Ana María Otoya Tono

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

GENERALIDADES

Enfermedad genética basada en la alteración de una proteína o enzima que hace que un proceso metabólico quede bloqueado o funcionando mal. Esto puede tener muchas consecuencias.

o Si la alteración está en las vías de síntesis Deficiencia del productoo Alteraciones de las vías enzimáticas accesorias Subproductos tóxicoso Mucho sustrato Toxicidad

El acumulo de sustratos no catabolizados y el déficit de productos subsiguientes causan subsiguientes causa deterioro funcional y anatomopatológico en distintos órganos y sistemas.

Tipos de alteraciones – mutación genéticao Alteraciones de transporte de membrana (alt. De membrana)o Alteraciones de metabolismo intermediario Aminoácidos, CHO y grasaso Alteraciones en ciclos específicos Ciclo de la urea y ciclo de Krebso Alteraciones en las organelas.

METABOLISMO

Lo más importante del metabolismo es que proteínas, glucosa, y grasas llegan a un producto final común ATP, requerido para llevar a cabo las diferentes funciones del organismo.

o Se produce en el Ciclo de Krebs ATP y cofactores como NADH que entran a la cadena respiratoria para producir ATP.

El ciclo común es el ciclo de Krebs donde llegan aminoácidos, CHO y grasas como Acetil CoA o Proteína Va a convertirse en Aminoácidos y Amonio.

Los aminoácidos van por dos vías: Piruvato Es uno de los pasos para que a partir de Glucógeno se produzca Acetil CoA.

Cuando no hay metabolismo aerobio, las proteínas se convierten en Piruvato que no pasa a Acetil CoA, sino a Lactato.

Directamente Acetil CoA Ciclo de Krebs El Amonio entra al Ciclo de la Úrea para producir Úrea que se excreta.

o Glucógeno Glucosa Piruvato Acetil CoA Si no tengo metabolismo aerobio, el Piruvato no pasa a Acetil CoA, sino a Lactato.

o Grasas Acidos grasos libres Beta-oxidación Acetil CoA Si el Acetil CoA no entra al ciclo de Krebs, se pasa a vía alterna que produce Cuerpos Cetónicos. Esto pasa cuando se

está en un ayuno prolongado y no hay sustratos.o Me muero si no puedo metabolizar ni producir energía.

El ciclo de Krebs me produce intermediarios como (NADH) que termina produciendo energía. Cuando uno de los sutratos (glucosa) no funciona, se utilizan las grasas y proteínas.

Los ácidos grasos no son permeables a la membrana mitocondrial y por eso hay que hacer la betaoxidación para que puedan entrar al Ciclo de Krebs.

CLASIFICACIÓN

Pequeñas moléculas (proteínas, grasas, glucosa) La mayoría de estas enfermedades Componentes complejos Son las enfermedades de almacenamiento.

o Lisosomales o Almacenamiento del glucógenoo Peroxisomaso Mitocondrial

INCIDENCIA

Es muy frecuente que se vea estas alteraciones: 40 en 100000 Tamizaje: 1/2500 RN

DIFICULTADES PARA EL DIAGNÓSTICO

Signos y síntomas son inespecíficos especialmente en el RN Otras condiciones neonatales pueden presentar síntomas similares (Ej. Sepsis) Los EIM no son considerados con frecuencia dentro del diagnostico inicial; nunca piensan en una enfermedad

metabólica sino cuando descartaron en resto de dx’s. Frecuentemente son de herencia autosómica recesiva Algunos son de presentación tardía: Especialmente los crónicos y progresivos como la fenilcetonuria.

SIGNOS Y SINTOMAS EN PERIODO NEONATAL

Letargia, inactividad, irritabilidad Vómito Apnea – Taquipnea Convulsiones Hipotermia – Hipertermia

Hipoglicemia Acidosis metabólica Ictericia – Hepatomegalia Olor en la orina inusual

GENERALMENTE SE EMPIEZAN CON EL INICIO DE LA VÍA ORALo La mayoría, al nacimiento son normales, pero al empezar vía oral, les da letargia y vómito

El vómito generalmente en una reacción al consumo de proteínas.

FORMAS DE PRESENTACIÓN DE LOS EMI

AGUDA RECURRENTEo Depresión neurológica y cuadro tóxico general

Acidosis, DHT Acidemias orgánicas Siempre pensar en la opción de que este sea el Dx, porque sino, muchas veces se les pone

HCO3 para intentar corregir, y se ignora la causa. Hacer exámenes pertinentes a tiempo. Hiperamonemia Tx del ciclo de la urea

Se ve al paciente somnoliento, letárgico por una encefalopatía por amonio. Se da después de la ingesta de proteínas, y pierde estado de conciencia

Disfunción hepática , hipoglicemia Tx de la beta oxidación Se ven de forma tardía porque los periodos de alimentación con grasas y azucares se hacen

frecuentemente por el seno y el RN no alcanza a gastar la glucosa. Por lo tanto, no llegan a ayuno y no necesita la beta oxidación.

o Hepatomegalia Ictericia e insuficiencia hepática Galactosemia, Tirosinemia

La galactosemia produce: Hipoglicemia, Convulsiones, Hepatomegalia e Ictericia La tirosenemis si da una Falla Hepática Severa.

Hipotonía muscular, hipoglicemia Glucogenosis

CRÓNICO – PROGRESIVO: Se acumula el sustrato, y produce grandes consecuencias. o Retardo mental, epilepsia Fenilcetonuria, dependencia de B6 y biotina

Fenilcetonuria: No me doy cuenta porque no produce síntomas grandes notorios. Lo veo cuando el niño tiene un retardo mental o retardo en el desarrollo neurológico, que ya es irreversible Dx Tardío.

o Enfermedad del depósito Lisosomales, Glkucogenosis

GRUPOS CLÍNICOS

Grupo 1 INTOXICACIÓN: Produce daño a nivel celular.o IA: Sin DHT ni Cetosis grave Enfermedad de Jarabe de Alce (MSUD): DNPH (+)o IB: Con DHT y cetosis Acidemias orgánicaso IC: Con hiperamonemia (encefalopatía por amonio), No Cetosis Alt. del ciclo de la úrea

Amonio > 100

Grupo 2 DÉFICIT ENERGÉTICO o IIA: Tx de la Beta Oxidación Dx Tardío probablementeo IIB: Acidosis metabolica pero a expensas de acido láctico Enfermedad mitocondrial.

Grupo 3 HEPATOMEGALIA/HIPOGLICEMIAo IIIA: “Pura” Glucogenosiso IIIB: Con ictericia, insuficiencia hepática, … Galactosemia, Fructosemia, Tirosinemia

Grupo 4 LISOSOMALESo Con convulsions

Grupo 5 CON TESAURISMOSIS

CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS

SOSPECHA CLÍNICA

Initial findings include: Poor feeding, vomiting, lethargy, convulsion, coma (not responsive to IV glucose or calcium) NO RTA AL TTO.

o Infection Pueden ser simultáneaso Metabolic disorder

Obtain plasma ammonia Normal Obtain blood pH and Co2

o Normal Aminoacidopathy or Galactosemiao Acidosis Organic academia

High Obtain pH and co2o Normal Urea cycle defectso Acidosis organic academia

Se supone que se piden gases y se solicitan electrolitos para calcular el Anion Gapo Aumentado: Brecha aniónica aumentada Ácidos aumentados.

HIPERAMONEMIA

Si estoy sospechando una alteración del Ciclo de la Úrea, debo quitarle proteínas por 12 – 24 horas (porque el amoniaco va a ser el producto del metabolismo de las proteínas). Si el amonio disminuye, se puede confirmar el diagnóstico.

El niño requiere de un aporte calórico básico para la generación de energía. Entonces, tengo que suplir la cantidad de aporte calórico, suspendiendo proteínas y supliendo con grasas y CHO. Así, logramos que el niño no se siga intoxicando.

La hiperamonemia produce encefalopatía y secuelas irreversibles. De cualquier forma, debo bajarle el amonio de forma rápida DIALISIS.

Antes de iniciar restricción, se debe tomar muestras de sangre y orina. o Citrulina, Arginina y Ácido Orótico

Citrulina ausente: tomar Ácido Orótico en orina Bajo Deficiencia de “CPS” Elevado Deficiencia de “OTC”

Citrulina aumentada (Sin ASA) Citrulinemia Citrulina moderadamente aumentada (Con ASA) Aciduria Argininosuccínica

COMAS METABÓLICOS

pH< 7,2o CC (+) Acidosis láctica PC, Acidosis orgánica, MSUDo CC (-) Acidosis láctica PDH, Beta-Oxidación

Amonio > 100o Glucosa Normal Ciclo de la ureao Glucosa Baja Beta-Oxidación

Glucosa < 40o pH Bajo Glucogenosiso pH Normal Beta ….

Acidosis láctica (> 4)o Glucosa Normal Acidosis Láctica, Ciclo de Krebso Glucosa Baja Glucogenosis, Beta-Oxidación

PRUEBAS INICIALES

Sangreo Gases arterialeso CHo Glucosao Calcioo Electrolitoso Acido láctico y pirúvicoo Cuerpos Cetónicoso Amonio

Orinao Azucares reductoreso Cuerpos Cetónicos

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Diagnóstico bioquímico específicoo Plasma

Amino ácidos cuantitativos (en orina y sangre) Carnitina Total y Libre Para ver Tx en la Beta-Oxidación Acilcarnitinas Carnitina + Ácidos Grasos (Examen es el Perfil de Acilcarnitina)

o Orina Amino Ácidos Ácidos Orgánicos Carnitina Acilcarnitina Ácido Orótico Succinilacetona

o LCR Amino Ácidos Ácidos láctico y pirúvico.

En LCR, un ejemplo es la Hiperglicemia Se dan convulsiones desde que nace. NO cetótica.

Se pide entonces lo siguiente y se congela:o Sangre 1 mlo Orina 4 mlo LCR 1 ml

INDICACIONES EN LA INFANCIA

INDICACIONES EN EL PERIODO NEONATALo Succión débil, vomitoo Hipotoníao Letárgicao Convulsioneso Comao Taquipnea

PlasmaAnticoagulate EDTACantidad 1 mlCongelar a -20 grados centígrados

OrinaOrina de 24 horasCantidad 4 mlCongelar a -20 grados centígrados.

LCR Cantidad 1 mlCongelar a -20 grados centígrados.

o Dismorfismo o Olor inusual

MOTIVOS DE CONSULTA COMUNES:o Intolerancia a la alimentacióno Falla del crecimientoo Retardo del desarrolloo Ataxia episódicao Hipotoníao Coreoatetosis o Paraparesia espásticao Trastorno del aprendizajeo Trastorno del comportamientoo Hepatomegalia o Hepatopatia o Pancreatitiso Disfunción tubularo Subluxación del cristalinoo Nictalopia o Atrofia ópticao Enfermedad aguda inducida por stress o infeccioneso Microcefalia o Trombosis recurrente venosa

HALLAZGOS EN PARACLÍNICOS:o Acidosis metabólicao Hiperamonemia o Hipoglicemia o Cetonuria o Incremento del ánion gapo Neutropeniao Osteoporosiso Alteración de las neuroimagenes

AMINOÁCIDOGRAMA

TRATAMIENTO

HIPERAMONEMIAo L – Arginina Aminoácido importante para el ciclo normal. Por eso se hace suplemento. o Benzoato Sódico 250 – 500 mg/Kgo Fenilacetato Sódicoo Fenilbutirato Sódico

NO TODAS TIENEN TRATAMIENTO

TAMIZAJE

Incidencia: 1 en 650 a 550 RN

ENFERMEDAD LISOSOMAL

DEFINICIÓN Y FISIOPATOLOGÍA

Hace parte de los errores innatos del metabolismo. o Es una de las enfermedades del almacenamiento.

Desde hace 5 años existe el tratamiento con enzimas Son defectos de ----

Los lisosomas procesan macromoléculas, hacen hidrólisis de enlaces. Hay una enzima para cada enlace. Si hay un déficit, NO va a hacer enzima que permita que se corte la macromolécula. Por lo tanto, se acumula (Catabolismo lisosómico) Daña

+ de 40 La forma de presentación clínica depende de la enzima, sustrato y órgano afectado.

o Ejemplos: Mucopolisacaridosiso Glucopolisacaridosis

La gravedad depende de:o Actividad residual de la enzimao Velocidad de la producción del sustrato

Altamente heterogénea.

ENFERMEDAD DE GAUCHER

Enfermedad Innata del Metabolismo Hace parte del grupo 4 y 5 Autosómica Recesiva Se acumulan sustratos NO degradados. Se sospecha cuando hay HEPATOESPLENOMEGALIA SEVERA.

o SIEMPRE hay que descartar que no sea un tumor.

CLASIFICACIÓN

TIPO 1 TIPO 2 TIPO 3Edad de inicio Todas 3 – 6 meses Infancia – AdolescenciaExpectativa de vida 6 a > de 80 Aprox 2 2 – 60 SNC None 3 1 – 3Hepatoesplenomegalia 1 – 3 2 3Cambios hematológicos 1 – 3 2 3Anomalía Esquelética 0 – 3 None 3

La tipo 1 = No neuropática La más frecuente

CLÍNICA

TRIADAo Hepatoesplenomegaliao Crisis de dolor por microinfarto porque la médula está infiltrada

o Anemia sin microcitosis, NO ferropénicaTrombocitopenia.

En las Rx se ve compromiso óseo

PARACLÍNICOS

Glucosilcemida aumentada Citotriosidasa Va a estar muy aumentada. Es un marcador de respuesta al tratamiento. Ferritina Otras

Dx en papel filtroo Determinar Glucocerebrosidasa

Leucocitos o cultivo Actividad enzimática Adultos 10 – 30% de lo normal. Los niños son casos más severos < 10% de lo

normal. Análisis del DNA

TRATAMIENTO

Tratamiento adecuado busca disminuir la osteoporosis, anemia y Hepatoesplenomegalia. Importante hacer un Dx temprano porque la Enzima Recombinante (que es el tratamiento), no entra rápidamente al

hueso.