Adrian Felipe Romero Ocampo

Medicina y Cirugía

Universidad del Valle

Los glucosaminoglucanos(GAG’s) son polisacáridos noramificados formados pordisacáridos repetidos quecontienen siempre un aminoazúcar (D-Galactosamina, D-Glucosamina) y casi siempreun ácido urónico (IdUA,GlcUA).A Excepción del ácidohialuronico, TODOS los GAG’scontienen Sulfatos (en formade O-Esteres o N-Sulfatos).

1. Adherencia a proteínas basales.

a) Enlaces O-glucosidicos entre Xil y Ser.

b) Enlaces O-glucosidicos entre GalNAc y Ser o Tre.

c) Enlace N-glucosilaminaentre GalNAc, GlcNAc y Asn.

2. Alargamiento de la cadena.

3. Terminación de la cadena (Sulfatación).

4. Modificaciones posteriores.

Los GAG’s son principalmente 7:

• Unidades repetidas de GlcUA y GlcNAc.

• Existe en bacterias y tejidos de organismos multicelulares.

• Liquido Sinovial, humor vítreo, cartílago y tejido conectivo laxo.

• Unidades de GlcUA – GalNAc.

• GalNAc tiene sulfatos en posicion 4 o 6.

• Aproximadamente un radical sulfato por unidad de disacárido.

• Presente en cartílago, hueso y córnea.

• Unidades repetidas de Gal y GlcNAc.

• Sulfato unido a posicion 6 de GlcNAc

• Tipo I se enlaza a proteinas mediante GalNAc – Asn.

• Tipo II mediante GalNAc – Tre.

• Contiene GluN y un Ácido Urónico.

• La mayoría de los residuos GluNestan N-Sulfatados.

• Los Acetilados también tienen un ester sulfato pero en C6

• 90% residuos IdUA por 5’ -epimerizacion de GlcUA.

• Se encuentra en gránulos en células cebadas y en el hígado, también están presentes en pulmón y piel.

• Tiene función anticoagulante.

• Presente en las superficies celulares.

• Contrario a la heparina su ácido urónicopredominante es GlcUA

• Contiene N-Glucosamina con menos N-Sulfatos.

• Unión a proteina core mediante Xil - Ser

• Similar a condroitín sulfato.

• IdUA en enlace α – 1,3 a GalNAc.

• Contiene disacáridos IdUA – GalNAc y GlcUA – GalNAc debido a sulfatación incompleta.

• Unión a proteína core mediante Xil – Ser.

Los sistemas afectados en las enfermedades del metabolismo de lo GAG’s dependerán de la localización del sustrato que se esté acumulando.

Entre los GAGs mencionados encontramos:

• Ácido Hialurónico en el líquido sinovial, humor vítreo y matriz extracelular del tejido conectivo laxo, formando parte de la sustancia fundamental amorfa.

• Condroitín Sulfato en el tejido conectivo especializado como cartílago, hueso y válvulas del corazón principalmente.

• Heparán Sulfato formando parte de las membranas basales y como componente de la superficie de las células.

• Heparina constituyente de los gránulos intracelulares de muchos tejidos y tapizando las arterias de pulmón, hígado y piel.

• Dermatán Sulfato como parte estructural de la piel, vasos sanguíneos y válvulas del corazón principalmente.

• Queratán Sulfato localizado como parte estructural de la córnea, hueso y cartílago en combinación con el condroitín sulfato.

Tomado de MURRAY,R., Mayes, P. et al. Bìoquímica de Harper. 15

1900 – 1913 Dr. Thompson de Edimburgo describe 3 hermanos con lo que se reconocería como síndrome de Hurler.

1917 Dr. Hunter describe a 2 hermanos de 8 y 10 años con hallazgos de MPS II.

1919 Dra. Gerthrud Hurler describe varios casos de lactantes «jorobados, oligofrénicos y con opacidad corneal».

1929 Dr. Luis Morquio describe una 4 niños de una familia con MPS IV

1952 Brante – 1957 Dorfman y Lorincz identifican las MPS como enfermedades metabólicas por la presencia de mucopolisacariduria.

1965 Van Hoors y Hers de Lovaina, introdujeron el concepto de enfermedad lisosomal.

Actualmente se acepta la existencia de 8 tipos de MPS y algunas de ellas presentan varios subtipos clínicos.

• Errores innatos del metabolismoproducidos por una deficiencia enalguna de las enzimas necesarias parael metabolismo de los GAG’s.

• Enfermedades de depósito.

• La ocurrencia conjunta en paíseseuropeos se estima de 1:10.000 a1:25.000 recién nacidos vivos; es másfrecuente el tipo III.

• Todas las MPS son de carácterautosómico recesivo, a excepción dela tipo II que se hereda en formarecesiva ligada al X

X

X

X

X

X

Los principales Glucosaminoglucanos que son degradados en los lisosomas son el dermatán sulfato, queratán sulfato, heparán sulfato y condroitín sulfato. De éstos, en las vías catabólicas de los tres primeros participan las enzimas cuya deficiencia da lugar a los diferentes tipos de MPS.

Dermatán Sulfato

Glucosidasas:• α – L – Iduronidasa• β – Glucoronidasa• β – Hexosaminidasa.

Sulfatasas:• Iduronato sulfatasa• Arilsulfatasa B

Heparán Sulfato

Glucosidasas:• α – L – Iduronidasa• β – Glucoronidasa• α – N - acetilglucosaminidasa.

Sulfatasas:• Iduronato sulfatasa• Heparán – N – Sulfatasa.• N – Acetilglucosamina 6 -

sulfatasa.

Acetiltransferasas:

• α – glucosaminida N-acetiltransferasa*

Queratán Sulfato

Glucosidasas:

• β – Galactosidasa

Sulfatasas• Galactosa 6 – sulfatasa

Las MPS comparten ciertos hallazgos clínicos que pueden orientar hacia un Dxinicial. Las manifestaciones clínicas son multisistémicas y varían dependiendo la localización del sustrato acumulado, entre las mas frecuentes están:

• Fenotipo característico (dismorfismo).• Deficiencia mental• Baja talla• Disostosis múltiple• Facies toscas (gargolismo)• Cardiomiopatía• HTA• Hepatomegalia• Esplenomegalia• Opacidad corneal• Pérdida de la visión

Tiene 3 subtipos:• MPS IH – Hurler• MPS IS – Scheie• MPS IHS – Hurler-Scheie.

Déficit de α–L–Iduronidasa• 653 AA, 74 kDa, Gen. IDA ,

4p16.3, 14 ex.

Eliminación urinaria excesiva de Dermatán Sulfato y Heparán Sulfato.

Forma mas grave de este tipo de MPS.

Niños no tratados suelen fallecer entre los 5 – 10 años.

Dentro de sus manifestaciones están:

• Hepatoesplenomegalia.• Deformidades en extremidades.• Gargolismo (facies toscas, macroglosia)• Retraso del crecimiento.• Retraso psicomotor• Pérdida de funciones motoras adquiridas.• Hipoacusia• Opacidad córneana.• Cifosis• Apneas obstructivas del sueño• Afecciones cardiacas• Engrosamiento valvular• Sx Tunel carpiano• Manos en garra

Forma mas leve de la enfermedad

Sus manifestaciones clínicas características son:

• Rigidez articular• Valvulopatía aórtica• Opacidad corneal• Fascies tocas• Talla normal.• No hay compromiso neurológico.• Inicio de síntomas cerca de los 5

años de edad.

Forma intermedia entre IH y IS.Sintomatología asociada a ambas dentro de la que se encuentra:

• Rigidez articular• Opacidad corneal• Hipoacusia• Cardiopatía valvular• Inteligencia normal• Micrognatia es característico de

esta subclase.• Inicio de síntomas a los 3 años de

edad• Supervivencia hasta la edad

adulta.

Tiene una forma leve y una forma grave.

Es la única MPS que se transmite por mecanismo recesivo ligado al X

Déficit de Iduronato Sulfatasa• 550AA, Gen IDS, Xq28, 24kb, 9ex,

8 int.

Acumulación y eliminación excesiva en orina de Dermatán Sulfato y Heparán Sulfato.

Forma Grave: Similar a la MPS IH

• No hay opacidad corneal• Su evolución es benigna.• Aparecen síntomas 2-4 años• Talla baja• Malformaciones esqueleticas• Fascies toscas.• Complicaciones cardiorrespiratorias †

Forma Leve:

• No hay retraso mental• Sobreviven hasta la edad adulta• M.C. Similares a la forma grave pero mas

lentas.• Hiperplasia de la duramadre• Aparición de síntomas de compresión

medular a nivel cervical.

Se conocen 4 subclases con fenotipos muy similares pero diferentes genotipos.

Deficit de Heparán sulfato – sulfatasa (17q25.3), N-acetil-glucosaminidasa (17q21),AcCoA; α-glucosaminidasa N-acetiltransferasa (14q?) y N-acetilglucosamina 6- sulfatasa (12q14).

Su característica principal es la afectación grave del SNC que incluye agresividad, rabietas entre otras alteraciones del comportamiento, retraso mental y demencia progresiva.

Aunque son difíciles de distinguir clínicamente los 4 subtipos se puede decir que la mas grave es la MPS IIIA, de inicio mas precoz y supervivencia mas corta, la MPS IIIB es heterogénea con episodios leves entre familiares la IIIC es intermedia entre A y B, y la IIID es muy rara y también heterogénea.

Tiene 2 subclases: MPS IVA – IVBDeficiencia de Galactosamina 6 sulfato – sulfatasa (16q24.3) y β-galactosidasa (3p21.33).

Los signos mas comunes de la MPS IVA són:

• Baja talla por tronco corto• Cuadro neurológico por compresión medular• Inteligencia normal• Genu valgo• Cifosis• Pies planos• Cifoescoliosis e hiperlordosis• Hipoplasia odontoidea• Subluxacion AtAxoidea• Rasgos toscos• Prognatismo• Opacidad corneal leve• Hepatomegalia• Valvulopatías.

Deficiencia de Arilsulfatasa B

• 533 AAs, 5q11-13

Acumulación de Queratán sulfato.

Manifestaciones clínicas similares a la enfermedad de Hurler pero con inteligencia normal.

Entre las manifestaciones se encuentran;

• Macrocefalia• Deformidad torácica• Hernias• Crecimiento normal hasta los 6 u 8 años• Disfunción valvular cardiaca• Hepatoesplenomegalia.

• Piel gruesa• Hirsutismo• Talla baja• Anomalías esqueléticas• Mielopatía por compresión

Enfermedad rara con menos de 30 casos reportados

Deficiencia de β-glucoronidasa• 651 Aas, Gen. GUSB, 7q21.11, 75kDa, 4

Subunits, primera enzima localizada a nivel cromosómico.

Acumulación de Dermatán Sulfato

Tiene una expresión clínica variable, dentro de las manifestaciones principales están:

• Hydrops Fetalis• Fenotipo similar a MPS IH• Retraso psicomotor no progresivo*• Hepatoesplenomegalia.• Hernias• Opacidad corneal tardía*

* Estas manifestaciones no aparecen en la forma leve.

Enfermedad supremamente rara, reportada solo una vez (Natowicz et al. 1996.)

Deficiencia de Hialuronidasa 1• 3p21.3 – 3p21.2

Dentro de las manifestaciones de esta enfermedad están:

• Acúmulos peri articulares (formados por macrófagos con Ac hialuronico intralisosomal acumulado) dolorosos durante ejercicio y fiebre.

• Erosiones acetabulares• No hay compromiso intelectual ni neurológico.

Para hacer un diagnóstico preciso es importante conocer las características clínicas de la MPS, con lo cual se puede sospechar la existencia de la enfermedad.

Cuando se tiene un con cuadro clínico sospechoso para MPS se puede recurrir a varias pruebas de laboratorio, entre ellas están:

• El Diagnóstico prenatal se puede hacer mediante el estudio de amniocitos o de vellosidades coriónicas.

• En neonatos se pueden hacer pruebas de tamizaje mediante cuantificación de GAG en orina.

• Otros pruebas para MPS pueden hacerse en orina, por ejemplo albúmina ácida o cloruro de cetilpiridinio (CPC).

• También pueden hacerse pruebas de orina seca en papel filtro como azul 1,9 dimetilmetileno, la cromatografia de capa fina y la electroforesis permiten la identificación del GAG excretado.

• El diagnóstico confirmatorio se hace mediante análisis de actividad enzimáticaen plasma, leucocitos o fibroblastos.

• Debe tenerse en cuenta para el diagnóstico que los niveles de GAG en orina disminuyen con la edad.

• Las MPS III y IV son dificiles de diagnósticar con esta prueba dado los bajos niveles que se presentan en orina por lo que es recomendable usar Azul 1,9 –dimetilmetileno.

• También se puede hacer el diagnóstico mediante análisis molecular de muestras de sangre con PCR para identificar el gen causante de la enfermedad.

• En Colombia se puede hacer tamización cualitativa y cuantitativa neonatal en orina y sangre, con confirmación del déficit enzimático específico en muestras enviadas en papel de filtro a un laboratorio de referencia que determinará la actividad enzimática.

• Rayos X, RMN y otras pruebas sistémicas pueden orientar al diagnóstico en primera instancia.

Dentro del tratamiento existente se incluye:

• Tratamiento Sintomático• Tratamiento Específico

• Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE)• Terapia de Transplante.• Consejería Genética

Tratamiento Sintomático:

El tratamiento sintomático de los pacientes con MPS se dirige manejar los diferentes síntomas de los sistemas afectados, mejorando el estado general, la calidad de vida del paciente y de su familia, con la intervención de un equipo multidisciplinario de especialistas en Neurología, Neumología, Oftalmología Cardiología, Otorrinolaringología, Ortopedia, Neuropsicología, Fisiatría, Terapia física, Terapia ocupacional, Fonoaudiología y Psicología.

Tratamiento Específico: como tratamiento especifico se conoce a cualquier mecanismo terapéutico enfocado directamente a la causa de la enfermedad y a evitar la aparición de complicaciones

Terapia de Reemplazo Enzimático: Actualmente existe ésta terapia para tres tipos de MPS:MPS I: Iduronasa alfa recombinante humanaMPS II: Iduronato 2 Sulfatasa recombinanteMPS VI: Arilsulfatasa B recombinante humana.

La terapia de reemplazo enzimatico ha tenido grandes avances y resultados esperanzadores para el tratamiento de los pacientes con los demás tipos de MPS en el futuro.

La desventaja principal de la TRE en MPS I radica en que la molécula no atraviesa BHE, sin embargo se ha visto mejoría en algunos pacientes en que se combinó con transplante de médula osea.

Efecto de la TRE en crecimiento de pacientes con MPS IIJ Inherit Metab Dis (2011) 34:203–208DOI 10.1007/s10545-010-9215-2G. Schulze-Frenking et al.

Efecto de la TRE en funcion pulmonar en pacientes con MPS VIJ Inherit Metab Dis (2010) 33:51–60DOI 10.1007/s10545-009-9007-8Hartmatz et al.

Terapia de Transplante: La plasmaféresis y el trasplante de fibroblastos no han demostrado utilidad en el tratamiento de los pacientes con MPS.El trasplante de médula ósea es útil en caso de enfermedades de Hurler y de Maroteaux Lamy antes de los dos años de vida ya que disminuye la afectación facial, visceral, rigidez articular, deterioro cardíaco, deterioro cognoscitivo, obstrucción de la vía aérea, pero no mejora las alteraciones óseas.

Consejo genético: TODOS LOS CASOS

Pendientes pruebas de tamizajeLegislación sobre MPSTratamientos.«Debemos trabajar para que nuestros niños tengan mayor acceso a pruebas diagnósticas y tratamientos efectivos que mejoren su calidad de vida»

«NO SOY MINERO,PERO TENGO MPS IV»

Recuerda siempre de

qué se trata estudiar

medicina y ponte en

los zapatos de tu

paciente, míralo a los

ojos, háblale

amablemente y

aunque no tenga

muchas esperanzas te

lo agradecerá siempre

con una sonrisa.

Si está inconsciente, no

importa… tu paciente

te está escuchando.

Muchas Gracias