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La inhibicin de la PI3 quinasa y ERK bloquean la actividad anti-apopttica de

la insulina

La activacin del receptor de la insulina aumenta la actividad de la quinasa PI3,

cuya funcin se ha asociado con la seali!acin anti-apopttica en diversos

tipos de c"lulas #$%, $&'( )in embar*o, en las c"lulas +-IR, la activacin de

PI3 quinasa por la insulina no .u* un papel en la proteccin de las c"lulas de la

apoptosis inducida por privacin de suero porque la proteccin anti-apopttica

de insulina no fue alterada por la /ortmanina o L0$12%%$ #2', dos inhibidores

qumicamente no relacionados de PI3 quinasa( En el presente estudio, sin

embar*o, las c"lulas ep4$ pretratados con &%% nmol 5 l /ortmanina fueron

apoptticas, en *ran medida, incluso en la presencia de insulina #6i*( 3'( 7n

inhibidor espec8co de la 9:P quinasa quinasa & #9EK&', P;1t(

Discusin

En el presente estudio, hemos eAaminado la capacidad de la insulina para

e.ercer una funcin anti-apopttica en c"lulas ep4$ y sus vas de seali!acin

relacionadas( La insulina es un factor de supervivencia potente en diferentes

sistemas de c"lulas #&-3'( ?uestro presente estudio ha demostrado que la

insulina inhibe la apoptosis inducida por privacin de suero en las c"lulas

ep4$ que eApresan los receptores de insulina( Este halla!*o estC de acuerdo

con nuestros resultados anteriores utili!ando c"lulas +-IR #2, =', pero tiene

diferentes cin"ticas( c"lulas ep4$ fueron apopttica al menos 3D h mCs tardeen condiciones libres de suero, mientras que la mayora de las c"lulas +-IR

eran fCcilmente apopttica dentro de las $2 h #=' desde el anClisis de

citometra de u.o( El *rado de acumulacin intracelular de R) y actividad de

la caspasa-3 fue acompaado por el pro*reso de la apoptosis( La informacin

relativa a la si*ni8cancia biol*ica de R) se ha incrementado

considerablemente en los Fltimos aos, revelando diversas funciones #$$, $3'(

La eAposicin de las c"lulas a R) en una variedad de sistemas eAperimentales

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conduce a la apoptosis y al dao celular #$3'( Por otra parte, diri*ida

interrupcin de la sintasa de Aido ntrico inducible #i?)' prote*e contra la

resistencia a la insulina en el mFsculo, lo que indica la implicacin de i?) en

el desarrollo de resistencia a la insulina muscular #$2'( tros estudios tambi"n

han informado de que el estr"s oAidativo reduce la captacin de *lucosa en

respuesta a la insulina a trav"s de los cambios en el nivel de transportador de*lucosa #4L7G' & y 4L7G2 transcripcin #$=, $D'( )in embar*o, a ba.as

concentraciones, R) pueden funcionar como mediadores 8siol*icos de

respuestas celulares #$H'( Por e.emplo, varios estudios han demostrado que

$$ tuvo efectos insulino-mimeticos en diferentes sistemas celulares #&$, $ fall en rescatar

c"lulas de la apoptosis mientras que inhibe la actividad de la caspasa-3 #='

Estos resultados su*ieren que los pasos apoptticos causados por la privacin

de suero son diferentes entre las c"lulas ep4$ +-IR y con respecto a la

si*ni8cancia de la caspasa-3( El presente estudio ha mostrado una fuerte

relevancia de la actividad anti-apopttica de la insulina para la supresin de la

acumulacin de R) y la posterior inhibicin de la activacin de la caspasa-3

inducida por la privacin de suero en las c"lulas ep4$( )in embar*o, no

eAaminamos la uctuacin de R) en las primeras fases despu"s de untratamiento con insulinaJ por lo tanto, el si*ni8cado de los cambios transitorios

del contenido R) intracelular debe ser clari8cado(

Gambi"n se investi*aron las vas de transduccin de seales estimuladas por la

insulina para conferir proteccin anti-apopttica( arios inhibidores de pasos

clave en las cascadas de seali!acin activadas por factores de crecimiento

han sido ampliamente utili!ados y han proporcionado importantes

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conocimientos sobre la comprensin del papel de las mol"culas de seali!acin

#3$-32'( En el presente estudio, la insulina dio lu*ar a la activacin de :>t, que

fue completamente inhibida por &%% nmol 5 l /ortmanina( La proteccin contra

la apoptosis de la insulina tambi"n se vi bruscamente bloqueada por la

adicin de /ortmanina, lo que su*iere el papel de PI3 quinasa en la proteccin

de c"lulas de la apoptosis( La insulina estimul la actividad ERK, que fuecompletamente bloqueada por P;1ainita en ratas estriatales

rebanadas #3=' y por la acetilcolina en el mFsculo liso del colon #3D'( )in

embar*o, el mecanismo por el que la activacin de PI3 quinasa .ue*a un papel

en la estimulacin de la actividad de ERK todava no se entiende( )ales de

vanadio, que tienen efectos insulinomimeticos, activan Ras, Raf-& y 9EK y su

activacin puede ser bloqueada por /ortmanina #3H'( Por otra parte, un

miembro #PI3K*' de la familia PI3 quinasa activa ERK, as como :>t tambi"n

#3t inhibe

la va Raf-9EK-ERK en el curso de la diferenciacin de miotubos #2%'( Por lo

tanto, el e.e PI3 quinasa :>t podra afectar a la va Raf-9EK-ERK positiva o

ne*ativamente en diferentes sistemas de c"lulas o ba.o diferentes condiciones

8siol*icas( ?uestros datos muestran que las activaciones de PI3 quinasa y

ERK en respuesta a la insulina .ue*an un papel en la proteccin de c"lulas de la

apoptosis( )in embar*o, el si*ni8cado de :>t en e.ercer la actividad anti-apopttica de la insulina no estC claro, ya que la actividad de :>t se*ua siendo

considerablemente alta, incluso en las c"lulas que claramente hicieron

apoptosis mediante la adicin de P;1

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