ENVEJECIMIENTO CELULAR

En los organismos pluricelulares adultos no todas sus células tienen la misma capacidad para dividirse. Existen células como las de la piel, el epitelio intestinal o la médula ósea que se reproducen rápidamente. Otras, por el contrario, se encuentran en un periodo quiescente (fase Go del ciclo celular) y no se dividen nunca, como las neuronas y las células musculares estriadas, o al menos eso se pensaba. Lo que ocurre es que su tasa de renovación es muy baja y solo lo hacen bajo determinados estímulos. En las plantas, sólo se dividen las células de tejidos meristemáticos, que formarán células especializadas carentes de capacidad de división que morirán transcurrido cierto tiempo. Las células humanas normales se dividen entre 50 y 70 veces, y con este número de divisiones les basta para mantener hasta un siglo la vida sana de una persona. Agotado este número simplemente envejecen y dejan de reproducirse, entrando en un proceso de senescencia, no proliferativo

¿Qué reloj les indica a las células cuando deben dividirse y cuando parar?

En el control del ciclo celular intervienen distintos factores: unos son de tipo enzimático (las llamadas proteínas de disparo o ciclinas), otros son los protooncogenes y los genes supresores de tumores (genes que regulan determinadas etapas del ciclo), también influye el desequilibrio en la relación nucleocitoplasmática, la inhibición por contacto con células vecinas, las necrohormonas, etc. Se han descubierto proteínas como p53 y Rb que controlan el ciclo celular y actúan como supresores tumorales bloqueando puntos clave del ciclo (Rb controla el paso a través del “punto de restricción” situado al final de la fase G1, si se supera dicho punto la célula se divide sin posibilidad de dar marcha atrás). Si se eliminan estos supresores tumorales las células escapan a la senescencia y siguen dividiéndose aunque no indefinidamente. Existe otro freno que las células deben superar para poder convertirse en inmortales: el acortamiento de los telómeros.

Los telómeros son secuencias de ADN repetitivo que protegen los extremos de los cromosomas y no se copian completamente con cada replicación. El resultado es que los telómeros se van acortando progresivamente tras cada división celular y se va perdiendo gradualmente información genética. La longitud de éstos depende de la

enzima telomerasa que se encarga de reparar los errores de copia en cada replicación. Las células que expresan este enzima, como las germinales, no presentan acortamiento en sus telómeros. Pero la mayoría de las células del organismo no tienen telomerasa, y el trabajo de los científicos ha consistido en lograr su síntesis mediante Ingeniería Genética. La creación de células humanas que no dejan de dividirse (aparentemente “inmortales”) por científicos estadounidenses de la Geron Corporation ha permitido concluir que los telómeros podrían ser el “reloj biológico” que cuenta el número de veces que la célula se ha dividido, de tal forma que, cuando la célula alcanza una longitud telomérica crítica, la célula hija deja de dividirse.

Por tanto, existen dos mecanismos en el control de la división celular. El reloj mitótico (los telómeros) y los supresores tumorales. El reloj mitótico cuenta el número de veces que una célula se ha dividido y determina el momento en que debe dejar de hacerlo; los supresores tumorales cuidan de llevar a cabo esta parada. Si una célula lograra burlar estos dos mecanismos activando la telomerasa e inactivando los supresores tumorales, podría dividirse indefinidamente y originar un tumor.

Fisiología del envejecimiento: la síntesis actual

Envejecemos porque las macromoléculas que componen nuestro organismo (ácidos nucleicos, proteínas y lípidos) van acumulando daños que van provocando su pérdida de función. Debido a estas alteraciones, el funcionamiento normal de las células se modifica, lo cual va a alterar a su vez el funcionamiento de los diferentes órganos. Nuestro organismo es un sistema dinámico, en estado de degradación y reparación permanente. El envejecimiento corresponde a una ruptura de ese equilibrio, cuando la acumulación de daños sobrepasa la capacidad de reparación. En la ruptura del equilibrio dinámico, intervienen factores muy variados: influencias genéticas, comportamentales y ambientales pueden afectar de manera positiva o negativa en cada lado de la balanza.

La acumulación de daños en las moléculas endógenas durante el envejecimiento se debe a varios tipos de fenómenos:

Radicales libres

Un radical libre se crea a partir de un enlace débil donde un electrón queda sin pareja. Estos radicales libres son muy inestables, por lo que reaccionan con facilidad para encontrar el electrón necesario para lograr su estabilidad. Una vez que roban un electrón a otra molécula esta se convertirá en un radical libre y así se forma una cadena hasta que irrumpen con una célula viva.

El proceso normal de producción de energía en nuestras células, esencial para mantener las funciones vitales, tiene lugar en el interior de las mitocondrias. De manera colateral, durante este proceso se generan especies reactivas del oxígeno (ERO, en inglés ROS, de reactive oxygen species) que son compuestos moleculares inestables, extremadamente reactivos,5 que alteran todos los componentes celulares (ádicos nucleicos, proteínas y lípidos). Se ha calculado que cada molécula de ADN contenida en cada una de nuestras células es objeto de 10.000 ataques por día por parte de los radicales libres.

El ADN contenido en el interior de las mitocondrias está mucho más expuesto que el ADN del núcleo, ya que está más próximo a la fuente de los ERO y está menos protegido, al carecer de histonas. Puesto que el ADN mitocondrial codifica sobre todo

para componentes de la maquinaria de producción de energía, estos componentes acumulan alteraciones que contribuyen a disminuir su funcionalidad, lo que produce una disminución de la producción de energía (ATP) detectable a partir de los 50 años. Cuando la producción de ATP disminuye por debajo de un umbral, la célula deviene incompetente, por lo que se desencadena el proceso de muerte celular por apoptosis, de manera que disminuye el número de células productoras de energía, que contribuye al proceso de envejecimiento.

Para protegerse de los radicales libres de oxígeno (entre los que se encuentran el ion superóxido, el peróxido de hidrógeno o el ion hidroxilo, que es el más tóxico), el plasma, los fluidos tisulares y las células poseen mecanismos antioxidantes, entre los que se encuentran:5

la enzima superoxido dismutasa, que convierte el anión superóxido en peróxido de hidrógeno;

la enzima catalasa, que detoxifica el peróxido de hidrógeno para evitar que se convierta en hidroxilo;

la glutatión peroxidasa, otro potente detoxificador del peróxido de hidrógeno; el ácido úrico,6 un potente antioxidante presente en el plasma en una

concentración mucho mayor que el ascorbato (vitamina C); la proteína ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero; la fracción plasmática libre de hierro de la proteína transferrina.

Además existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que también intervienen en la neutralización de los ERO:

el α-tocoferol (vitamina E), liposoluble, con capacidad de protección de las membranas celulares;

los carotenoides (como el β-caroteno) y los polifenoles (como el ácido cafeico y la quercetina);

el ascorbato (vitamina C), hidrosoluble, capaz de regenerar los demás antioxidantes, como el glutatión o el α-tocoferol.

Por ello, el efecto negativo de los ERO se observa si se produce un desequilibrio debido a una producción exagerada de estas sustancias o por una disminución de los sistemas de defensa, enzimáticos y no enzimáticos.

Glicación

Artículo principal: Glicación

Algunos azúcares esenciales para nuestro metabolismo, como la glucosa, se consideraban biológicamente inofensivos hasta los años 1970. Sin embargo, estos azúcares pueden reaccionar con los aminoácidos de las proteínas de nuestro organismo (pero también con los ácidos nucleicos y los lípidos), en una reacción química relativamente lenta denominada glicación.

Este proceso conduce a la acumulación de productos de la glicación avanzada, PGA. Estos productos se generan mediante el establecimiento de conexiones anormales entre moléculas diversas que alteran su estructura y perturba gravemente su función. La glicación (también denominada reacción de Maillard) se estudió en primer lugar en los alimentos, para explicar el efecto producido por el cocinado y el almacenamiento prolongado, en donde aparecen los PGA, dando un aspecto "caramelizado".

Por tanto, a medida que aumenta la edad de una persona, los procesos fisiológicos normales del organismo van a provocar una acumulación de las lesiones debidas a la oxidación producida por los radicales libres y van a "caramelizarse" por efecto de la glicación. Este fenómeno sinérgico se conoce con el nombre de glicoxidación, que está implicado en numerosas condiciones patológicas asociadas con el envejecimiento y/o la diabetes, como las cataratas, el alzheimer, la aterosclerosis, las nefropatías o las alteraciones vasculares periféricas, entre otras.7

Senescencia celular: los telómeros

Artículo principal: Senescencia celular

A diferencia de las células cancerosas, que se multiplican indefinidamente, las células somáticas normales en cultivo tienen una capacidad proliferativa limitada: por ejemplo los fibroblastos humanos fetales pueden dividire unas 60 veces, después entran en una fase del ciclo celular denominada G0 (intervalo 0 o quiescencia), de la que no saldrán más. Si se toma el mismo tipo celular de un individuo de 40 años, se dividirán unas 40 veces, mientras que si se toman de un individuo de 80 años, sólo se dividirán unas 30 veces. Existe por tanto una relación entre la edad de un individuo y la capacidad de dividirse de sus células. Este fenómeno de senescencia replicativa celular se identificó en los años 1960 y se denomina "límite de Hayflick" en relación a su descubridor.8

A partir de los años 1980, esté fenómeno se ha asociado a la disminución de la longitud de los telómeros, las secuencias cortas que se encuentran en los extremos de los cromosomas para permitir su replicación completa y evitar que se fusionen entre sí. En efecto, los telómeros se recortan en cada división celular porque el complejo ADN polimerasa no puede replicar completamente los extremos de los cromosomas.9 Por ello, la longitud de los telómeros puede considerarse como un marcador de la historia proliferativa de la célula: los telómeros de las células obtenidas en personas de edad avanzada son más cortos que los medidos en personas más jóvenes.

Cuando los telómeros alcanzan una talla crítica, se activa una respuesta de daño del ADN, dependiente del gen supresor tumoral denominado p53, que desencadena la muerte celular por apoptosis.10 En general, este mecanismo dependiente de p53 se activa cuando se produce cualquier tipo de lesión oxidativa del ADN, o por modificaciones de la cromatina que alteran su estructura (por ejemplo por efecto de un fármaco) o también cuando se producen modificaciones oncogénicas. Para evitar la acumulación de daños en el ADN, la célula posee una batería de enzimas responsables del mantenimiento y la reparación del ADN, así como una telomerasa encargada de restituir la longitud de los telómeros. Sin embargo, la telomerasa se reprime en tejidos somáticos, mientras que los mecanismos de reparación, como el resto de los componentes celulares, acumulan también daños que los inactivan de forma progressiva.

TRABAJO DE PATOLOGIA

ENVEJECIMIENTO CELULAR

Nombre: Schossler Hijazi, Nassif 43078