Errores innatos del metabolismo

Errores innatos del metabolismoWendy Velez Zambrano

Residente de Pediatria II año

Universidad de Cartagena

Definición

Los trastornos innatos del metabolismo son un grupo de trastornos genéticos heredables que interfieren con las formas de las trayectorias metabólicos de diferentes maneras, lo que conduce a un funcionamiento inadecuado de una vía en particular. Esta interferencia en la forma de la ruta enzimática o metabólica normal tiene varias consecuencias, incluyendo la deficiencia de un producto final en particular o acumulación excesiva de un sustrato que puede ser toxico.

Kamboj M. Clinical Approach to the Diagnoses of Inborn Errors of Metabolism. Pediatr Clin N Am

55 (2008) 1113–1127 doi:10.1016/j.pcl.2008.07.004

Generalidades

La presentación clásica de los trastornos metabólicos que conducen a las emergencias

médicas es la enfermedad que amenaza la vida en el período

neonatal.

Generalmente nacen “sanos” y tienen un periodo libre de

síntomas (entre 12 horas hasta meses)

Los episodios de enfermedad aguda a menudo se precipitan

por infección aguda

En los trastornos de la oxidación de ácidos grasos,

episodios de emergencia metabólica son provocados

por el ayuno.

Enfermedad neonatal mortal aguda después de un

paréntesis en el que el bebé parece estar bien es un fuerte indicador de la presencia de una enfermedad metabólica

hereditaria

Nyhan W. Metabolic Emergencies. G. F. Hoffmann et al. (eds.), Inherited Metabolic Diseases, 25

DOI: 10.1007/978-3-540-74723-9_B2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010

Epidemiologia

Incidencia general 1/3000 nacidos vivos

Mortalidad 7.8/ 1000 RN

Incidencia de Errores innatos del metabolismo

• Congenital hypothyroidism 1:4500

• Congenital adrenal hyperplasia 1:10,000

• PKU 1:15,000

• Galactosemia 1:30,000

• Other aminoaciduria :Homocystinuria, MSUD 1:100,000

• Organic acidemias 1:100,000

• Fatty acid oxidation disorders 1:100,000

• MCAD 1:15,000

Kim U, Brousseau D. Evaluation and magnagement of the Critically III Neonate in the emergency department. Clin Ped Emerg

Med 9:140-148.2008

Clasificación

Trastornos que producen acumulación de sustratos tóxicos

• Trastornos del metabolismo de las proteínas (aminoacidopatías, acidopatías orgánicas, defectos del ciclo de la urea).

• Intolerancia a los carbohidratos.

• Enfermedades por depósito lisosomal

Trastornos de la producción y utilización de la energía

• Defectos de la oxidación de ácidos grasos.

• Desórdenes de la utilización y producción de carbohidratos (trastornos por almacenamiento de glucógeno, trastornos de las gluconeogénesis y glucogenólisis).

• Enfermedades mitocondriales.

• Enfermedades peroxisomales

Hallazgos clínicos que sugieren trastornos metabólicos

Enfermedad grave en el período neonatal

Vómitos, estenosis pilórica

Acidosis aguda, anión gap

Cetosis masiva

Hipoglucemia

Coagulopatía

Coma profundo

Nyhan W. Metabolic Emergencies. G. F. Hoffmann et al. (eds.), Inherited Metabolic Diseases,

25 DOI: 10.1007/978-3-540-74723-9_B2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas

iniciales de la emergencia metabólica son a menudo vómitos

y anorexia, o imposibilidad para alimentarse. Esto puede ser

seguido por una rápida respiración profunda en el

lactante acidosis.

Un olor característico

Puede haber una rápida progresión a través de letargo hasta el coma, o puede haber

convulsiones.

La hipotermia puede ser la única manifestación, además de la falta

de alimentación y el letargo

Muchas de las enfermedades metabólicas y en particular los acidurias orgánicos y los hiperamonemias presentan primero con vómitos

•Lactantes con clínica de estenosis pilórica pero con acidosis tiene una aciduria orgánica hasta que no se demuestre lo contrario

Manifestaciones clínicas

Categorías de EIM que pueden

presentarse agudamente

Encefalopatía sin acidosis metabólica

Encefalopatía con acidosis metabólica

Compromiso hepático con o sin disfunción hepatocelular

Manifestaciones cardiacas

Gupta N, Kabra M. Acute Management of Sick Infants with Suspected Inborn Errors of Metabolism. Indian J Pediatr

DOI 10.1007/s12098-011-0422-0. Received: 15 February 2011 / Accepted: 6 April 2011

Anormalidades en el examen físico general

Talla baja de causa no endocrinológica y falla del

medro.

Pueden ser manifestación de las citopatías mitocondriales y de otras

enfermedades metabólicas.

En el síndrome de Menkes, causado por trastorno en el metabolismo del cobre, el paciente puede presentar falla del medro,

retardo del desarrollo, movimientos anormales y cabello ensortijado y grueso.

Sospechar mucopolisacaridosis (MPS) en pacientes con detención del crecimiento,

cambios progresivos en su fenotipo, escoliosis y otras anormalidades osteoarticulares y

visceromegalia.

Rasgos dismórficos faciales en trastornos peroxisomales, como el síndrome de Zellweger

y la adrenoleucodistrofia neonatal; cambios faciales progresivos en enfermedades por

depósito lisosomal, como mucopolisacaridosis, déficit múltiple de sulfatasas y mucolipidosis

Anomalias oculares

Cataratas asociadas a

hepatomegalia o disfunción hepática se observan en

galactosemia, en la

enfermedad de Fabry y en

enfermedades peroxisomales.

Retinopatía en la enfermedad de Refsum y en las lipofuscinosis.

Opacidad corneal causada por algunas de

las mucopolisacarid

osis, manosidosis y la enfermedad

de Fabry.

Nistagmo, observado en enfermedades

mitocondriales, como el

síndrome de Leigh, y

nistagmo pendular, en la enfermedad de

Pelizaeus-Merzbacher. En enfermedades lisosomales, como la de

Gaucher tipo 3 y la de Niemann-

Pick C y D.

Parálisis de la mirada vertical,

que es un hallazgo común

en algunas enfermedades lisosomales, como las de

Gaucher y de Niemann–Pick, y

en citopatías mitocondriales.

Atrofia óptica, hallazgo

característico de la atrofia óptica de Leber, una enfermedad

mitocondrial; en leucodistrofias,

como la enfermedad de

Canavan, de Krabbe y

adrenoleucodistrofia, y en distrofia

neuroaxonal.

La mancha rojo cereza es un

hallazgo en el fondo de ojo de pacientes que

cursan con enfermedades por depósitos

lisosomales de lípidos, como la de Tay-Sachs, la de Niemann Pick

y otras esfingolipidosis.


Manifestaciones auditivas

• La hipoacusia neurosensorial desde el período neonatal

• En el síndrome de Cockayne, se manifiesta hipoacusia asociada a envejecimiento prematuro y retinopatía

• Hipoacusia conductiva en mucopolisacaridosis

Manifestaciones relacionadas con el aparato respiratorio

Apnea obstructiva en pacientes con mucopolisacaridosis y/o mucolipidosis.

SDR en neonatos afectados por enfermedades metabólicas de moléculas pequeñas, como acidopatías orgánicas, aminoacidopatías, trastornos del ciclo de la urea, y en enfermedades de depósito lisosomal, como ocurre en la enfermedad de Pompe y de Niemann-Pick tipo C.

Manifestaciones clínicas • Hipertrofia cardíaca en

pacientes con trastorno del metabolismo oxidativo, enfermedades lisosomales, como enfermedad de Pompe, mucopolisacaridosis, síndrome de Kearns-Sayre.

• Valvulopatías por depósito de glicosaminoglicanos en mucopolisacaridosis

Manifestaciones cardiovasculares

• Proteinuria y compromiso progresivo de la función renal en la enfermedad de Fabry.

• Litiasis por cristales de cistina en cistinuria y por cristales de acido úrico en enfermedad de Lesch-Nyhan.

Manifestaciones renales


Manifestaciones gastrointestinales

Vómito episódico, causado por acidopatías orgánicas, aminoacidopatías; hiperamonemia intermitente.

Diarrea crónica en pacientes con enfermedad de Fabry, en asociación con cataratas en xantomatosis

cerebrotendinosa.

Visceromegalia

Cirrosis hepática reportada en pacientes con enfermedad de Wilson.

Dolor abdominal recurrente en porfiria y en la enfermedad de Fabry

Manifestaciones óseas

Disostosis múltiple, hallazgo típico en mucopolisacaridosis y, en menor grado, en

mucolipidosis, deficiencia múltiple de sulfatasas, glicoproteinosis, sialidosis, gangliosidosis GM1.

Escoliosis en homocistinuria y mucopolisacaridosis.

Crisis de dolor óseo en enfermedad de Gaucher tipo 1, tirosinemia, porfiria, enfermedad de Fabry,

raquitismo.


Manifestaciones cutáneas

• Rash eczematoso, alopecia y dermatitis seborreica se observan en déficit de biotinidasa

• Ictiosis en enfermedad de Gaucher 2, tirosinemia II y en enfermedad de Refsum.

Manifestaciones psiquiátricas

• Manifestaciones agudas, como confusión, delirio, que, en principio, son clasificadas como psicosis aguda, en trastornos del ciclo de la urea, trastornos de la remetilación de la homocisteína.

• Manifestaciones crónicas, como catatonia, alucinaciones visuales en homocistinuria, enfermedad de Wilson, adrenoleucodistrofia y enfermedades lisosomales en adolescentes y adultos.

• Conductas de autoagresión y automutilación en el síndrome de Lesch-Nyhan.

Manifestaciones neurológicas

• Enfermedades metabólicas.

• Retardo del desarrollo y retardo mental: los trastornos del desarrollo afectan a cerca del 5-10% de la población infantil. Regresión del desarrollo

• Alteración aguda del estado de conciencia, en particular en el período neonatal

• Hipotonía central o periférica, según sea del sistema nervioso central o del sistema nervioso periférico, respectivamente

• Mialgias y calambres desencadenados por el ejercicio, en glucogenosis con compromiso muscular predominante.

• Espasticidad muscular

• Crisis epilépticas y epilepsia

• Microcefalia y macrocefalia

• Ataxia, en enfermedad de Wilson, abetalipoproteinemia, deficiencia de coenzima Q10;

• Movimientos anormales

• Eventos cerebro-vasculares

Cuadros sindromaticos por grupos de edad

Recién nacidos

El 20% de los recién nacidos a término que manifiestan sepsis sin factores de riesgo conocidos cursan con un EIM.

Encefalopatía de causa no aclarada en presencia de acidosis metabólica e hipoglicemia sugiere acidopatías orgánicas, aminoacidurias, trastornos del metabolismo oxidativo

Encefalopatía con hiperamonemia sin acidosis metabólica indica trastornos del ciclo de la urea

El deterioro posterior a la carga proteica de la alimentación también es un signo sugestivo de EIM.

Pacientes con fenilcetonuria pueden no presentar signos clínicos en período neonatal

Lactantes

Encefalopatía precipitada por

una infección viral común en un paciente sin

factores de riesgo conocidos.

Falla del medro, detención del crecimiento, microcefalia adquirida.

Visceromegalia.

Retardo del desarrollo, hipotonía,

regresión del desarrollo,

dificultades para alimentarlo por trastornos de la succión y de la

deglución, epilepsia de difícil

control

Escolares y adolescentes

Deterioro intermitente de funciones

motoras.

Deterioro progresivo

de funciones motoras,

lingüísticas, visuales y/o auditivas.

Trastorno de la conducta.

Retardo mental.

Deterioro cognoscitivo

.

Epilepsia de difícil

control.

Visceromegalia

Diagnostico

Laboratorios clínicos iniciales

• Electrolitos: bicarbonato, anion gap

• Gases arteriales: pH, pCO2, HCO3, PO2

• Amonio serico

• Glucosa

• Lactato, piruvato

• Calcio serico

• 3-hidroxibutirato

• Acido urico

• Creatin quinasa

• Hemograma completo

Sangre

• Cetonas

• Sustancias reductoras

• Dinitrofenilhidracina

• Sulfitos

• Benzidina

Orina

Muestra critica

• Orina congelar a -20 C (20-30 ml)

• Plasma o suero congelar a -20 C (2 ml)

• Sangre en papel filtro

• LCR congelar a -20 C

• Post mortem : hígado y musculo a -70 C

Algoritmo diagnostico en el neonato con coma

Niv

ele

s d

e a

mo

nio

séri

co

, p

H, e

lectr

oli

tos , c

eto

nu

ria

Amonio elevado sin acidosis Hiperamonemia primaria

Alteraciones en el ciclo de la urea

HHH síndrome

Hiperamonemia transitoria del RN

Amonio normal sin acidosis DNPH urinario positivo, solicitar

aminoácidos en orina Enfermedad orina en jarabe de arce

Amonio normal o elevación de acidosis, anion gap, cetonuria

masiva

Analizar acidos organicos(academia organica)

Desorden en el metabolismo del acido propionico

Acidemia isovalerica

Acidemia glutarica II

Deficiencia oxitiolasa

Amonio normal sin acidosis

DNPH negativoAnalisis de aminoácidos séricos

Hiperglicemia no cetosica

Deficiencia de sulfito oxidasa

Deficiencia xantina oxidasa

Cbl C o D academia metilmalonica

Nyhan W. Metabolic Emergencies. G. F. Hoffmann et al. (eds.), Inherited Metabolic Diseases, 25DOI: 10.1007/978-3-

540-74723-9_B2, © Springer-Verlag Berlin Heid elberg 2010

Kim U, Brousseau D. Evaluation and magnagement of the Critically III Neonate in the emergency

department. Clin Ped Emerg Med 9:140-148.2008

Manejo inicial

Manejo de los trastornos metabólicos del recién nacido

SospechaUn error del metabolismo se puede sospechar en las siguientes situaciones

• Deterioro rápido del estado general, disminución de la conciencia, particularmente cuando se precede de vómitos, fiebre o ayuno

• Hallazgos inespecíficos e inexplicables de sepsis como pobre alimentación, letárgica, vómitos, hipotonía, dificultad respiratoria, convulsiones, ictericia, en presencia de un screening de sepsis normal

• Encefalopatía rápidamente progresiva de etiología desconocida

• Historia familiar de muerte neonatal o consanguinidad parental

• Hipo intratable

• Apnea o distress respiratorio

• Sepsis por E. coli

• Fascies dismorficas

• Organomegalias

• Acidosis metabolica, hiperamonemia, olor peculiar

Gupta N, Kabra M. Acute Management of Sick Infants with Suspected Inborn Errors of Metabolism. Indian J Pediatr DOI

10.1007/s12098-011-0422-0. Received: 15 February 2011 /Accepted: 6 April 2011


Evaluación y manejo de urgencias

Después del periodo asintomático, los neonatos

con desordenes metabólicos pueden presentar vómitos

recurrentes, letárgia que progresa al coma sin

ningún signo de focalización neurológica

El examen físico es usualmente normal, excepto

por el compromiso neurológico inespecífico

La meta para el tratamiento de los pacientes con EIM es

evitar la acumulación de sustancias dañinas, la

corrección de las anomalías metabólicas y la eliminación de los metabolitos tóxicos

Con una terapia adecuada los pacientes pueden

recuperarse sin secuelas

Gupta N, Kabra M. Acute Management of Sick Infants with Suspected Inborn Errors of Metabolism. Indian J Pediatr DOI 10.1007/s12098-011-

0422-0. Received: 15 February 2011 /Accepted: 6 April 2011


•Investigaciones básicas de emergencia metabólicas y manejo de primera línea

•La estabilización inicial de un niño se presenta con un EIM aguda no depende tanto del trastorno particular en cuestión, sino en las alteraciones metabólicas específicas que aparecen en las pruebas de detección iniciales.

•Cuadro hematico: la neutropenia es frecuente en algunas acidemias

•Electrolitos

•Glicemia

•CPK, función hepática y renal

•Acido úrico: una disminución con síntomas neurológicos son sugestivos de déficit de cofactor del molibdeno

•Lactato y piruvato

•Amonemia

•Neonato sano <100 mmol/l

•Neonato enfermo >180 mmol/l

•Sospecha de EIM > 200 mmol/l

El screening

puede realizarse

en dos fases




Protocolo de manejo general

La eliminación inmediata de la ingestión enteral o parenteral de los compuestos potencialmente tóxicos, como proteínas, grasas,

galactosa, fructosa.

Proporcionar niveles adecuados de glucosa para disminuir el

catabolismo después de estabilizar la vía aérea y la

circulación





• Administrar altas tasas calóricas, con líquidos ricos en carbohidratos

• DAD al 10% en 0.2% de NaCl 1.5 veces por encima de los líquidos de mantenimiento y administrar potasio cuando se estabilice la depuración urinaria

• Comenzar con 60 kcal/kg/dia (preferiblemente entre 100-120 kcal/kg/dia), debe incrementarse hasta alcanzar tasas de hasta 150 kcal/kg/dia





• Restringir la ingesta de proteinas

• Esta restriccion no debe ser indefinida, si hay mejoria clinica y aunno se tiene un diagnostico certero, se deben suministraraminoacidos, despues de 2-3 dias de la restriccion proteica.

• Dosis iniciar 0.5 gr/kg/dia y se incrementara hasta 1 gr/kg/diamientras se tiene diagnostico certero

• Lipidos intravenosos pueden suministrarse para incrementar las calorias si el paciente no tiene defectos en la oxidacion de acidosgrasos

• Evitar lactato de ringer




Si las investigaciones de emergencia muestran una anomalía específica, a continuación, se proporcionara tratamiento como sigue:

Incrementar la eliminación de metabolitos tóxicos usando vías

alternativas

Ej: carnitina es útil en la eliminación de acidosorgánicos

Tratamiento de la hiperamonemia

Si esta asociada a encefalopatía secundario a defecto en el ciclo de la urea, iniciar fenilacetato de sodio o benzoato de sodio (250 mg/kg), seguido de

DAD al 10% 20 cc/kg para pasar en 1-2 horas.




• Infusión de 200-600 mg / kg de HCL arginina al 10% se puede administrar IV durante 60 min y después 6 ml / kg / día IV en cuatro dosis

• Después de la carga inicial, continuará infusiones de benzoato de sodio 250-500 mg/kg/24 h, fenil acetato de sodio 250-500 mg/kg/24 h y arginina 200-600 mg/kg/24 h. Todos estos se preparan habitualmente como soluciones de 1-2% .

• Diálisis peritoneal o hemodiálisis están indicadas si el amonio esta cuatro veces el nivel normal o aumenta rápidamente

En pacientes sospechosos de tener un defecto

del ciclo de la urea debido a

Hiperamonemiasignificativa sin

acidosis,



SUGGESTED GUIDELINES FOR THE DIAGNOSTIC AND MANAGEMENT OF UREA CYCLE DISORDERS

Haberle J et al. orphanet journal of rarediseases 2012. 7:32


Manejo de la hiperamonemia aguda

• Evitar la ingestión de proteínas

• Las proteínas pueden reiniciarse cuando los niveles de amonio sean menores de 100 umol/l

• administrar DAD al 10% IV

• Iniciar medicamentos de primera línea

• Benzoato de sodio 250 mg/kg en bolo de 90-120 min, mantenimiento 250-500 mg/kg/dia, si >20 kg 5,5 g/m2sc/dia

• L arginina 250 mg/kg en bolo 90-120 min luego mantenimiento 250 mg/kg/dia

• Fenilacetato de sodio 250 mg/kg en bolo 90-120 min mantenimiento 250.500 mg/kg/dia

• Acido carbamylglutamato 100 mg/kg en bolo por sonda y luego 25-62.5 mg/kg cada 6 horas

• Recolección de muestras de plasma y orina para el diagnostico sin postponer el manejo inicial

• La diálisis debe realizarse con niveles de amonemia mayor de 500 umol/l o cuando no hay respuesta después de 4 horas de iniciar tratamiento


Signos de mal pronostico

• Coma hiperamonemico mayor de 3 dias

• Presión intracraneana en aumento

• Niveles de amonio mayor de 1000 umol/L , si embargo el impacto de este nivel en el pronostico depende mas de la duración de la hiperamonemia


• Bicarbonato solo indicado si el nivel sérico es menor de 10 mmol/l (solo debe corregirse la mitad del deficit)

• Bicarbonato de sodio 0,25-0,5 mEq/kg/h incrementar hasta 1-2 mEq/kg/h

• La hemodiálisis debe ser considerada en niños con acidosis severa

Corrección de acidosis

metabólica –anion gap

incrementado >16 mmol/l




• DAD al 10% con electrolitos (110-150 cc/kg/dia)- 8-12 mg/kg/min para mantener niveles de glicemia entre 120-170 mg/dl

• Evitar líquidos hipotónicos ya que en pacientes con hiperamonemia aumenta el riesgo de edema cerebral

• Si es necesario tratar la hiperglicemia con insulina (0.2 a 0.3 U/kg/h)

Corrección de la

hipoglucemia (glicemia

menor de 45 mg/dl)




• Esto se logra generalmente mediante la administración de dosis farmacológicas de la vitamina cofactor para la enzima defectuosa.

• Tiamina 5–20 mg/kg po qd (up to 500 mg) en orina con olor a jarabe de arce

• Biotina 5–20 mg po qd en deficiencia de Biotinidasa u Holocarboxilasa

• Vit B12 1–2 mg cyanocobalamin IM qd en aciduria metilmalonica

• Riboflavina 200–300 mg tid po qd en acidemia glutarica tipo I y II

• L carnitina 100-200 mg/kg dosis total o 25-50 mg/kg Iv en 2-3 min seguido de una infusion de 25-50 mg/kg/dia (máximo 3 gr/kg) en pacientes con deficiencia de L carnitina

Aumentar la

actividad enzimática

residualGupta N, Kabra M. Acute Management of Sick Infants with Suspected Inborn Errors of Metabolism. Indian J Pediatr DOI



Tratar el shock, desequilibrio hidroelectrolitico, infecciones y coagulopatias

Convulsiones no acidoticas no hiperamonemicas

• Priridoxina 100-200 mg IV, si hay respuesta dar 10-100 mg/kg. Debe suministrarse a neonatos que no responden a anticonvulsivantesconvencionales

• Riboflavina 200-300 mg (acidemia glutarica tipo I)

• Altas dosis de benzodiazepinas , benzoato de sodio (hiperglicinemia no cetosica)




Si los resultados son inconclusos pero la enfermedad metabólica es altamente posible

Continuar infusión de glucosa

Revisar la historia clínica y los

signos y síntomas. Consultar a un

especialista

Mandar muestras para pruebas

especiales

Monitoreo de electrolitos,

glucosa, lactato, acido base.



Tratamiento

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