética con IF (28-40 mg/dia) no previno la pérdida ósea en monas tras la OVX, y solo hubo efectos de poca relevancia en los marcadores de recambio

sin embargo, la suplementación dietética con IF (28-40 mg/dia) no previno la pérdida ósea en monas tras la OVX, y solo hubo efectos de poca relevancia en los marcadores de recambio

Jayo et al. J Bone Miner Res 1996; 11: s228Register et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4362-70

¿diferencias inter-especies?¿dosis insuficientes?

¿diferencias inter-especies?¿dosis insuficientes?


efectos sobre los marcadores de recambio óseoefectos sobre los marcadores de recambio óseo

efectos sobre los datos densitométricosefectos sobre los datos densitométricos

efectos sobre la reducción de fracturasefectos sobre la reducción de fracturas

ensayos clínicosensayos clínicos

total ensayos:total ensayos: 2020

reducción D-piridinolinas urinariasreducción D-piridinolinas urinarias

NS respecto a placebo:NS respecto a placebo: 77 significativa: significativa: 1313

(498 pacientes)(498 pacientes) (929 pacientes)(929 pacientes)

marcadores de reabsorción óseamarcadores de reabsorción ósea

extracto de sojaextracto de soja

genisteína puragenisteína pura

ma df et al:soy isoflavone intake inhibits bone resorption and stimulates bone formationin menopausal women: meta- analysis of randomized controlled trialseur j clin nutr 2008; 62: 155-61


piridinolinas urinariaspiridinolinas urinarias

marcadores de formación óseamarcadores de formación ósea


incremento marcadores de formación óseaincremento marcadores de formación ósea

fosfatasa alcalina ósea: 6 NS/ 4 signfosfatasa alcalina ósea: 6 NS/ 4 sign

osteocalcina: 9 NS/ 2 signosteocalcina: 9 NS/ 2 sign

IGF-1: 2 NS/ 3 signIGF-1: 2 NS/ 3 sign

IGFBP-3: 2 NSIGFBP-3: 2 NS

otros: 5 NS/ 1 signotros: 5 NS/ 1 sign



fosfatasa alcalina óseafosfatasa alcalina ósea


cambios densidad mineral óseacambios densidad mineral ósea

NS respecto a placebo:NS respecto a placebo: 88 significativo: significativo: 88


DMO columna lumbarDMO columna lumbar

ma df et al:soy isoflavone intake increases bone mineral density in the spine of menopausalwomen: meta- analysis of randomized controlled trialsclin nutr 2008; 27: 57-64


p< 0,01

DMO columna lumbarDMO columna lumbar


cambios contenido mineral óseocambios contenido mineral óseo



CMO columna lumbarCMO columna lumbar



p= 0,08

CMO columna lumbarCMO columna lumbar


cambios densidad mineral óseacambios densidad mineral ósea



DMO caderaDMO cadera


cambios contenido mineral óseocambios contenido mineral óseo



CMO caderaCMO cadera

resultados inconsistentes en relación con:resultados inconsistentes en relación con:

diseño del estudiocriterios de inclusióncaracterísticas pacientes edad

tiempo desde menopausia

dosis y perfil de isoflavonasmodo de administraciónduración del ensayo...

con/ sin osteoporosis /penia...

??????

mejores efectos en postmenopáusicas que en perimenopáusicasmejores efectos en postmenopáusicas que en perimenopáusicas

Ma et al. Eur J Clin Nutr 2008; 62: 155-61Ma et al. Clin Nutr 2008; 27: 57-64

no beneficios en mujeres premenopáusicas, en las que los nivelesestrogénicos son suficientes para saturar los REno beneficios en mujeres premenopáusicas, en las que los nivelesestrogénicos son suficientes para saturar los RE

Atmaca et al. Menopause 2008; 15: 1-10

mejores efectos en menopausia reciente que en menopausia tardíamejores efectos en menopausia reciente que en menopausia tardía

Kreijkamp-Kaspers et al. JAMA 2004; 292: 65-74Somekawa et al. Obstet Gynecol 2001; 97: 109-15

...

Somekawa et al. Obstet Gynecol 2001; 97: 109-15

...

estudios sobre marcadores

dosis de IF totalesdosis de IF totales 37,3 a 135,5 mg/día37,3 a 135,5 mg/día

significativos: 37,3 a 126 mg/día

NS: 41-135,5 mg/día

estudios sobre DMO

dosis de IF totalesdosis de IF totales 54 a 110 mg/día54 a 110 mg/día

significativos: 54 a 110 mg/día

NS: 60-110 mg/día

estructura de las principales isoflavonas y derivados estructura de las principales isoflavonas y derivados

O

OH OOH

O O

OH

OHOH

O

OH OOH

O O

OH

OHOH

O

OOCH3

HO

OH

O

OOCH3

HO

OH

genistinagenistinabiochanina Abiochanina A

O

OOH

HO

OH

O

OOH

HO

OH

genisteínagenisteína

O

OOH

O O

OH

OHOH

O

OOH

O O

OH

OHOH

O

OOCH3

HO O

OOCH3

HO

O

OOH

HO O

OOH

HO

O

OH

HO O

OH

HO

daidzinadaidzina

formononetinaformononetina

daidzeínadaidzeínaequolequol

afinidad y actividad intrínseca relativas delas principales isoflavonas

afinidad y actividad intrínseca relativas delas principales isoflavonas

afinidad unión al ERE-ADN

17- E2 100 100 100 100

GEN 0,9 37,8 0,2 25

DAID 0,1 0,5 0,01 3,3

EQUOL 0,3 3,6 - -

RE RE RE RE

Mueller et al. Toxicol Sci 2004; 80: 14-25Kuiper et al. Endocrinology 1998; 139: 4252-63

curvas dosis-respuestacurvas dosis-respuesta

Harris et el. Exp Biol Med 2005; 230:558-68

isoflavonas y huesoisoflavonas y hueso

adaptado de lydeking-olsen et al, j nutr 2000;132: 581-S (abstract)

Changes in bone mineral density (BMD) and content (BMC) in postmenopausal women over a 2-y period of soymilk consumption stratified according to their

equol status.

equolequol

equolequol

Wu et al. Metab Clin Exp 2006; 55: 423-33

morabito n et al:effects of genistein and hormone-replacement therapy on bone loss in early postmenopausalwomen: a randomized double-blind placebo-controlled studyj bone miner res 2002; 17: 1904-12

morabito n et al:effects of genistein and hormone-replacement therapy on bone loss in early postmenopausalwomen: a randomized double-blind placebo-controlled studyj bone miner res 2002; 17: 1904-12

90 menopáusicas sanas de entre 47 y 57 años de edadaleatorizadas a genisteína pura (54 mg/día), THS oral (Activelle®) o placebodurante un año

90 menopáusicas sanas de entre 47 y 57 años de edadaleatorizadas a genisteína pura (54 mg/día), THS oral (Activelle®) o placebodurante un año

+

GEN <uDPyr (-44%)

<uPyr (-42%)

THS < uDPyr (-43%)

< uPyr (-48%)

>FAO (+25%)

< FAO (-20%)

marini h et al:effects of the phytoestrogen genistein on bone metabolism in osteopenic postmenopausalwomenann intern med 2007; 146: 839-47


389 menopáusicas sanas de entre 49 y 67 años de edadaleatorizadas a genisteína pura (54 mg/día) o placebodurante dos años

389 menopáusicas sanas de entre 49 y 67 años de edadaleatorizadas a genisteína pura (54 mg/día) o placebodurante dos años

efectos sobre la DMO



efectos sobre los marcadores de recambio óseo


GEN 54 mg/día:GEN 54 mg/día:

morabito n et al, j bone miner res 2002; 17: 1904-12

marini h et al, ann int med 2007; 146: 839-47

0

1

2

3

4

5

6

fémur col. lumbar

1 año2 años

%

DMO

zhang x et al:prospective cohort study of soy food consumption and risk of bone fracture amongpostmenopausal womenarch intern med 2005; 165: 1890-5

zhang x et al:prospective cohort study of soy food consumption and risk of bone fracture amongpostmenopausal womenarch intern med 2005; 165: 1890-5

estudio de cohortes: 75.000 mujeres entre 40-70 años. edad media 60 años, tiempo medio de menopausia 11 años.seguimiento 4 ½ años

estudio de cohortes: 75.000 mujeres entre 40-70 años. edad media 60 años, tiempo medio de menopausia 11 años.seguimiento 4 ½ años

tras ajustar por edad, ingesta de calorías, factores de riesgo de fracturas,status socioeconómico y otros factores:tras ajustar por edad, ingesta de calorías, factores de riesgo de fracturas,status socioeconómico y otros factores:

cuestionario validado de consumo de alimentoscuestionario validado de consumo de alimentos

correlación negativa entre consumo de soja/isoflavonas y riesgorelativo de fracturas (p<0.01), sobre todo en mujeres con menos de

10 años de menopausia

correlación negativa entre consumo de soja/isoflavonas y riesgorelativo de fracturas (p<0.01), sobre todo en mujeres con menos de

10 años de menopausia

...

zhang et al. arch intern med 2005; 165: 1890-5

el consumo de isoflavonas se acompaña de efectos positivos de grado ligero sobre algunos marcadores de reabsorción y formación del hueso, así como sobre las

medidas de densitometría ósea

el consumo de isoflavonas se acompaña de efectos positivos de grado ligero sobre algunos marcadores de reabsorción y formación del hueso, así como sobre las

medidas de densitometría ósea

resumen evidenciasresumen evidencias


parece que el consumo de soja y sus isoflavonas guarda unacorrelación negativa con el riesgo relativo de padecer fracturas,

sobre todo en mujeres con menopausia reciente

parece que el consumo de soja y sus isoflavonas guarda unacorrelación negativa con el riesgo relativo de padecer fracturas,

sobre todo en mujeres con menopausia reciente

en todo caso, no existen hasta la fecha ensayos clínicos que ayudena establecer el papel real de las isoflavonas en la prevención

o el tratamiento de la osteoporosis en las mujeres menopáusicas

en todo caso, no existen hasta la fecha ensayos clínicos que ayudena establecer el papel real de las isoflavonas en la prevención

o el tratamiento de la osteoporosis en las mujeres menopáusicas

gracias por su atención

alendronato y DMOalendronato y DMO

estudio FIT

Black et al, Lancet 1996; 348: 1535-41Black et al, Lancet 1996; 348: 1535-41

risedronato y DMOrisedronato y DMO

Harris et al, JAMA 1999; 282: 1344-52Harris et al, JAMA 1999; 282: 1344-52

ibandronato y DMOibandronato y DMO

Reginster et al, Ann Rheum Dis 2006; 65: 654-61Reginster et al, Ann Rheum Dis 2006; 65: 654-61

estudioMOBILE

zoledronato y DMOzoledronato y DMO

Black et al, NEJM 2007; 356: 1809-22Black et al, NEJM 2007; 356: 1809-22

calcitonina y DMO lumbarcalcitonina y DMO lumbar

Chesnut et al, Am J Med 2000; 109: 267-76Chesnut et al, Am J Med 2000; 109: 267-76

estudio PROOF

efectos de la PTH sobre la DMOefectos de la PTH sobre la DMO

DMO lumbar

Hodsman et al, J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5212-20Hodsman et al, J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5212-20

DMO cadera

ranelato de estroncio y DMOranelato de estroncio y DMO

Meunier et al, NEJM 2004; 350: 459-68Meunier et al, NEJM 2004; 350: 459-68

estudioSOTI

edad media pacientesedad media pacientes

estudios sobre marcadores significativos: 52-62 años

NS: 51-56 años

estudios densitométricos significativos: 50-65,4 años

NS: 53-66,5 años

tiempo desde la menopausiatiempo desde la menopausia

estudios sobre marcadores significativos: 5,7-7 años

NS: 4-7 años

estudios densitométricos significativos: 5 meses-13,7 años

NS: 2,7-18 años

estudios sobre marcadores

dosis de IF totalesdosis de IF totales 37,3 a 135,5 mg/día37,3 a 135,5 mg/día

(n=23)

especifican perfil: 18 ensayos

trébol rojo: 2genisteína pura: 3predominantemente glucósidos: 6predominantemente agliconas: 7

especifican tipo de aglicona: 4

SIGN: de 1,8 a 6,8 mg/día de GEN de 8 a 41 mg/día de DAID

NS: de 25,7 a 82,5 mg/día de GEN de 15,5 a 38,5 mg/día de DAID

estudios sobre DMO

dosis de IF totalesdosis de IF totales 40 a 126 mg/día40 a 126 mg/día

(n=16)

especifican perfil: 14 ensayos

trébol rojo: 1genisteína pura: 2predominantemente glucósidos: 2predominantemente agliconas: 9

especifican tipo de aglicona: 5

SIGN: de 45 a 57,2 mg/día de GEN de 31 a 44 mg/día de DAID

NS: de 8,5 a 82,5 mg/día de GEN de 38 a 38,5 mg/día de DAID

Estanislao BeltráN MontalbáN - OTRAS INDICACIONES - Salud Osea

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