El genoma y sus defectos

Las consecuencias prácticas e intelectuales de la estructura del ADN han sido algo sin precedentes en toda la historia de la ciencia. Cuando Copérnico situó al sol en el centro del sistema solar, que se creía ocupado por la Tierra, puso en marcha un programa de investigación que tiene por objeto llegar a conocer cómo esta construido el universo. Pero la estructura del ADN no sólo explica el mecanismo de la herencia y el origen de la variación darwiniana; además, parece que ha hecho posible responder a cualquier pregunta sobre el mecanismo de la vida. Los genes de los seres vivos se encargan de que los organismos sobrevivan minuto a minuto, y de que se perpetúen de generación en generación. Esta idea, la de que los genes deben cumplir ambas funciones, se fue destinado durante mucho tiempo de la genética clásica de la primera mitad de este siglo. Quedó clara por primera vez en 1944, en el libro del físico Enwin Schroedinger titulado ¿Que es la vida?1 En la actualidad, conociendo los papeles que desempeñan el ADN y su primo químico, el ARN, no parece existir otro modo plausible de explicar la maquinaria de la vida.

En 1953, James D. Watson y Francis H. C. Crick, a la sazón dos jóvenes investigadores del Laboratorio Cavendish de Cambridge, publicaron un modelo verosímil de los átomos que forman las moléculas de ADN. Su intención era identificar la base química de la herencia. Todo lo que se ha descubierto desde entonces confirma la exactitud del modelo. Que además revelara el mecanismo que hace funcionar a los seres vivos se considero en su momento una especie de propina.

¿Qué implicaciones tiene esta imagen de la vida basada en el mecanismo de la herencia? En buena medida -en muy buena medida— somos el producto de nuestros genes. Estos se replican cada vez que nuestras células se dividen y multiplican, y se separan y recombinan cada vez que engendramos descendencia. Por esta razón, los genetistas moleculares se dedican actualmente a investigar los genomas de varios organismos no sólo para conocer mejor la fisiología humana, sino también para entender mejor las relaciones evolutivas entre especies.

Por el momento la vieja polémica sobre la importancia relativa de la herencia y la crianza en el desarrollo de los seres humanos parece haberse zanjado en favor de la herencia. Pero esto casi con seguridad, es una ilusión. No creo que se tarde mucho tiempo en describir las influencias externas sobre los genes lo bastante bien como para que la importancia de la crianza vuelva a ser aparente. .

Cómo funciona el genoma

El modelo del ADN ha tenido un éxito asombroso. Cada filamento de una doble hélice de ADN está construido con unidades químicas llamadas nucleótidos, empalmadas químicamente en forma de cadena. Cada nucleótido es una molécula compuesta cuyo componente distintivo es una entidad química que se llama base. Como casi todo el mundo sabe: en el ADN natural sólo existen cuatro bases, que se suelen designar con las iniciales A, T, G y C. Los genes, y en realidad los cromosomas enteros, consisten en dos moléculas de ADN contiguas y complementarias que se mantienen unidas en una hélice dextrógira por la propensión de las bases a formal puentes de hidrogeno una con otra2. En una de estas moléculas dobles, la A de un filamento se empareja invariablemente con la T del otro, y la G con la C, lo cual, dado que A y G son más grandes que T y C, asegura que la doble hélice resultante sea geométricamente regular3.

Cada filamento de ADN tiene direccionalidad, debido a que el extremo de un nucleótido forma enlaces químicos con una parte intermedia del siguicnte4. En una molécula doble de ADN los dos filamentos tienen direccionalidades opuestas. También las moléculas de ARN están construidas con cuatro nucleótidos, pero en lugar de la base C del ADN, el ARN tiene otra llamada U5. Las moléculas de ARN, por lo menos en las células modernas, no son dobles, pero suelen adoptar una forma característica formando puentes de hidrogeno internos;

1 E. Schrodinger What is Life?(Cambridge University Press. 1944)

2 A = adenina, T = timina, G = guanina y C= citocina: A \ G pertenecen a la familia de las purinas; T y C a la de las pirimidinas.

3 Watson y Crick suponían que en cada vuelta de la hélice hay 11 pares de nucleótidos, un cálculo aproximadamente correcto.

5A este extremo de la molécula se le llama 5' o “cinco prima”, en referencia a la posición en la que el grupo fosfato se une a la desoxirribosa, y se puede considerar como el “principio” de la molécula en el sentido de que es el extremo por el que empieza a transcribirse el ADN a ARN. El otro extremo de la molécula se llama “extremo 3´”

Figura 6.1." Direccionalidad del ADN. Esquema del acoplamiento de nucleótidos en un filamento de ADN. Cada nucleótido (véase recuadro) consta de un grupo fosfato (el círculo), desoxirribosa (el pentágono) y una base purínica o pirimidímica (el cuadrado). La direccionalidad se debe a que los sucesivos grupos fosfato se unen a átomos específicos de la desoxirribosa. El dibujo es esquemático porque los átomos de los nucleótidos no están en un sólo plano: si imaginamos que los grupos fosfato están detrás del plano de la desoxirribosa a la que se unen se puede visualizar la tendencia del filamento a formar una hélice dextrógira.

a veces se forman cortos segmentos de doble hélice con bases complementarias (donde A se empareja con T, y G con U).

¿Por qué es importante la direccionalidad? Entre otras cosas, define la dirección en la que se procesan los genes, como ocurre cuando una parte de la cadena de ADN se transcribe a una molécula de ARN que contiene la misma información genética. Pero la posición de la cabeza y la cola de las dos moléculas de ADN permite que las mismas moléculas de enzimas, trabajando en direcciones opuestas, procesen la información genética contenida en ambos filamentos.

En una celebre declaration6. Watson y Crick reconocieron en 1953 que su estructura era un modelo de la herencia. Los organismos deben ser capaces de replicar las moléculas dobles de ADN cuando sus células se dividen, para así transmitir a cada una de las dos células hijas la misma dotación de ADN. Cuando los organismos se reproducen asexualmente (como hacen las bacterias y muchas plantas), con esto es suficiente. La reproducción sexual es más complicada, ya que incluye el acto de la fecundación, o fusión de dos células (llamadas gametos) que sólo contienen la mitad de cromosomas que las células normales del cuerpo (las llamadas células somáticas). Esto ya se sabía en los años veinte, mucho antes de que se descubriera la estructura del ADN, pero el carácter doble de la molécula de ADN parece tener que ver con la dotación cromosómica doble de las células somáticas.

Los principios básicos del funcionamiento del genoma están ya claros. Los genes son segmentos identificables de ADN que forman parte del cromosoma circular de las bacterias o de los cromosomas de las células eucarioticas7.

6 El azúcar de los nucleótidos del ARN —la ribosa— también es diferente: tiene un átomo de oxígeno más que la desoxirribosa. La base pirimídimica uracilo (U) es característica del ARN.

7 EI artículo original (Nature, 19 de abril de 1953} ocupará menos de una página e incluía la frase: “no se nos ha pasado por alto que la estructura que proponemos (del ADN sugiere claramente un mecanismo de herencia”. “Identificar un gen en un segmento de ADN es más fácil", en las bacterias que en otros organismos, porque los genes de las bacterias suelen empezar por el triplete AUG (que codifica el un aminoácido metionina) y terminar con una de las tres señales del código genético que indican el final de la transcripción: los tripletes UAA, UGA y UAG. Pero es fundamental que las señales del principio y final están separadas por un número entero de tripletes de nucleótidos, cada uno correspondiente a un aminoácido concreto. En los genomas de los eucariontes, el punto de partida no está definido con tanta claridad, y es necesario proceder hacia atrás, a partir de las posibles señales de terminación, buscando lo que se llama “un marco de lectura abierto”. Los genes identificados de esta manera no serán funcionales a menos que estén acompañados por los elementos de control adecuados que suelen estar delante del principio del gen. Otra complicación es que puede haber genes en cualquiera de las dos cadenas complementarias de la doble hélice.

Durante la vida de una célula somática normal, los genes se pueden transcribir a moléculas de ARN que llevan la misma información genética (deformada en ocasiones por accidentes fortuitos). Algunas moléculas de ARN son funcionales por sí mismas; otras utilizan la información que contienen para dirigir la síntesis de moléculas de proteínas a su propia imagen. El resultado es que cada célula de un organismo se comporta de una manera que refleja la ordenación de las bases A, T, G y C en el ADN del núcleo.

La herencia es igualmente directa. En los organismos unicelulares, el genoma se replica al comenzar la división celular, y las células hijas reciben, antes de separarse, copias casi idénticas del genoma original. Lo mismo ocurre en los organismos pluricelulares que se reproducen vegetativamente. Pero la reproducción sexual; es más complicada8. Para empezar, los tejidos de la línea germinal se separan de los tejidos somáticos en las primeras fases del embrión. Además, las células de las gónadas son propensas a experimentar un proceso característico de división celular, llamado meiosis, en el que se reduce a la mitad el número de cromosomas. En los animales, el resultado es la producción de espermatozoides (en los machos) y de óvulos (en las hembras)9. En consecuencia, el embrión formado por fecundación sexual tiene una dotación cromosómica completa, habiendo recibido de cada progenitor uno de los cromosomas de cada par.

Los cromosomas de cada par parecen muy similares vistos al microscopio, con una importante excepción. Los seres humanos, por ejemplo, poseen un total de 46 cromosomas: 22 pares, cuyos miembros son muy similares en aspecto y funcionalmente idénticos, y dos cromosomas dispares, que son los cromosomas sexuales y se designan como X e Y. (El X es más grande que el Y.) En los mamíferos. Las células somáticas de las hembras contienen dos cromosomas X; las células somáticas de los machos, en cambio, contienen un X y un Y. (En las aves I0 es al revés: los machos tienen dos cromosomas sexuales similares y las hembras dos cromosomas sexuales diferentes.) En los años ochenta se descubrió que el cromosoma Y de los machos contiene un gen que induce a las células embrionarias de la línea germinal a formar gónadas masculinas; si dicho gen esta inactivado, hasta los individuos XY se desarrollan como hembras11. En lenguaje de ordenador, se es hembra por defecto.

En los años setenta, después de dos décadas de acumular conocimientos sobre las propiedades del ADN- parecía que faltaba muy poco para saber cómo se las arregla el genoma de una especie para orquestar todos los pequeños detalles de la herencia. Pero no fue así.

¿Toda la herencia?

Han salido a la luz varias sorpresas. Una es que, incluso en las bacterias, la herencia no está determinada exclusivamente por el cromosoma circular único. Las bacterias poseen, además, otras moléculas dobles de ADN mucho más cortas, que se replican independientemente del cromosoma principal y se transmiten a las células hijas en la división celular. Estos plásmidos, que es como se los llama, utilizan la maquinaria celular para su propia replicación, pero no tienen que esperar a que comience el ciclo de división celular. Son parásitos que no pueden existir fuera de las células que los alojan. Y complican enormemente la herencia bacteriana. Su material genético puede incluir genes que hacen a las bacterias inmunes a ciertos antibióticos, y genes responsables de la excepcional virulencia de bacterias que en otras condiciones son inocuas. ¿Cómo llegaron allí los plásmidos y sus genes?

Se sabe muy poco de la historia natural de estos elementos parasitarios, demasiado poco para sentirnos cómodos y para protegernos contra las infecciones. Dado que los plásmidos consisten únicamente en ADN parece que no podrían migrar de una célula a otra. Pero lo cierto es que no se quedan fijos en la célula que los aloja y en las descendientes de esta. En el mundo real, el material genético de los plásmidos se transfiere una y otra vez de unas células bacterianas a otras, incluso entre bacterias de diferentes especies.

8 En las plantas, las células de un brote de crecimiento pueden transformarse en células germinales, mediante la acción de hormonas vegetales que responden a seriales del ambiente. 9 En su lugar, las plantas producen granos de polen y óvulos. 10 Como se indica en el texto, las hembras de los mamíferos poseen dos cromosomas similares (llamados X) mientras que los machos tienen un par de cromosomas sexuales visiblemente diferentes (X e Y). En las aves, por ejemplo, la situación es la contraria: los machos tienen dos cromosomas sexuales similares. En algunos animales existen un solo cromosoma sexual cuya presencia o ausencia determina el género masculino o femenino (los tipos X o 0). En los mamíferos, la condición femenina se da por defecto, porque sólo el cromosoma Y contiene el gen sry, que es el que durante el desarrollo, da a los órganos reproductores su carácter masculino. Por razones aun desconocidas, uno de los dos cromosomas X de las hembras de mamíferos está permanentemente desactivado durante el desarrollo: si este proceso no se completa en las primeras fases de segmentación del embrión, el resultado puede ser un adulto “mosaico genético”, en el que algunos tejidos manifiestan los genes maternos y otros los genes paternos. Otra posible complicación es que un individuo herede tres cromosomas sexuales: por ejemplo, dos X y un Y, o dos Y y un X. También complicaciones en la reproducción de las especies llamadas “poliploides” porque sus genomas contienen varias dotaciones cromosómicas completas. Todos parecen estar de acuerdo en que los cromosomas sexuales desempeñan un papel importante en la aparición de nuevas especies, posiblemente porque influyen en el desarrollo de los mecanismos reproductores y, por tanto, en la esterilidad mutua de animales y plantas de distintas especies, pero no se sabe como se realiza todo esto. 11 Esto se demostró por primera vez en ratones.

También los virus son agentes de transferencia promiscua de material genético de una célula a otra. Las bacterias afectan (como las personas) son infectadas por virus, que consisten en un paquete de material genético rodeado por una envoltura de moléculas de proteína, cuya estructura esta determinada por los genes que contiene... pero que debe ser fabricado por la maquinaria bioquímica de la célula. Esto se puede conseguir de dos maneras: o bien el virus se replica como si fuera un plásmido o bien se incorpora al cromosoma de la célula infectada y se replica con el en cada división celular, hasta que vuelve a manifestarse como virus. Cuando esto ocurre, el genoma del virus puede incluir parte de la dotación genética de la célula infectada, que puede transferirse a otra célula incluso a células de otra especie. Uno de los principales objetivos de la sanidad pública es (o debería ser) comprender esta transferencia “horizontal”12 de material genético en las bacterias. Para que los virus bacteriófagos sean efectivos en esta función tienen que ser capaces de infectar a más de una especie. Y muchos lo son 13. El resultado es que, en las bacterias la herencia no depende exclusivamente de la estructura del genoma. También se puede transferir información genética horizontalmente, de bacteria a bacteria, mediante el fenómeno llamado conjugación. Esto ocurre cuando dos células bacterianas distintas se fusionan brevemente e intercambian algo de material genético. Se sabe demasiado poco de estos misteriosos procesos, que pueden haber sido cruciales en las primeras etapas de la evolución de la vida.

Las bacterias no son los únicos organismos que han adquirido información genética horizontalmente, de otras especies. El genoma de los mamíferos esta lleno de evidencias de la importación de material genético de otras procedencias, probablemente de virus. Todavía no se sabe si esta transferencia de información ha tenido mucha o poca importancia en el curso de la evolución reciente, ni si estos procesos siguen actuando. Aunque el genoma de cada especie es una buena aproximación al mecanismo de la herencia no es todo el mecanismo, ni mucho menos.

Otro factor que atenúa la supremacía del genoma de los organismos eucarióticos son las mitocondrias y cloroplastos de sus células (los últimos sólo existen en las plantas). Ambos tipos de orgánulos poseen un genoma rudimentario propio y una versión simplificada de la maquinaria bioquímica de la célula para fabricar proteínas. Un aspecto significativo, aunque nadie sabe que significa, es que ninguno de los dos tipos de orgánulos se ha mantenido independiente: algunos de los genes que cuales estas proteínas esenciales para el funcionamiento de los cloroplastos y mitocondrias se encuentran en el genoma posiblemente porque migraron allí por motivos de economía de la célula.

La dotación genética de cualquier linaje de células eucarióticas debe incluir los genes mitocondriales, algunos de los cuales están relacionados con enfermedades humanas. Las mitocondrias - hacen notar de manera especial en la reproducción sexual, porque los espermatozoides, adaptados para una fecundación eficiente, no contienen mitocondrias. En cambio, los óvulos están adaptados para que el futuro embrión pueda comenzar bien su existencia. Durante su —generalmente— larga maduración en los ovarios, los óvulos acumulan materiales celulares suficientes para las primeras divisiones celulares, que así sólo tienen que esperar a que el ADN se replique en cada ciclo. En el contenido general hay abundantes mitocondrias, a veces las suficientes para satisfacer las necesidades de mil células embrionarias14. Así pues, la herencia mitocondrial es, sin lugar a dudas herencia materna. A pesar de su interés simbólico, puede que esto no tenga gran importancia práctica para la medicina humana. Pero también podríamos llevamos una sorpresa.

Los propios genes no son tan simples como parecen. Esto quedo bien de manifiesto en 1978, cuando se descubrió un aspecto totalmente inesperado de la organización de los genes en los eucariontes. En el cromosoma circular único de las bacterias, los genes están ordenados de manera sensata y económica (desde el punto de vista humano). Están dispuestos en grupos con una función común (y dentro del grupo, ordenados de cabeza a cola), con huecos entre ellos no mucho mayores de lo necesario para servir de apoyo a las moléculas de proteínas que activan los genes y los transcriben al

12Se llama transmisión “vertical”- a la transferencia de información genética de una generación a otra: por división celular en los organismos unicelulares, y mediante la formación de embriones por fecundación en otros organismos.

13 Para una explicación divulgativa. véase The Hot Zone, de Richard Preston (Random House)

14 No cabe duda de que los óvulos, y no los espermatozoides, son la principal fuente de mitocondrias para los embriones recién fecundados; por tanto, las mitocondrias de los adultos son de origen materno. El ADN mitocondrial es un bien material para investigar el parentesco de una persona con otras, tanto en la ciencia forense como, por ejemplo, en la investigación sobre la muerte del zar Alejandro II y su familia. El origen materno de las mitocondrias ha dado pie a la idea de que todos los seres humanos que viven en la actualidad tienen mitocondrias derivadas de las de unas pocas mujeres que formaban la población fundadora de la humanidad, y de ahí al concepto de que todos descendemos de una “Eva” prehistórica. Sin embargo, no se ha demostrado rigurosamente que los animales vivos dependan exclusivamente de sus madres para heredar mitocondrias y los microscopios electrónicos más avanzados no han conseguido demostrar la ausencia de mitocondrias en los espermatozoides. Por otra parte, circulan insistentes rumores de que una investigación genética no publicada ha demostrado la existencia de mitocondrias de origen paterno en los adultos modernos.

ARN. El principio de cada gen está señalado por un triplete específico de nucleótidos, entre dos posibles I5. Y también el final del gen esta marcado, de manera similar, por un triplete de parada; ahí termina la transcripción. ¿Quién habría podido organizarlo mejor? 16

Las células eucarióticas parecen haber seguido un camino diferente. En 1978 se descubrió que, en sus cromosomas, los genes individuales están divididos en fragmentos separados entre si por segmentos de ADN que parecen ser irrelevantes para las moléculas de proteína que se formarán a partir de sus instrucciones. La cadena entera de ADN se transcribe a una molécula de ARN y a continuación se extirpan los segmentos aparentemente irrelevantes (que se llaman intrones), y se empalman como es debido los fragmentos que se van a utilizar en la traducción a proteína (que se llaman exones). Un caso curioso es el del gen BRCA117, que interviene en casi todos los casos de propensión hereditaria al cáncer de mama y de ovarios (y posiblemente, en un 5 por 100 de todos los casos de cáncer de mama). E1 gen completo consta de 100.000 nucleótidos, pero tiene nada menos que 22 exones que en total suman exactamente 5.592 nucleótidos. En otras palabras sólo una vigésima parte del gen total es funcional18 l9.

Poco después, en 1981, Thomas Cech, de la Universidad de Colorado en Boulder, demostró que, al menos en el protozoo llamado Teirahymena, los superfluos intrones son extirpados mediante una actividad enzimática hasta entonces insospechada de las moléculas de ARN de las que forman parte (lo cual parece apoyar la convicción, muy extendida últimamente, de que la función catalítica del ARN tuvo que ser relevante en el origen de la vida en la Tierra).

Se mire como se mire, el asunto es extraño. La estrategia general para fabricar proteínas en las células eucarióticas parece seguir el modelo que evoluciono en las bacterias: transcribir o copiar la información genética del ADN en una molécula de ARN, y después utilizar esta molécula para dirigir la síntesis de proteínas. Pero en los organismos eucariontes hay una complicación: es preciso eliminar los segmentos no útiles. En algunos genes de algunos organismos, el propio ARN se encarga de esta tarea. Se haga como se haga las enzimas responsables tienen que ser capaces de reconocer el punto de la cadena de ADN en el que deben aplicar la tijera química20. Como mínimo, esta complicación representa un gasto metabólico adicional para las células eucarióticas. Y además, es una posible fuente de errores. ¿Que ventaja selectiva puede tener este mecanismo que contrarreste sus inconvenientes?

Por el momento, carecemos de una explicación convincente de por que los genes de los eucariontes están divididos. Sólo existen especulaciones. Una de ellas (propuesta por W. Gilbert, de la Universidad de Harvard) supone que los exones representan genes individuales primitivos de antiguos organismos, que entraron a formar parte de los genomas de los eucariontes en una fase muy remota de la evolución y cuya proximidad unos a otros permitió que los organismos fabricaran proteínas más complicadas activando a la vez dos o más de dichos genes. Existen indicios, no del todo convincentes, de que estos elementos se han mantenido más o menos intactos en la estructura de las proteínas modernas. Una hipótesis más plausible sugiere que la persistencia de los intrones en los genes modernos tiene algo que ver con la manera en que se empaquetan las moléculas de ADN en los cromosomas lineales. Las moléculas de ADN están enroscadas en una doble hélice, pero las hélices a su vez se enroscan alrededor de paquetes más o menos esféricos de moléculas de proteínas que se llaman histonas, la hélice da dos vueltas alrededor de cada paquete de proteínas (o nucleosoma)21. A escala molecular, un cromosoma es como un collar de nucleosomas sujeto por un hilo doble de ADN enroscado por fuera de las cuentas.

15 Que puede corresponder al aminoácido llamado metionina o al llamado valina.

16 Dejando aparte la cuestión de un Creador, por supuesto.

17 Por convenio, los nombres de los genes —generalmente simbólicos—se escriben en letra cursiva, para poder utilizar los mismos nombres, escritos en redonda para las proteínas codificadas por dichos genes.

18 Uno de los genes más largos identificados hasta ahora es el que codifica la proteína llamada distrofina; sus mutaciones son responsables de la distrofia muscular hereditaria. El gen completo (exones e intrones) ocupa un segmento de ADN de más de dos millones de pares de nucleótidos.

19 En 1995 se sugirió la relación del gen BRCA1 con el cáncer hereditario de mama y de ovarios, basándose en la concurrencia de alelos aberrantes y trastornos hereditarios. En las personas que no heredan predisposición a la enfermedad, la función del gen parece estar relacionada con la supervisión de la integridad de la replicación del ADN en el ciclo celular.

20 El comienzo y el final de los intrones están marcados por pares significativos de nucleótidos.

21 Cada nucleosoma está formado por dos molecular de cada una de las cuatro histonas diferentes.

El significado funcional de esta complicada estructura sigue siendo un misterio. Una de las complicaciones más obvias es que hay que desarrollar parcialmente los genes individuales para poder transcribirlos al ARN: pero esto, al menos, sugiere una posible utilidad de los intrones: su función podría consistir en servir de espaciadores entre los exones de un gen, para así simplificar el desenrollamiento. Sin embargo, en el actual estado as ignorancia sobre este aspecto vital de la organización de los cromosomas, esto no es más que una especulacion22.

La verdadera ventaja selectiva de los organismos con genes divididos podría consistir en los errores cometidos al extirpar las partes no deseadas de las moléculas de ARN y empalmar de nuevo las partes funcionales. Los errores son inevitables, pero también son una manera de generar moléculas de proteínas que de otro modo no se producirían. También en este caso, la influencia del genoma sobre lo que verdaderamente ocurre en la célula es, en cierto modo, cuestión de azar. Y no está nada claro por qué algunas moléculas de ARN transcritas a partir de los genes son “editadas” en el núcleo antes de traducirse a proteínas.

Los extremos de los cromosomas lineales podrían tener importancia médica inmediata. La doble cadena del cromosoma circular de las bacterias no tiene extremos sueltos, de modo que estas moléculas de ADN no corren peligro de desenrollarse. En cambio, los cromosomas lineales de los eucariontes tienen extremes sueltos que, a lo largo de la vida de la célula. Podrían desenrollarse y degradarse. El resultado podría ser la pérdida de genes imprescindibles. Las células eucarióticas han desarrollado por evolución una manera de evitar esto, por medio de una enzima llamada telomerasa que añade un segmento de ADN sin significado genético al extremo de cada uno de los filamentos de una doble hélice de ADN. Pero esta prolongación de los filamentos no es simétrica. Puede haber 20 o 30 nucleótidos de diferencia entre la longitud de un filamento y la del otro.¿Qué ocurre con el segmento sobrante? Se dobla hacia atrás en el extremo del cromosoma, formando un corto segmento de ADN de triple cadena, que es mucho más estable. Es lo mismo que hacen los marineros para sujetar el extremo de una cuerda. En 1995, un equipo de investigación del Laboratorio de Cold Spring Harbor en Long Island (Nueva York) publicó que los extremos teloméricos de los cromosomas se van acortando poco a poco, a medida que envejece el organismo al que pertenecen23 . Sin embargo, la biología celular sigue buscando una explicación de la senescencia —el fenómeno del envejecimiento—, que no solo afecta a los animales individuales, sino también a las células mantenidas en cultivos de laboratorio. Si se confirma el descubrimiento, es fácil imaginar el entusiasmo y dedicación con que la industria farmacéutica internacional emprenderá la búsqueda de un producto que estimula la producción de telomerasa en las células humanas.

¿Para qué sirve la basura?

Los genes que forman los genomas de los organismos eucariontes determinan como serán los individuos de la especie en cuestión, pero los genes constituyen sólo una pequeña parte del ADN total del genoma. La simple aritmética lo demuestra. En medio genoma humano hay 3.000 millones de nucleótidos y entre 80.000 y 100.000 genes 24. Según esto, a cada gen le corresponderían unos 30.000 nucleótidos, pero en realidad un gen de tamaño medio consta solo de unos 1.000 nucleótidos. En otras palabras, parece que sólo el 3 por 100 del ADN humano tiene importancia funcional. Del 97 por 100 restante, una parte se emplea en las secuencias de ADN necesarias para regular genes individuales: todavía no se sabe bien como se hace esto, aunque parece comprobado que dos, tres, cuatro o mas moléculas de proteínas se pegan a regiones concretas e identificables del ADN, cerca de un gen y a veces dentro del gen mismo, antes de que éste se transcribe. Otros segmentos de ADN se emplean para formar telómeros, centrómeros (los puntos por donde los cromosomas se unen al huso en la división celular) y otros puntos del cromosoma que indican por donde debe comenzar la replicación de ciertas partes de la estructura. Pero todas estas aplicaciones organizativas no pueden representar en el genoma humano más que otro 2 por 100 del ADN total, lo cual deja todavía sin explicar la función del 95 por 100 restante. A diferencia de lo que ocurre en las bacterias, los genes de los eucariontes no solo están divididos en piezas, sino que, además, están separados unos de otros por largos segmentos de ADN, tan aparentemente inútiles que se los ha llamado «basura»-25.

23No está nada claro como se empaquetan las sartas de nucleosomas en los cromosomas. El diámetro de un nucleosoma típico es de unas 11 millonésimas de milímetro —cinco veces mayor que el diámetro la hélice de ADN— pero los cromosomas visible; en la penúltima fase de la división celular (la metafase) son por lo menos 50 veces más gruesos. Para saber lo que ocurre cuando los genes se activan para la transcripción es imprescindible saber como se organiza este material. Hay otra pregunta que todavía no tiene respuesta: por qué algunas partes de la cromatina nuclear están activas y otras inactivas? En un mismo cromosoma puede haber al mismo tiempo partes activadas y partes inactivadas. También resulta misterioso que en las hembras de los mamíferos, que han heredado un cromosoma X de cada progenitor y que solo necesitan uno de los dos para la vida normal de la célula, uno de los cromosomas X se desactive en las primeras fases del desarrollo del embrión, pero esto se hace al azar de manera que algunas células del embrión (y del adulto resultante) tiene activo el cromosoma X paterno, mientras que otras tienen activa la versión materna. Algunas veces ocurre que parte de un cromosoma X se transfiere al extremo del otro; en estos casos, los genes más próximos del cromosoma receptor pueden quedar desactivados también, lo cual afecta a la herencia intergeneracional.

24 La cuestión no quedará zanjada hasta varios años después, de que se complete el Proyecto Genoma Humano.

25 Por F. H. C. Crick.

No todo el ADN basura carece de significado. Por ejemplo, parte del ADN no funcional es estructuralmente similar a los genes activos, pero carece de los puntos en los que suelen fijarse las proteínas reguladoras y, por tanto, permanece inactivo. Puede, que estos segmentos de ADN sean reliquias evolutivas de genes que en otro tiempo fueron activos. Lo más llamativo del resto del ADN basura es su carácter repetitivo. En el genoma humano hay aproximadamente medio millón de copias de una misma secuencia de nucleótidos, de 300 bases de longitud, que se llama Alu. Esta secuencia repetida y prácticamente invariable representa aproximadamente el 5 por 100 del genoma total.

¿Tienen alguna función estos elementos repetitivos? Y, la tengan o no, ¿cómo llegaron a donde están? Lo más probable es que en alguna fase de la evolución fueran elementos genéticos capaces de desplazarse de un lugar del genoma a otro, duplicándose en el proceso. En otros organismos, tan diferentes como la mosca de la fruta Drosophila y el ratón, hay evidencias directas de que elementos repetitivos similares a éstos pueden desplazarse por el genoma, llegando a veces a desbaratar genes funcionales. Estos fragmentos se llaman transposones, y algunos de ellos contienen secuencias cortas de ADN que corresponden a enzimas (llamadas integrasas), cuya función consiste en insertar un segmento de ADN doble en otro. Hay motivos para creer que la breve secuencia Alu es, en realidad, una copia no funcional de un gen que interviene en el procesamiento de moléculas de ARN, y que las 500.000 copias que ahora existen en el genoma humano han surgido durante los últimos 60 millones de años26.

Algunos de los transposones que ahora existen en los organismos modernos se derivan claramente de antiguas infecciones víricas. El genoma del agente infeccioso puede pasar a formar parte del genoma de la célula huésped temporal o permanentemente. El herpes-virus que provoca llagas en la boca humana permanece latente de este modo, lo mismo que el virus de la hepatitis que provoca cáncer de hígado en algunos infectados. Una de las muchas razones de que sea tan difícil detectar el VIH en las células sanguíneas infectadas es que una copia en ADN de su genoma (que es de ARN) se ha incorporado al genoma del huésped. Lo sorprendente es que algunas de las secuencias de nucleótidos de muchos genes que ahora desempeñan funciones vitales en la fisiología humana tienen una misteriosa similitud con los genomas de virus que infectan a especies muy diferentes.

La implicación de todo esto es que, aunque el papel del genoma sea fundamental, no es lo único que influye en la herencia ni la fuente exclusiva de las recetas bioquímicas que dirigen el funcionamiento de las células normales. Sigue sin estar claro el papel de los genes divididos y de los transposones en la evolución de los genomas hasta llegar a ser como son. ¿Hubo en el pasado explosiones de transposición que fueron la causa de períodos de evolución rápida y explosiva?27 ¿Es posible que el altísimo numero de elementos repetitivos en el genoma humano sea un presagio de algún tipo de inestabilidad a largo plazo? Todavía no existe respuesta a esta pregunta, legítima y un tanto inquietante.

Imperfecciones de los genes

Mucho antes de que se conociera la estructura del ADN, la genética había encontrado muchas aplicaciones en la cría comercial de animales y plantas y en el estudio de las enfermedades humanas. De hecho, la búsqueda de los determinantes de las enfermedades genéticas comenzó poco después de 1900 en laboratorios médicos. Hacia el final de la primera década del siglo, Archibald Garrod, de la Universidad de Oxford, había resaltado la importancia de lo que el llamaba “errores congénitos del metabolismo”, provocados por deficiencias hereditarias de alguna enzima vital28. Hacia 1930, esto había dado lugar a la idea de que cada enzima “normal” es el producto de un gen “normal”, y que las deficiencias metabólicas son causadas por genes aberrantes. En los años treinta, esto culminó con la formulación de la doctrina “un gen, una enzima”: la función de los genes es fabricar enzimas. Ahora sabemos que los genes hacen también otras cosas: ribosomas, por ejemplo.

26 La influencia de los transposones; es especialmente importante en el maíz cultivado.

27 Véase Wonderful Life, de Stephen Jay Could (W. W. Norton, I989).

28 El trabajo de Garrod se basaba en sus estudios de pacientes de la enfermedad hereditaria llamada alcaptonuria, que se diagnostica en los niños por el modo en que la orina se vuelve negra al exponerse al aire; si no reciben tratamiento (una dieta especial), los niños que heredan este trastorno sufren una grave deficiencia mental.

El empleo de la palabra “normal” es desafortunado. Los genes son segmentos concretes de ADN, situados en panes concretas de un cromosoma, que se caracterizan por su particular secuencia de bases (designadas con las letras A, T, G y C). Lo que ocurre cuando una de estas bases es sustituida por otra (lo que en el oficio se llama “mutación puntual”) depende del gen afectado y de la base que se cambie. Una sola sustitución puede provocar un cambio de un aminoácido en la proteína resultante, pero esto no siempre sucede, debido a la redundancia del código genético29. Lo más frecuente es que una mutación puntual provoque un cambio de un aminoácido de la proteína resultante, pero sin que esto afecte perceptiblemente a la función de la proteína como enzima. Las variaciones en la secuencia exacta de nucleótidos de un gen son corrientes, vienen de familia y carecen de consecuencias fisiológicas o médicas30.

En vista de esto ¿qué es un gen “normal”? La pregunta tiene importantes implicaciones para el lenguaje de la genética moderna. A las diferentes secuencias de nucleótidos que puede presentar un mismo gen se las llama alelos (del gen en cuestión). Por lo general 31, todos los individuos de una especie tienen los mismos genes, pero se diferencian unos de otros en los alelos concretes de dichos genes que hay en su versión del genoma. Por tanto, es incorrecto decir que un individuo o una persona “es el producto de sus genes”; lo que importa son los alelos. Es más; las características de una población concreta sólo se pueden describir estadísticamente, en función de la frecuencia con que aparecen los diversos alelos.

Por lo que sabemos, las poblaciones de negros africanos y las de blancos caucasianos poseen los mismos genes, pero se diferencian en la frecuencia de los alelos de los genes que determinan la pigmentación da la piel. Es habitual describir estas diferencias como “genéticas”, pero seria más exacto llamarlas “alélicas”. Resulta sorprendente que los genetistas modernos, que en general niegan sinceramente que su trabajo tenga implicaciones raciales y se lamentan de que la gente no entienda lo que hacen, no utilicen una terminología más precisa, que ya tienen inventada.

No todos los alelos son iguales. Algunas mutaciones puntuales de un gen pueden tener graves consecuencias fisiológicas. Un caso clásico es el de la enfermedad llamada anemia falciforme, observada por primera vez en los habitantes de África occidental y entre los descendientes de los esclavos llevados desde África occidental a las Américas. Se trata de una enfermedad alélica recesiva, que solo afecta a los que heredan el alelo falciforme de ambos progenitores. Posteriormente se ha demostrado que los que heredan un sólo alelo falciforme (de uno de sus padres) son más capaces de resistir la infección de los parásitos de la malaria que las personas que no tienen ningún alelo falciforme. ¿Por qué es tan común en poblaciones originarias de África occidental? En términos sencillos, su persistencia es una especie de fósil viviente que muestra los efectos de la selección natural en una región donde la malaria era endémica.

Sin embargo, casi todas las enfermedades genéticas hereditarias son completamente desastrosas para los que las heredan y para sus familias. Esto explica la agitación que ha habido en la genética durante las dos últimas décadas: se están perfeccionando con rapidez técnicas que permiten identificar los alelos génicos relacionados con enfermedades hereditarias. Ya es posible hacer diagnósticos prenatales, lo que permite, si la madre así lo desea, evitar el nacimiento de niños afectados por enfermedades. Hereditarias32. En 1996 ya se había conseguido relacionar más de cien enfermedades hereditarias con alelos conocidos, gracias a lo cual se pueden hacer diagnósticos prenatales.

Entonces, ¿es sólo cuestión de tiempo que se puedan diagnosticar todas las enfermedades hereditarias a tiempo para evitarlas? Por desgracia, no. La principal dificultad es que existen muchas enfermedades genéticas hereditarias en las que no interviene un sólo gen, sino vanos. Por ejemplo, se puede heredar una enfermedad al heredar los alelos aberrantes de uno u otro gen, entre varios posibles. Este es el caso del cáncer hereditario de

29 Existen 64 tripletes distintos (4 x 4 x 4), pero sólo 20 aminoácidos, de modo que varios tripletes pueden especificar el aminoácido. Por ejemplo, el aminoácido más simple, la glicina, esta especificada por los cuatro tripletes que empiezan por GG: es decir, la presencia en el ADN genético de uno cualquiera de los tripletes GGG. GGC, GGA o GGT da como producto la misma proteína.

30 En principio, estas variaciones entre familias se podrían utilizar para fines forenses, pero la identificación, por el ADN, muy utilizada en la actualidad como prueba en los procesos criminales; se basa en partes del genoma humano donde se supone que las variaciones en la secuencia de nucleótidos son estrictamente irrelevantes para su función general.

31 Las excepciones implícitas son los casos en que ciertos genes faltan por completo en el genoma.

32 Para esta técnica es necesario sintetizar en el laboratorio segmentos cortos de ADN que se llaman “sondas”, que abarquen los puntos de mutación que se sabe que están relacionados con la enfermedad y que correspondan tanto a los alelos mutados como a los no mutados. Para diagnosticar se observa que sonda se une al ADN y cual no.

de mama y ovarios. Se conocen varios alelos aberrantes del gen BRCA1 (véase más abajo) que predisponen a una mujer a desarrollar cáncer de mama o de ovarios, pero también existe otro gen, el BRCA233 con varios alelos aberrantes que tienen efectos similares aunque distintos. Es más; todavía no se sabe que proporción de cánceres hereditarios se debe a estos dos genes; podrían existir otros. En circunstancias como estas, los médicos no pueden ofrecer diagnósticos inequívocos a los angustiados futuros padres.

Muchas enfermedades hereditarias son aun más complicadas. Por ejemplo, algunas formas de diabetes, aunque no todas, son familiares: la enfermedad puede afectar a varios miembros de la misma familia. Hasta ahora se han identificado tres genes distintos relacionados con la enfermedad. La dificultad consiste en que parece que es precise poseer alelos aberrantes de todos ellos para ser propenso a la enfermedad. El diagnóstico prenatal es complicado (y caro), y lo mismo sucede con la mayoría de las enfermedades hereditarias. Es de ilusos pensar que alguna vez será posible hacer diagnósticos prenatales de todas las enfermedades hereditarias.

La polémica cuestión de la herencia de la inteligencia en los seres humanos se incluye en el mismo apartado. Dejando aparte la discutible utilidad del coeficiente intelectual (IQ) como representativo de la inteligencia no existen por el momento ideas validas acerca de la correlación del IQ con las funciones —necesariamente bioquímicas— de los alelos génicos aberrantes o no.

No obstante, lo poco que se sabe sobre las funciones superiores del cerebro parece indicar que para que se desarrolle una inteligencia excepcionalmente alta es preciso que se cumplan muchas condiciones independientes, lo cual exige la intervención de otros tantos genes. Además, es muy probable que las influencias ambientales, tanto prenatales como en la primera infancia, sean importantes determinantes de la inteligencia del adulto. El examen prenatal de fetos para determinar su inteligencia es más o menos tan probable como la invención do una máquina antigravitatoria.

En general, lo cierto es que cuando en la herencia de algún carácter intervienen varios genes repartidos por todo el genoma humano, las técnicas clásicas de la genética pueden ser incapaces de determinar cuales son los genes implicados. Pero todo esto no disminuye la importancia del reciente descubrimiento de alelos genéticos relacionados con terribles enfermedades, ni la utilidad de su diagnóstico prenatal.

Lo que si podemos afirmar es que nuestra capacidad de moldear nuestra construcción genética, actualmente limitada a la evitación de unas cuantas enfermedades hereditarias, nunca llegará a permitir; el diseño completo de la descendencia. <

Existe otra peculiaridad en el carácter de los genes humanos, que podría tener mucha importancia para el futuro a largo plazo del Homo sapiens. La enfermedad llamada corea de Huntington (CH) viene de familia; entre otros trastornos, provoca demencia al llegar a la edad madura y la muerte poco después. Después de una década de investigaciones cooperativas organizadas por la Facultad de Medicina de Harvard se consiguió localizar el gen cuyos alelos aberrantes provocan la enfermedad e identificar dichos alelos aberrantes. El resultado fue totalmente inesperado. Al gen en cuestión se le ha llamado huntingtin. Se sabe muy poco de su función normal aparte de que parece especialmente activo en las células cerebrales. Un aspecto distintivo de su secuencia de nucleótidos es que comienza con una serie de tripletes repetidos: CAG, CAG, CAG... y así sucesivamente. Si hay menos de 40 de estos tripletes (que codifican un aminoácido llamado glutamina), el portador del alelo no sufrirá la enfermedad. Pero si hay más de 40 tripletes CAG seguidos, la enfermedad se manifestara. Y cuanto mayor sea el número de tripletes repetidos; antes se manifestará la demencia y más rápido será el avance de la enfermedad. Los que poseen unos 80 tripletes CAG repetidos —el doble de lo que parece ser el umbral entre la salud y la enfermedad— desarrollan corea de Huntington al comienzo de su adolescencia.

En las personas que se libran de la enfermedad, los alelos del gen huntingtin suelen tener 15 o 17 tripletes CAG. ¿De dónde proceden las secuencias más largas? Parece ser que se añaden durante la división celular meiótica que da lugar a la formación de la dotación cromosómica haploide de los espermatozoides. La maquinaria bioquímica encargada de replicar filamentos de ADN, al encontrarse con una serie de tripletes repetidos, pierde el control y fabrica muchos más de los que hay en el alelos que esta copiando.

Hasta ahora, todo parece indicar que el error de copia puede hacer aumentar el numero de tripletes, pero casi nunca

33BRCA significa “Breast CAncer” (cáncer de mama); se han descubierto ya dos genes distintos en el genoma humano, a base de buscar mutaciones genéticas relacionadas con cánceres hereditarios de mama o de ovarios. Cada uno de estos genes parece funcionar como un “gen supresor de tumores”, posiblemente provocando la muerte de una célula (apoptosis) cuando en ella se acumula un exceso de mutaciones genéticas. Las mutaciones de los genes BRCA los dejan incapacita dos para esta función. Lo desconcertante es que ambos genes son muy grandes, y existen varias mutaciones distintas relacionadas con el cáncer hereditario de mama v de ovarios, lo cual complica el diagnostico genético. Véase Wooster y otros.Nature. 278 (1995): 789-792.

lo hace disminuir. Esto explica algo que los médicos sabían desde hace mucho: cuando la corea de Huntington se manifiesta en una familia, los afectados en las sucesivas generaciones tienden a sucumbir cada vez más jóvenes y con síntomas más severos. Hay otras enfermedades hereditarias que tienen esta misma propiedad (llamada “anticipación”): parece que son mas graves en cada generación. En el caso de la CH, el fallo parece consistir en que la maquinaria replicadora de ADN se las apaña bastante bien con la serie habitual de 15-17, pero de vez en cuando se producen accidentes y el segmento repetitivo se alarga; a partir de ahí, en cada generación ira aumentando la cantidad de ADN basura al comienzo de gen huntingtin, hasta que se alcanza el umbral de 40 tripletes repetidos; entonces, en el individuo afectado se manifiestan los síntomas de la enfermedad. Esto explica la aparición esporádica de la enfermedad y el fenómeno de la anticipación 34.

Todavía no está claro si en otras enfermedades se da también esta tendencia al aumento del número de tripletes repetidos, demostrada en el caso de la corea de Huntington. ¿Es posible que estos errores de la maquinaria procesadora de ADN sean indicios de una inestabilidad inherente del genoma humano, que podría hacer aumentar la incidencia de enfermedades nerviosas hereditarias Generación tras generación? En el caso de corea de Huntington, a pesar de que los genes sólo pueden alargarse pero no acortarse, el fenómeno de la anticipación implica que, en el seno de una familia concreta, la enfermedad acabará por extinguirse: si los alelos van siendo cada vez más largos, sus portadores morirán antes de llegar a la edad de tener hijos (lo cual demuestra que la selección natural sigue actuando, incluso en las sociedades medicadas). No se sabe lo suficiente de las otras enfermedades relacionadas con tripletes repetitivos y, por tanto, ignoramos si en ellas existen similares salvaguardas incorporadas; a decir verdad, tampoco poco sabemos cuáles son las influencias que determinan la tasa de mutación espontánea que conduce a la aparición de la corea de Huntington. El eminente genetista francés Jean Weissenbach escribió en 1996 que “es demasiado pronto para preocuparse por la estabilidad del genoma humano”35. Pero se trata de un peligro que bien merece atención.

En cuanto al posible efecto de los transposones, por el momento no hay pruebas, ni en un sentido ni en otro, que indiquen que nos aguarda un desastre evolutivo. Pero no tenemos por qué suponer que el genoma de una especie sea capaz de replicarse fielmente hasta el infinito. La supervivencia de una especie y de su genoma está totalmente condicionada por su capacidad de producir descendientes viables y fértiles aquí y ahora. La adaptación de las especies a las exigencias presentes no tiene absolutamente ninguna información sobre el futuro: ni puede anticipar los cambios ambientales significativos ni es capaz de advertir que el genoma que sostiene a la especie la llevara al desastre genético en el futuro. Sería mala suerte, sobre lodo teniendo en cuenta lo que opinamos sobre nuestra posición en la naturaleza, que el genoma humano tuviera este potencial. La abundancia de transposones en el genoma y la tendencia al alargamiento por repetición de tripletes de nucleótidos no significan que el genoma humano sea más vulnerable que los de otros mamíferos. No obstante, es una cuestión a tener en cuenta.

Poner nombre a 100.000 partes

El Proyecto Genoma Humano, que es un programa internacional más o menos coordinado para desentrañar la secuencia de nucleótidos de todo el genoma humano, puede proporcionar pistas más fiables acerca de la viabilidad a largo plazo del Homo sapiens, y también puede que no, pero sus principales objetivos son más inmediatos. A principios de los ochenta, cuando se hizo posible descubrir la secuencia de nucleótidos de genes completos, investigadores ambiciosos de todo el mundo, pero sobre todo de Estados Unidos, empezaron a considerar seriamente la aspiración de descubrir en poco tiempo la secuencia de nucleótidos de todo el genoma humano. Walter («Wally») Gilbert, profesor de Biología de Harvard que ya había compartido un premio Nobel por diseñar un método para determinar la secuencia de nucleótidos del ADN, sugirió en 1985 que la comunidad investigadora emprendiera el proyecto con financiación comercial recibiendo dinero de las empresas farmacéuticas a cambio do información sobre la estructura del genoma humano y utilizando los fondos excedentes para secuenciar también la “basura”genómica.

Poco a poco, el proyecto se convirtió en una empresa mas organizada. La comunidad investigadora internacional hizo lo que hacen todos los grupos en apuros cuando no saben cual es el mejor camino a seguir: formó un comité, que se llamó Organización Genoma Humano, o HUGO. El primer presidente fue James D. Watson, uno de los codescubridores de la estructura del ADN. A mediados de los ochenta, el comité propuso empezar por organismos más simples, la mosca Drosophila, levaduras, el nematodo del suelo Caenorhabditis elegans y la planta Arabidopsis— con el fin de “probar la tecnología” para la secuenciación a gran escala del genoma humano. La

34El más común es el síndrome del X frágil, caracterizado por graves defectos mentales congénitos y una muerte prematura.

35 Véase Jean Weirssenbach, Nature. 3SO {1996) 152-154; y Landing on the Genome. Science, 274 (1996): 479.

verdad es que a mediados de los ochenta nadie sabía con seguridad si la tarea era técnicamente factible. Ahora las dudas se han disipado; dispondremos de la secuencia completa del genoma hacia el año2005.

EI proyecto es titánico. En el genoma haploide humano (el contenido de ADN de un espermatozoide o un óvulo) hay 3.000 millones de pares de nucleotidos36. Si fueran billetes de un dólar apilados uno sobre otro, la altura del montón equivaldría a un cuarto de la circunferencia terrestre; este es también un cálculo aproximado de lo que costara el proyecto37. Pero la imagen de una enorme pila de billetes idénticos no da idea de la complejidad de la información que se pretende reunir. Habría que imaginar que hay billetes de cuatro colores diferentes —por ejemplo, amarillo, rojo, azul y verde—, que corresponderían a los cuatro nucleótidos A, T, G y C y que la esencia del proyecto es determinar el orden precise en el que están apilados los billetes de diferentes colores. Pocos ordenadores personales tienen capacidad suficiente para contener tal cantidad de datos; mucho menos para procesarla.

Entonces se produjeron dos sorpresas. La primera se debió a Craig J. Venter, de los Institutos Nacionales de Sanidad de EE UU ('NIH), que describió una técnica para identificar todos los genes humanos. consistente en “pescar” moléculas de ARN en células de diferentes tejidos (cerebro, hígado, bazo, etc.), transcribir estas moléculas a ADN por medio de la transcriptasa inversa, y analizar la secuencia de nucleótidos de este ADN. Según Venter, de este modo se podría elaborar una lista de todos los genes humanos en menos tiempo del que había pensado la Organización Genoma Humano.

La comunidad investigadora reaccionó indignada, por razones buenas y malas. La indignación nacía de la sospecha de que a Venter se le había ocurrido algo que ellos habían pasado por alto, pero se vio reforzada por la decisión del NIH propuesta por su impulsivo director (el doctor Bernadine Healy), de patentar las secuencias de nucleótidos de Venter, cuando todavía nadie tenia la menor idea de su “utilidad” en términos del mercado de pacientes. La repulsa internacional obligo al NIH a una humillante marcha atrás, e hizo que Venter renunciara a fundar un centro de investigación no lucrativo financiado con fondos privados: el Instituto de Investigaciones Genómicas.

La otra sorpresa fue también obra de Venter. Entre 1995 y 1997, utilizando técnicas para desentrañar automáticamente las secuencias génicas y procesar informáticamente los datos obtenidos, el Instituto de Investigaciones Genómicas publicó las secuencias de nucleótidos completas de cuatro organismos simples distintos; dos bacterias, una arquibacteria y un micoplasma38. Por si fuera poco, en 1996 se publicó también la secuencia de nucleótidos completa de la levadura del pan, fruto del trabajo cooperativo de más de 40 laboratorios de Europa y Estados Unidos con fondos apenados por la Comisión Europea, la rama ejecutiva de la Unión Europea. Y a principios de 1997 se terminó de secuenciar el genoma de la E. coli.

El aspecto más llamativo de los genomas completes secuenciados hasta ahora, es que contienen gran cantidad de genes cuyas funciones se descomponen por completo. El procedimiento típico para determinar la función de un gen desconocido consiste en busca en una de las bases de datos existentes (que van creciendo con rapidez) un gen cuya secuencia de nucleótidos sea similar. Si este gen similar tiene, pongamos por ejemplo, un 80 por 100 de su secuencia igual a la del gen desconocido se considera que el parecido es considerable, tanto que lo mas seguro es que el gen desconocido tenga una función muy similar a la del gen ya conocido. De no ser así, será necesario comparar la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia de nucleótidos del gen desconocido con los catálogos de proteínas de otras bases de datos, dejando un margen para la sustitución de algunos aminoácidos por otros, químicamente muy similares.

En esta fase inicial, no tiene nada de escandaloso que no se conozca con exactitud la función de un tercio de los genes identificados en los genomas que se han secuenciado por completo hasta ahora. Lo más probable es que la proporción se vaya reduciendo a medida que las bases de datos se vayan haciendo mas completas, pero la elevada proporción es un recordatorio de lo mucho que nos queda por aprender.

Pero entonces, ¿de qué va a servir el Proyecto Genoma Humano? En primer lugar, invertirá la técnica actual de buscar genes cuyos alelos aberrantes-provoquen enfermedades hereditarias. Cuando exista una lista-necesariamente larga –de todos lo genes humanos será posible identificar los genes responsables de las

36 El número es sólo aproximado. Para empezar, los cromosomas X e Y difieren en su contenido de ADN: además, existen variaciones entre el genoma de una persona y el de otra debido a variables como el número de tripletes repetidos de nucleótidos en el gen huntingtin.

37 No se sabe cual será el costo real del proyecto, dada la diversidad de agencias financiadoras que contribuyen en unos veinte países a diversos aspectos del proyecto, que a menudo coinciden.

38 Los micoplasmas son bacterias que carecen de genes esenciales y tienen que vivir parásitas de otras células.

enfermedades genéticas conocidas—y sus alelos aberrantes— mediante el examen de muestras de unos pocos pacientes, sin necesidad de hacer estudios con miles de personas (pacientes y familiares) de diferentes países, que durarán varios años.

Sin embargo, no conviene exagerar la importancia de la búsquedas de alelos causantes de enfermedades; ya se han identificado o están a punto de identificarse los responsables de las enfermedades hereditarias más comunes. Es cierto que aun quedan problemas, como el de la diabetes y, sobretodo, los de las principales enfermedades psiquiátricas, la esquizofrenia y los trastornos maniaco-depresivos o “bipolares”. Aunque todo parece indicar que existe un importante componente genético en el origen de la esquizofrenia, en casi una docena de intentos de identificar el gen responsable por métodos clásicos se han identificado otros tantos puntos potenciales, todos ellos diferentes, repartidos por todo el genoma humano. Aquí ocurre algo raro, pero nadie sabe qué

En el campo de la medicina, la aplicación más duradera del proyecto consistirá en ayudar a comprender los mecanismos causantes de enfermedades orgánicas, sean heredados o no. Ya existe un caso notable de tratamiento efectivo de una enfermedad hereditaria, la hipercolesterolemia familiar, que provoca la muerte por ataque cardiaco a edad relativamente temprana (al llegar a la madurez), y cuya causa parece ser la síntesis de demasiado colesterol Lejos de ser el veneno que muchos suponen, el colesterol es un componente indispensable de todas las membranas celulares, pero en cantidades excesivas resulta perjudicial. ¿Por qué no diseñar una sustancia que inhiba (o «regule hacia abajo», como dicen los biólogos celulares) la síntesis de colesterol? Con esta idea en la cabeza. Joseph Cohen y Geoffrey Brown, profesores del Centro Medico de Dallas (Texas), consiguieron elaborar un producto sencillo que ha permitido sobrevivir a miles de personas que de otro modo habrían muerto y que a ellos les valió un premio Nobel en 1981. Con el tiempo, podremos jactarnos de otros muchos éxitos de este tipo. Incluso el caso de la anemia falciforme podría tener un final feliz. Esta enfermedad se manifiesta en la primera infancia, coincidiendo con un significativo cambio en el carácter de la sangre; los seres humanos tienen un tipo de hemoglobina durante la vida fetal y otro después de nacer. Evidentemente, el cambio de un tipo de sangre a otro es una adaptación a las diferentes condiciones fisiológicas del útero humano y el ancho mundo, algo así como un lujo evolutivo. Lo que ocurre en el genoma es que se inactiva el gen que codifica una proteína llamada y-globina, y se activan los que codifican B-globina. La primera es un componente de la hemoglobina fetal y la segunda forma parte de la hemoglobina del adulto. La mutación falciforme solo afecta a la B-globina. Así, incluso una persona que haya heredado el gen falciforme de ambos progenitores tendrá en perfectas condiciones el gen de la y-gbbina39, que fabricaría hemoglobina satisfactoria si no estuviera inactivado. ¿No se podría tratar a los pacientes de anemia falciforme reactivando los genes latentes de la y-globina? Ya se ha emprendido la búsqueda de una sustancia capaz de hacer esto.

Si un equipo de investigación de la Universidad de Oxford se sale con la suya (para lo cual necesitara mucha suerte) se podrá tratar de manera similar la forma más común de distrofia muscular hereditaria. La causa genética de la distrofia muscular, cuyas víctimas tienen muy poca fuerza muscular y mueren al llegar a adultos, por fallo cardiaco o por alguna otra incapacidad muscular, es uno de los varios alelos aberrantes del gen que codifica la proteína llamada distrofina, que desempeña un papel clave en la interacción entre las terminaciones nerviosas y las células musculares que dichas terminaciones activan. En las personas que padecen distrofia muscular de Duchenne, la forma mutante de la distrofina es incapaz de realizar su función normal.

Entonces, ¿por qué no tratar la enfermedad inyectando a los pacientes distrofina sintética? Por desgracia, eso no daría resultado. Al no tener experiencia previa de la proteína, el sistema inmunitario del cuerpo la neutralizará rápidamente. ¿Qué otra cosa se puede hacer? El primer golpe de suerte para la profesora Kay Davies y su equipo de Oxford es que, una vez más, la naturaleza ha sido generosa: el organismo no sólo fabrica distrofina, sino también una sustancia muy similar que se llama utrofina y que parece intervenir en la regeneración de los músculos. Basándose en esto, Davis y sus colaboradores han llevado a cabo un sorprendente experimento: tomar un ratón (o varios), alterar sus equivalentes del gen de la distrofina (para que hereden el equivalente ratonil de la distrofia muscular) e insertarles varias copias adicionales del gen de la utrofina, para ver si esto compensa la pérdida. Y así ocurre40. Así pues. ahora se esta buscando una sustancia simple que active el gen de la utrofina en los que padecen esta terrible enfermedad, Y aun en el caso de que esto no lleve a ninguna parte, pueden encontrarse otras maneras de sacar utilidad terapéutica a lo que ya se sabe sobre la distrofia muscular.

Desde que se identificó por primera vez el gen de la distrofina se ha tardado casi una década en llegar a un punto en el que ya se vislumbra un tratamiento con fármacos: posiblemente, se tardará otra década en disponer de un remedio efectivo. En este sentido, la comunidad científica aun no se ha dado perfecta cuenta de la magnitud del

39 De hecho existen dos, uno muy cerca del otro, en el cromosoma 11.

40 Véase J. A. Rafael y otros. Nature Genetics. 19 (1998): 79-82.

esfuerzo que será necesario para conocer las funciones de los aproximadamente 100.000 genes humanos que, con el tiempo, figurarán en las bases de datos. Si se ha calculado que el Proyecto Genoma Humano costará 3.000 millones de dólares, comprender las funciones de los genes costará mucho más. Pero, tal como están las cosas, el principal problema no es de dinero, sino de habilidad.

No obstante, el Proyecto Genoma Humano no sólo facilitara avances en la medicina. El beneficio más importante del proyecto será el conocimiento que proporcionará sobre el origen del genoma humano y cómo llegó a ser lo que es. Incluso la basura que constituye la mayor parle del genoma arrojará nueva luz sobre las relaciones entre el Homo sapiens y nuestros primos evolutivos, los simios antropoides en particular (como se comentara en el próximo capítulo). La frecuencia de diversos tipos de elementos genéticos potencialmente móviles nos dirá algo sobre la contribución de los virus y otros agentes infecciosos a la evolución de los organismos. Cuando tengamos el genoma humano en la memoria del ordenador conoceremos mucho mejor el funcionamiento de la célula eucariótica. Al llegar a ese punto, el proyecto nos parecerá una de las mejores inversiones que se han hecho en el campo del conocimiento.

Sólo existe una pega: el procesamiento, necesariamente por ordenador, de las enormes cantidades de datos que el proyecto generará. Las tareas más simples pueden consumir muchísimo tiempo. Supongamos, por ejemplo, que una cierta secuencia de 12 nucleótidos es especialmente importante, porque interviene en la regulación de un gen. En localizar todas las apariciones de esta secuencia en el genoma humano con un microprocesador Pentium de 100 Mhz (y un disco duro capaz de almacenarlos 3.000 millones de entradas de información de todo el genoma) se tardarían unos 10 minutos de procesamiento a alta velocidad41. Un problema más realista que se abordara cuando tengamos el genoma humano en la memoria de los ordenadores es el de estudiar las relaciones evolutivas entre todas las secuencias Alu del genoma humano, generadas por mutación (que puede ocurrir en cualquier segmento no funcional del ADN), con el fin de determinar si ha habido una pauta en su difusión y tratar de identificar el elemento del que se den van todas. Sería un trabajo informático considerable (porque cada elemento tiene una longitud aproximada de 300 nucleótidos). Cada vez resultara más difícil responder a preguntas inteligentes sobre los genes funcionales, a menos que seamos capaces de desarrollar alguna forma de inteligencia artificial que responda a necesidades que ahora solo podemos conjeturar.

Del embrión al adulto

Afortunadamente, no ha sido necesario esperar a que se cumplan los grandiosos planes de secuenciación para saber cómo algunos de los principales procesos biológicos están orquestados por genes. Al menos en líneas generales, disponemos ya de una descripción molecular del proceso de transformación de un embrión en adulto: lo que se llama ontogenia. Gran parte de este conocimiento se ha adquirido en el breve plazo de tiempo transcurrido desde 1981, aunque los genetistas responsables son los primeros en reconocer lo que deben a las anteriores generaciones de embriólogos.

En los animales, los óvulos son más grandes que los espermatozoides porque contienen, en forma prefabricada, muchas de las sustancias necesarias para mantener al embrión durante varias divisiones celulares. En la mosca de la fruta Drosophila, por ejemplo, el huevo fecundado se divide exactamente 13 veces, dando lugar a un embrión con unas 8.000 células y forma de cilindro hueco, antes de tener que empezar a fabricar sus propias proteínas42. Ahora se sabe que los zigotos contienen también grandes cantidades de moléculas de ARN, transcritas a partir de genes maternos, cuya presencia acelera la división celular en esta primera fase, dirigiendo la síntesis de proteínas concretas.

¿A qué viene tanta prisa? Para muchos animales, el éxito de la reproducción depende de la supervivencia de embriones de vida libre, a menudo dispersos en un ambiente hostil. Acelerar las primeras fases representa una gran ventaja selectiva. Aun así, las adaptaciones que han permitido la construcción bioquímica de huevos animales dotados de esta ventaja son muy notables por su variedad y sutileza: y una buena demostración es que cuando un ave o un reptil sale del huevo, dentro de este no queda prácticamente nada. Todos los materiales del huevo, junto con el agua que pueda haber absorbido a través de la cáscara, se han transformado en una cría de animal.

41 Si los nucleótidos del ADN humano estuvieran distribuidos al azar (que no lo están), una secuencia cualquiera de 12 nucleótidos de longitud se repetiría por azar unas 179 veces.

42 Esto significa que las células del embrión en desarrollo oscilan entre la fase S del ciclo celular —en la que se duplican los cromosomas— y la fase M, en la que la célula se divide en dos, omitiendo la fase G(, que no comienza hasta que se ha consumido toda la reserva de nutrientes.

Las primeras etapas del desarrollo del embrión están igual de bien calculadas. Los embriólogos clásicos habían descubierto que un huevo tiene una parte superior y otra inferior bien reconocibles, que darán lugar a la cabeza y la cola del embrión y, con el tiempo del adulto. Esto se refleja en la polarización de las moléculas de ARN en el zigoto. Esta polaridad persiste en la segunda etapa, cuando el embrión consta ya de dos células, y en la tercera, cuando consta de cuatro células. Un aspecto importante (y maravilloso) es que en esta fase, cualquier célula de un embrión de mamífero es todavía capaz de desarrollar un adulto intacto; así es como se forman los gemelos idénticos.

Durante este proceso de división celular continuada, los genes especifican las proteínas que segregan las células del embrión, que son las que mantienen unidas a las células. También es necesario que las diferentes partes del embrión en desarrollo adquieran funciones especializadas, y que estas funciones sean las adecuadas para su posición física. Esto se consigue mediante la secreción de proteínas codificadas en otros genes, muchas de las cuales se han identificado ya en diversos organismos 43 . En la mosca de la fruta parece existir un sistema muy organizado, en el que los sucesivos segmentos de la forma larvaria (semejante a una minúscula oruga) contienen en forma latente los tejidos que se convertirán, después de la metamorfosis, en los corrientes del adulto: la cabeza, el tórax y las estructuras que sostienen las alas y las patas. Esta organización esta controlada por un conjunto de genes llamados homeobox (descubiertos en 1981), cuyos productos proteínicos parecen responsables de las propiedades distintivas de los diferentes segmentos44.

Ya se conocen los rasgos fundamentales de este proceso mágico: los embriones se transforman en adultos gracias a la acción de proteínas genéticamente determinadas, y ya se han identificado muchas de ellas. Cuando se complete el Proyecto Genoma Humano se descubrirá que muchos de los 100.000 genes humanos son imprescindibles para el desarrollo de una persona, desde el embrión al adulto. Un proceso que antes se consideraba misterioso ha quedado reducido a una cuestión de genes y productos génicos. En retrospectiva, ahora también esta claro que los embriólogos han ido por buen camino durante casi un siglo: buscaban —por ejemplo, en las extremidades de un embrión de pollo— sustancias que aseguraran que las patas y brazos (o alas) desarrollaran articulaciones en los lugares adecuados con dedos o formaciones equivalentes en los extremos. Ahora sabemos que existen sustancias —proteínas determinadas por genes— cuya concentración varía de un extremo a otro del miembro en desarrollo, y que sirven de señal para que las células de cualquier punto de la extremidad «sepan» donde están (o donde debe-rían estar).

En los 15 años transcurridos desde que Walther Gehring y sus colaboradores de la Universidad de Basilea45 descubrieron un gen que interviene en la determinación del carácter de cada uno de los 13 segmentos de la larva de la mosca de la fruta (Drosophila) hay quien ha llegado a creer que ya se han desvelado los principios de la ontogenia. Pero la empresa no es sencilla, ni siquiera en el caso de la mosca de la fruta: cada segmento de la larva contiene un pequeño paquete de tejido (llamado disco imaginal) que, al madurar, desarrollara una parte concreta de la mosca adulta. El gen de Gehring fue el primero que se descubrió de una gran familia de genes que dirigen el desarrollo. (Cada fase del desarrollo del insecto contiene una especie de embrión que dará origen a la fase siguiente.)

Aunque es poco probable que se conozcan todos los genes que influyen en el desarrollo, ni siquiera en la mosca Drosophila, ya han quedado claros algunos principios fundamentales. En primer lugar, los genes están organizados jerárquicamente; la activación de uno activa todo un grupo de otros genes. En segundo lugar, los genes que regulan el desarrollo de la Drosophila tienen análogos en otros organismos. El gen que regula la producción de los 13 segmentos de la larva de Drosophila tiene un análogo en los seres humanos, que controla la estructura del metencéfalo o cerebro posterior (entre el cerebro propiamente dicho y la médula espinal, que, como las larvas de insectos, tiene una forma claramente segmentada). De manera similar, el gen de la mosca de la fruta llamado «erizo sónico» tiene un análogo en los humanos (y en los vertebrados en general), que interviene en la asimetría derecha-izquierda del diseño del cuerpo: el corazón a la izquierda, el hígado a la derecha. etcetera46.

43Los organismos clásicos de la embriología son el pollo, el anfibio Xenopus, el erizo de mar y la mosca de la fruta Drosophila (casi siempre, la especie Drosophila melanogaster); recientemente se han añadido a la plantilla el gusano nematodo Caenorhabditis elegans, varios mamíferos (sobre todo el ratón) y el pez cebra.

44 Véase W. McGinnis y R. Knimlauf. Homeobox Genes and Axial Patterning, Cell, 68 (1992}::S3-3Q2.

45 Véase E Hsisn y otros, Regulation of Aniennapedia Transcripit Distribution by the Bithorax Complex in Drowphila, Natura. 307 (5948)1(19 de enero de 1984): 287-289.

46 Véase R. D. Riddle y otros, Sonic Hedgehog mediates the polarizing activity of the ZPA. Cell (1993): 1401-1416. '

Esto parece demostrar sin lugar a dudas que la receta para el desarrollo de un embrión hasta la forma adulta esta codificada en los genes. Sin embargo, hay que hacer dos importantes advertencia: en primer lugar, la receta específica los ingredientes, pero no dice como hay que mezclarlos; en segundo lugar, no se sabe prácticamente nada de la manera en que un gen activa toda la serie de genes que le siguen en la jerarquía del desarrollo, ni de la manera en que los productos génicos confieren a las células individuales su carácter específico. Una cuestión aun más peliaguda, que apenas se ha planteado, es cómo y cuándo evoluciono este complejo sistema. ¿Surgió durante la Explosión del Cámbrico, hace más de 500 millones de años, o es todavía más antiguo?

Genética y cáncer

El cáncer, una de las causas de mortalidad más frecuentes en los países ricos, es también un fenómeno genético. Las células que proliferan con rapidez para formar un tumor son genéticamente diferentes de las células normales, y ya se han identificado varios de los cambios. Esto, además de arrojar luz sobre la historia natural de la enfermedad, ha generado confianza en que la identificación genética de las aberraciones de las células tumorales permita tratar más eficazmente el cáncer.

Los tumores surgen por efecto de una especie de selección natural darwiniana en el cuerpo de un animal o vegetal. En un individuo sano, el tamaño de los órganos y tejidos se mantiene a un nivel adecuado gracias a la regulación del ciclo de división celular y a la muerte regulada de las células sobrantes47. Las células que están exentas de los procesos regulatorios, o que adquieren una exención, pueden proliferar más rápidamente que las demás y acabar predominando sobre las células normales. En los últimos años ha quedado demostrado que existen muchos métodos moleculares capaces de liberar a las células de las restricciones, todos los cuales implican algún tipo de cambio genético.

Varias de las sustancias cancerigenas conocidas dañan a las células somáticas interfiriendo directamente con su ADN; por ejemplo, pueden unirse a una de las bases de nucleótidos e impedir el funcionamiento de ese gen. Algunas veces la causa de un cáncer puede ser la alteración física de un cromosoma: el caso clásico es una variedad de leucemia humana provocada por la transferencia de un pequeño fragmento del cromosoma 22 al extremo del cromosoma 9 (que se puede detectar con un microscopio)48. Si se tiene en cuenta que un diagnostico acertado y a tiempo suele ser importantísimo para el tratamiento se comprende la decisión del NIH, tomada a comienzos de 1997, de invertir varios millones de dólares en crear una base de datos de las anomalías cromosómicas relacionadas con cánceres.

Pero no todos los canceres son visibles en los cromosomas de una célula. La mayoría esta causada por cambios genéticos o mutaciones de un gen cuya función sea imprescindible para la división ordenada (y restringida) de las células somáticas. Los primeros estudios sobre una variedad una de cáncer llamada retinoblastoma, cuya causa fue descubierta a finales de los años setenta por el doctor Robert Weinberg, del Institute Whitehead (perteneciente al Instituto de Tecnología de Massachusetts), demuestran que las mutaciones pueden provocar el crecimiento descontrolado de grupos de células somáticas. El retinoblastoma es un tumor de la retina del ojo, y puede surgir en cualquier momento de la vida de una persona: Weinberg pudo descifrar este complicado proceso porque existe una variante hereditaria de la enfermedad, en la que los tumores aparecen (a menudo en los dos ojos) durante la infancia.

Utilizando la moderna tecnología genética, Weinberg descubrió que todas las células somáticas de las personas con retinoblastoma hereditario son portadoras de una mutación en un gen cuya función se desconocía entonces, al que él llamo gen del retinoblastoma o Rb; al parecer, los alelos aberrantes de este gen predisponían a las células de la retina al crecimiento incontrolado, posiblemente porque el efecto de su producto normal (una proteína llamada «Rb») participa de algún modo en la regulación de la división celular. Pero ¿por que también las personas que solo habían heredado el alelo aberrante de uno de sus progenitores eran propensas a los tumores binoculares? En el caso de la anemia falciforme, los que heredan el alelo anormal de uno solo de sus padres no padecen anemia y tienen la ventaja de ser inmunes a la malaria. ¿Por qué tendría que ser diferente el Rb?

La explicación es que la proteína Rb tiene, efectivamente, una importante función en la regulación del ciclo de división celular; cuanta menos proteína normal haya en una célula más rápidamente se dividirá esta. Pero en todas las células que se dividen surgen mutaciones más o menos al azar en todos los genes. Las células portadoras de una mutación nociva en uno de los dos genes Rb se dividen con más frecuencia que las otras, porque sólo poseen

47Este fenómeno se llama «apoptosis».

48 A la forma truncada del cromosoma 22 se le llama “cromosoma Filadelfia”; la variedad de leucemia en cuestión es la leucemia mielógena crónica.

la mitad de la cantidad normal del producto del gen Rb, de modo que es solo cuestión de tiempo que se produzca también una mutación en el otro gen Rb. El puro azar se encargara de ello. Y entonces, la función reguladora del gen Rb se pierde por completo para la célula y su progenie, que se empieza a multiplicar sin control alguno, formando un tumor maligno.

Después de una década de estudios sobre los cánceres de origen natural se ha descubierto que la función de la proteína codificada por el gen Rb no se limita a los canceres de retina. Se han encontrado alelos aberrantes del gen Rb en las células de una gran proporción de tumores de todas clases, lo cual parece indicar que la proteína Rb interviene de algún modo en la regulación del ciclo celular de todas las células del cuerpo49. En consecuencia, en alusión a la función de su forma natural se dijo que el gen Rb es un gen supresor de tumores: ya se han descubierto varios más.

El más conocido es un gen llamado p53, que también aparece en forma mutada e inoperante en una gran proporción de los tumores de origen natural 50. El producto normal de este gen se produce al final de la primera fase del ciclo de división celular, cuando ya se ha duplicado todo el ADN de los cromosomas. Sabemos ya que el p53 sólo se activa si ha habido algún error en la replicación del ADN; entonces, la proteína producida por este gen activa otro gen, llamado p21, cuyo producto proteínico impide la activación del desencadenante del ciclo de división celular; dentro de una década sabremos mucho más sobre la organización de los genes, los productos génicos y otras sustancias que regulan el ciclo celular, y cuya mutación puede provocar tumores.

Desde que Weinberg realizó sus estudios han salido a la luz otros aspectos similares de la formación de tumores. En el cáncer colorrectal, por ejemplo, una de las mutaciones genéticas más comunes afecta a un gen cuya proteína interviene en la maquinaria de reparación del ADN. También en la modalidad familiar (hereditaria) de la enfermedad hay una mutación en uno u otro de los dos alelos en todas las células del cuerpo; tras un intervalo de tiempo que puede ser largo (después de muchos ciclos de división celular), en las células del colon aparece una mutación en el segundo alelo producida por azar. Esto desbarata por completo la regulación del ciclo celular, y la consecuencia es un crecimiento maligno, en el que las células aberrantes llegan a invadir los tejidos vecinos.

De este modo queda explicada con claridad la historia natural de muchos tumores: aunque pueda existir ya una mutación potencialmente nociva en el grupo de células que formara la retina, el tumor propiamente dicho solo se manifiesta después de una segunda mutación, que confiere al linaje de células afectadas una ventaja decisiva sobre las demás en su capacidad de proliferar. Pero el retinoblastoma es casi el tipo de tumor más simple; en otros muchos se necesita hasta media docena de mutaciones sucesivas para que un linaje de células adquiera la capacidad de subvertir roda la vida de un organismo. Esto explica el largo período de inducción que necesitan casi todos los canceres.

Las mutaciones no son la única causa de formación de tumores. También los virus pueden ser agentes cancerígenos. El caso mas típico es el del virus del sarcoma de Rous (que infecta a las gallinas), descrito en 1907 por el difunto Peyton Rous, más de medio siglo antes de que se le concediera el Premio Nobel por su descubrimiento. Ahora sabemos que el genoma humano contiene muchos genes derivados antiguas infecciones por virus cancerígenos. Se trata de virus pertenecientes al grupo de los retrovirus, cuya información genética esta en forma de ARN y no de ADN. Sólo se pueden reproducir integrando su información genética (transcrita a ADN) en el genoma del huésped infectado. Uno de estos virus, llamado virus de la leucemia de los linfocitos T adultos (VLTA), provoca cáncer en la sangre humana y es frecuente en el sur de Japón. Poco después de ser identificado a finales de los años setenta se pensó durante algún tiempo que podría ser la causa del sida humano51.

49 Lo que sucede es que la proteína Rb se une a alguna de las enzimas que intervienen en la replicación del ADN y, como consecuencia, las células no inician la replicación de sus cromosomas; pero la inhibición se suprime si la Rb se fosforila, cosa que pueden hacer los factores de crecimiento de la célula.

50 El número hace referencia simplemente al tamaño de la proteína codificada por el gen, que tiene un peso molecular de 53.000 (lo que significa que pesa 53.000 veces más que un átomo de hidrógeno).

51Efectivamente, el sida está causado por un retrovirus llamado VIH. pero que no provoca cáncer directamente; hace poco se ha demostrado que la relación entre el sida y el terrible (con frecuencia mortal) cáncer de piel llamado síndrome de Kaposi se debe a un herpesvirus hasta ahora desconocido que normalmente es mantenido a raya por el sistema inmunitario (que es anulado por el sida).

El genoma humano contiene más de 50 genes muy parecidos a genes de retrovirus que provocan cánceres en algunos mamíferos o vertebrados. Un ejemplo es el gen llamado ras-A, que forma parte del genoma humano: su producto proteínico desempeña un importante papel en la diferenciación del exterior y el interior de la célula. Pero la secuencia de nucleótidos del gen es muy similar a la de un gen vírico (llamado v-ras), que provoca cánceres en las ratas, y que por esta razón se llama oncogen. En cambio, la versión útil del gen en el genoma de los mamíferos es un proto-oncogen, porque hace falta una mutación de la secuencia normal para que se produzca una proteína capaz de inducir un cáncer52.

De momento, se sabe muy poco sobre la manera en que se pueden activar los proto-oncogenes para causar tumores. Si se sabe que el desplazamiento de un trozo del cromosoma humano 22 al extremo del cromosoma 9 altera un oncogen llamado myc, que provoca una modalidad de leucemia. Otra posible causa de problemas es la migración de elementos trasponibles a posiciones que interfieren con la función normal de un proto-oncogen. Pero se desconoce la historia natural de muchos cánceres de este tipo, así como el origen de los proto-oncogenes.

La cuestión práctica es cómo y cuándo podremos utilizar los nuevos conocimientos para tratar más eficazmente el cáncer. El análisis genético puede permitir diagnósticos más seguros, y esa es su ventaja más inmediata. Si se sabe que una persona ha heredado la propensión aun tipo concreto de cáncer se le podrán aplicar tratamientos profilácticos, como la extirpación de los ovarios a las mujeres con cáncer hereditario de mama y ovarios. Dentro de muy poco será práctica habitual que los médicos que traten a pacientes con tumores nuevos encarguen un análisis genético de las células proliferantes. Lo más preocupante de los tratamientos contra el cáncer, ya se trate de medicación o de inmunoterapia, es que los agentes supuestamente curativos no son específicos de las células cancerosas, lo cual plantea la cuestión de si no será peor el remedio que la enfermedad. Ahora, sabiendo que todas las células tumorales tienen identidad genética propia hay esperanzas realistas de poder atacarlas específicamente

Aunque la mejor estrategia para evitar el cáncer sigue siendo la evitación de las causas ambientales conocidas —fumar cigarrillos, por ejemplo—, la rapidez con que se va desentrañando el mecanismo de muchos tipos de cáncer permite concebir esperanzas de que en las próximas décadas se descubran maneras de curar muchos tipos de tumores que ahora no tienen tratamiento. Ahora que se sabe que uno de los factores decisivos para la formación de tumores es un fallo en la regulaci6n del ciclo celular se podrán buscar productos que compensen la perdida de actividad de los genes supresores de tumores. El período que comenzó en los anos ochenta quedara marcado en la historia de la humanidad como la época en que se descubrieron las causas de los cánceres. Durante algunos años se oirán las habituales protestas por el precio de los nuevos tratamientos, pero los costes bajarán a medida que los médicos se familiaricen con las nuevas técnicas. Entonces no nos quedará más opción que preocuparnos por otras causas probables de muerte.

Malentendidos acerca de la genética

Una consecuencia de los recientes avances de la genética ha sido la amplia difusión de malentendidos, tanto en la población en general como entre la comunidad de investigadores (que debería estar mejor informada). Hay quien piensa que la mera posibilidad de hacer diagnósticos prenatales significa que en las sociedades que disponen de estas técnicas se va a practicar la eugenesia de la peor clase, como la que algunos propusieron en Alemania en los años treinta. Otros temen la inminencia de los “hijos de diseño”, individuos dorados de facultades físicas e intelectuales superiores. Ambos temores están infundados. Hay cuestiones éticas importantes que deberemos plantearnos, pero no estas.

Ahora se habla mucho de un asunto que nada tiene que ver con la genética: la manipulación de embriones humanos para obtener niños. La técnica de fecundación in vitro (FIV) se lleva utilizando con éxito desde hace más de dos décadas; la FIV permite que las parejas estériles tengan hijos de manera natural, gracias a la fecundación artificial de un óvulo por un espermatozoide del varón. Muchas personas con convicciones religiosas se oponen a esta práctica alegando que no es natural 54

; pero ésta no es una objeción ética de carácter general. Aun en el caso de

52 Véase S. Pulciani y otros, Nature. 300 (1982): 539-542.

53 La enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, afecta a una gran proporción de la población mayor de setenta años, pero (lo mismo que el cáncer) tiene tendencia a venir de familia. Lo que se sabía en 1997 sobre la manifestación de la enfermedad a edades muy inferiores es comparable a lo que se sabía sobre el cáncer a finales de los años setenta. Se han identificado genes responsables de la enfermedad «familiar» (de manifestación temprana), y se sabe que otros genes controlan la formación de acúmulos nocivos de proteínas en las células nerviosas. No se tardará más de una década o dos en encontrar un tratamiento eficaz; la curación es un objetivo mucho más lejano.

54 El Vaticano prohibió oficialmente la fecundación in vitro, en una encíclica sobre embriología publicada en 1992.

que los espermatozoides procedan de donantes anónimos, en principio no hay ninguna diferencia con otras prácticas preexistentes; de manera similar, la utilización de óvulos de donantes no se diferencia en esencia de la costumbre, ya existente, de la maternidad putativa o adoptiva.

No obstante, surgen problemas éticos por tres causas: los niños no son necesariamente hijos genéticos de sus supuestos padres, y la proporción de personas de este tipo ira aumentando porque la FIV es cada vez más común. Además, como en la FIV se crean varios embriones, pero solo unos pocos se implantan en el útero, el procedimiento permite hacer una selección genética (en particular, determinar el sexo), así como almacenar embriones fecundados para su posterior implantación. Dado que el origen genético de los niños puede ser importante para su atención sanitaria en la edad adulta es razonable pedir que a estos individuos, cuando lleguen a la madurez se les de información sobre sus padres genéticos; esto esta actualmente aceptado por la ley británica, pero no es lo habitual en Estados Unidos. Técnicamente, es posible determinar el sexo de los embriones antes de la implantación, y también se podría determinar que otros genes posee, pero sería preciso manipular los embriones en la fase de cuatro celulas55. El almacenamiento de embriones (técnicamente simple y aparentemente sin riesgos) plantea la posibilidad de que coexistan gemelos genéticos de edades muy diferentes; pero cuando se intentó aplicar la ley británica y se pidió a las clínicas que practicaban FTV que destruyeran los embriones no utilizados que tenían almacenados hubo una oleada de indignación porque muchos alegaban que los embriones (aunque estén almacenados a la temperatura del nitrógeno líquido) son seres vivos. Estas cuestiones seguirán preocupando a la gente mientras se siga practicando la FIV.

En realidad, el diagnóstico genético de embriones fecundados artificialmente debería ser preferible a la técnica, ahora habitual, de diagnóstico prenatal seguido de aborto (sólo que los costes, probablemente, serán más altos). Un detalle importante es que la FIV sólo permite la manipulación genética pasiva de seres humanos; el análisis de una de las células de un embrión de cuatro células permitiría a los padres putativos elegir entre todos los genomas formados por la lotería de la recombinación genética los que estuvieran libres de alelos nocivos concretos.

No obstante, existe una excepción. En principio, se podría recurrir a la manipulación de embriones en las primeras fases para producir copias idénticas de adultos concretes, lo que se llama «clonación». Se podrían almacenar células individuales extraídas de embriones en la fase de cuatro células, hasta que el resto del embrión, de tres células madure y se haga adulto; y entonces se podría decidir si desarrollar otro (o varios) con la misma constitución genética. Teniendo en cuenta lo poco que se sabe sobre las influencias uterinas en el desarrollo fetal, y dado que lo más probable es que los embriones genéticamente idénticos se implanten en diferentes úteros, los adultos formados a partir de distintas células de un mismo embrión no serán idénticos en todos los aspectos56. Clonar personas de esta manera siempre implicaría un peligro.

Desde principios de 1997 también es posible producir animales idénticos a partir de células de tejidos somáticos. En febrero de dicho año, en un centro de investigación agrícola de Escocia se creo la famosa oveja «Dolly», a partir del núcleo de una célula tomada de la ubre de una oveja. Hasta donde se sabe, «Dolly» es genéticamente idéntica a la oveja de la que se tomo el tejido57. Probablemente, se podrían emplear procedimientos similares para clonar personas, dado que toda célula somática posee una copia completa del genoma. En países con una legislación para controlar la embriología ya esta prohibida incluso la investigación sobre la donación de personas, lo cual es muy correcto. Lo que no sabemos es si ocurrirá lo mismo en todas partes, ni si la política de investigación será plenamente efectiva.

Mientras tanto, la genética propiamente dicha también está plagada de controversias, que se centran principalmente en dos cuestiones: el uso discriminatorio de información genética sobre los individuos que buscan empleo quieren hacerse un seguro, y la aplicación de técnicas ya posibles para la mejora deliberada de las características genéticas de una población, lo que se llama eugenesia. Gran parte del alboroto se debe a la novedad de los recientes avances.

55 Habría que extirpar una célula y cultivarla en un medio artificial para verificar, con las son las adecuadas, la presencia de determinados alelos génicos. La ley británica no prohíbe explícitamente estos procedimientos, pero se necesita una licencia, y hasta ahora no se ha concedido ninguna.

56Teniendo en cuenta que en el montaje del cerebro a partir de las neuronas componentes (véase capítulo 8) hay un factor de azar desconocido, los adultos producidos de este modo serían menos parecidos en sus funciones intelectuales que los gemelos idénticos.

57 La técnica consiste en extirpar el núcleo de un embrión cuando todavía consta de una sola célula (el zigoto) y sustituirlo por el contenido del núcleo de la oveja donante: a continuación se geta el embrión en el útero de otra oveja no emparentada con las primeras. A finales de 1977 no se sabía si el núcleo injertado era de una célula madre o de una célula ya diferenciada.

En el terreno laboral, se tiene la sospecha de que la información genética se podría utilizar injustamente para negar empleo a individuos concretos; pero ¿acaso no es conveniente evitar que personas que han heredado la propensión a algún tipo de cáncer trabajen en condiciones en las que abundan los cancerígenos? El remedio consiste en utilizar la ley para impedir que el examen genético se utilice para encubrir la discriminación basada en otros motivos. De manera similar, a pesar de los esfuerzos de muchas legislaciones por impedir que las compañías de seguros de vida y sanitarios exijan información genética como condición previa para asegurar a una persona, lo más probable es que los consumidores en general vean mal el tener que pagar tarifas más altas para que puedan asegurarse personas con un diagnostico genético desfavorable, mientras que a estas el aseguramiento no discriminatorio les parecerá una ganga. Por otra parte, seguramente no se podrá evitar que las propias compañías de seguros ofrezcan pólizas a precios reducidos a los que aporten información genética favorable sobre si mismos.

Este conjunto de problemas permite predecir que la nueva genética cambiará en las próximas décadas las opiniones sobre nuestra posición en el mundo. El conocimiento (o el mero hecho de que se pueda obtener conocimiento genético) nos obligara a aceptar que algunas condiciones desventajosas son inevitables. La mala suerte genética no se puede erradicar.

La otra cara de la moneda es que el conocimiento de las constituciones genéticas puede servir de punto de partida para mejorar la atención sanitaria. Consideremos, por ejemplo, el gen humano APOE, cuyo producto interviene en el transporte de colesterol en la sangre. Uno de los alelos conocidos de este gen —el APOE4— esta relacionado con trastornos cardíacos en la edad madura y con la enfermedad de Alzheimer a partir de los setenta años. Pero la correlación no es exacta en ninguno de los casos. A las personas que se sabe que poseen ese alelo se le pueden aplicar medidas profilácticas para evitar los trastornos cardíacos No se sabe aun si también se podría hacer algo para evitar la posterior aparición del mal de Alzheimer, pero si fuera posible tendría un gran valor medico. Tal como están las cosas, existen razones para sospechar que los médicos están desaprovechando valiosas oportunidades por no atreverse a revelar a sus pacientes información genética que sería mal recibida. Esa discreción es comprensible cuando un alelo predispone sin lugar a dudas a una enfermedad grave para la que no existe tratamiento efectivo como la corea de Huntington. Pero no se debe llevar la discreción demasiado lejos.

La otra preocupación recurrente es que se puedan utilizar las nuevas técnicas genéticas para imponer programas de eugenesia como los que dieron tan mala fama a la Alemania nazi. La palabra “eugenesia” fue introducida en 1883 por el británico Francis Galton, para designar la supuesta mejora de la dotación genética de una población a base de interferir deliberadamente con las pautas de reproducción de un grupo de personas. Galton, que era primo de Charles Darwin, insistía en que sería muy beneficioso, por ejemplo, que la gente muy inteligente tuviera más hijos que los demás, y puso en marcha el «movimiento eugenésico» mucho antes de que se definiera el concepto de gen.

Con el tiempo, el movimiento consiguió que la ley prohibiera los matrimonios entre personas con enfermedades psiquiátricas (llamadas «defectos mentales» en la jerga de la época) en muchos estados de EE UU y provincias canadienses, así como que se dictaran mandamientos legales para esterilizar a personas (generalmente mujeres) con trastornos definidos de modo igualmente vago. En Europa, Alemania, Austria y algunos países escandinavos siguieron el ejemplo en los años veinte. El caso más notable tuvo lugar en los años treinta cuando el gobierno de Tercer Reich llevo esta política al extremo de plantearse la eliminación total del pueblo judío en Europa.

Parece irónico que Gran Bretaña, donde se invento el concepto de eugenesia, nunca siguiera este camino. En los años treinta. genetistas como J. B. S. Haldane habían esgrimido sólidos argumentos para demostrar que el sueño de Galton no se podía hacer realidad. Las características externas aparentemente deseables de los individuos concretos siempre estarían amenazadas por los alelos recesivos de su dotación genética, capaces de reaparecer en posteriores generaciones. Y los argumentos estadísticos (otra ironía, ya que fueron idea de Galton) desmentían el concepto de un linaje humano puro e ideal, mediante la doctrina de “regresión a la media”. En los animales con reproducción sexual, los conjuntos de genes aportados por los dos progenitores se recombinan de tal modo que los individuos excepcionales según cualquier criterio arbitrario suelen tener descendientes que no destacan tanto.

El argumento decisivo contra este tipo de eugenesia positiva es la evidente analogía con la cría de animales, que efectivamente, produce una y otra vez nuevas razas de ganado o de perros, Los objetivos suelen estar claramente definidos: en el caso del ganado, por ejemplo, más producción de leche o mejor carne. El coste en vidas es enorme. Una vaca puede engendrar en toda su vida unos 15 terneros, de los que uno o dos pasaran a engrosar la manada reproductora. Varias generaciones después puede haber una manada uniforme según el criterio elegido al principio, pero en el proceso se habrá descartado aproximadamente un 90 por 100 de los animales nacidos, que se venden a granjeros sin interés directo en el programa de cría o se sacrifican para el mercado cuando son muy jóvenes. Y este es el coste de criar con objetivos como la producción de leche o la calidad del músculo, que son medibles y se pueden identificar muy pronto. Si se quisieran seleccionar características menos tangibles para obtener seres humanos más perfectos, los comités encargados del hipotético programa se verían obligados a tomar decisiones que no podrían ser objetivas y, por tanto, no podrían comunicárselas coherentemente a sus sucesores. El

actual estado de la ciencia genética no permitiría obtener mejores resultados que los que ya obtienen los casamenteros que arreglan matrimonios en muchas partes del mundo y los grupos sociales de elite que practican el matrimonio endogámico. Y esto no es decir gran cosa, ya que los resultados obtenidos por estos sistemas de matrimonio no son para sentirse orgulloso.

Pero si la eugenesia positiva es impracticable, la eugenesia negativa o pasiva ya se ha impuesto de manera irreversible. El consejo genético se viene practicando desde los años treinta con la intención de ayudar a los futuros padres a evitar el nacimiento de niños con trastornos genéticos o congénitos. Desde que en los años sesenta se descubrió que el síndrome de Down es un trastorno congénito causado por la presencia en el embrión de tres copias del cromosoma 21, en lugar de las dos habituales, en las jurisdicciones que admiten el aborto se permite a las madres interrumpir el embarazo cuando el feto presenta esta condición. Y ya se pueden evitar del mismo modo muchas mas enfermedades estrictamente genéticas.

Esta práctica resulta muy polémica, incluso en los países ricos, donde, no obstante, está cada vez más extendida. Se oponen a ella argumentos religiosos, objeciones al aborto y, en términos más generales, el argumento de que cuidar a los niños enfermos es una influencia civilizadora en la sociedad. También hay quien opina que, mientras el conocimiento genético siga siendo incompleto, eliminar genes desventajosos puede ser peligroso para la sociedad, ya que pueden darse circunstancias en las que un solo alelo, heredado de uno de los padres, pueda conferir alguna ventaja a la persona afectada58, como ocurre con el alelo de la anemia falciforme.

Los argumentos a favor del diagnostico prenatal y la evitación profiláctica de los trastornos son igual de sólidos o más. En casi todos los países ricos es un delito no llevar a un niño al colegio, pero se deja que los padres decidan si debe nacer incapaz de beneficiarse de la escolarización. Es más, la experiencia cotidiana y los más rigurosos estudios sociales demuestran que un niño con trastornos genéticos puede trastornar gravemente la vida, no solo de sus padres, sino también de sus hermanos. Desde luego, cuando se les informa y se les da a elegir, casi todos los padres potenciales de niños con trastornos genéticos optan por no tenerlos. Por eso la práctica se mantendrá, aunque no alterara significativamente la proporción de alelos perjudiciales en las sociedades ricas.

¿Qué ocurrirá a continuación en la genética?

El acopio de conocimientos genéticos adquiridos en los últimos 20 años ha superado las expectativas de los más entusiastas; pero los probables beneficios que estos descubrimientos aportaran al bienestar humano aun tienen que hacerse realidad. Se puede disculpar que algunos caigan en la tentación de suponer que la genética es «el libro de la vida» y que, con el tiempo, todas las preguntas acerca de la naturaleza de la vida (incluyendo la conducta humana) se podrán responder en el lenguaje de la genética. Pero esto es una ilusión. Algunos descubrimientos recientes, como el de que casi todos los genes de los eucariontes están divididos, causaron sorpresa a principios de los ochenta; no será la última vez que esto ocurra. Mientras tanto, hay varios problemas técnicos que es preciso solucionar. ¿Cómo se regular al unísono grupos de genes relacionados? ¿Cuáles son, exactamente, las influencias que impiden la actividad de ciertos genes, tanto en las células diferenciadas como en las que tienen algunos genes permanentemente desactivados, como ocurre con la inactivación de uno de los dos cromosomas X en las hembras de los mamíferos? Citar estos problemas no equivale a decir que existen barreras para el conocimiento; simplemente, se tardará algún tiempo en resolverlos.

La mayor dificultad consistirá en saber que hacer con las secuencias genómicas completas que estarán a nuestra disposición dentro de unos pocos años. Ya hemos comentado el problema informático; pero será mucho más difícil entender cómo una secuencia concreta de ADN determina el carácter del organismo al que pertenece. Ya parece probable que las proteínas codificadas por la mayoría de los genes tengan más de una función: la que les da nombre y varias más. Igual que los citólogos, los genetistas se verán obligados a elaborar modelos informáticos del genoma para poder darle sentido a toda esta complejidad.

Como es natural, la entusiasta identificación de genes de los últimos años se ha concentrado en los que se sabe que desempeñan papeles importantes en el funcionamiento de las células. Se ha prestado menos atención a los genes que determinan reacciones de la célula al ambiente, recibiendo y procesando señales químicas del exterior (procedentes de otras células y del ambiente en general). Sin embargo, así es como se establece el equilibrio entre herencia y crianza en el desarrollo de un organismo. Los genetistas no deberían sorprenderse si la crianza resulta ser más importante de lo que ahora creen.

Probablemente, el mayor logro de la genética se obtendrá con la comparación de los genomas de organismos más o menos emparentados, que permitirá reconstruir la historia de la evolución. Pero hay importante lección que los

58A este efecto se le llama «ventaja heterozigotica».

genetistas moleculares deberían aprender: en un campo que genera tanta sensibilidad pública y tanto triunfalismo, la idea de que todo está determinado por los genes es su talón de de Aquiles. Casi todo el mundo, incluyendo las personas cuya salud mejorará gracias a los nuevos conocimientos genéticos, sabe que la vida es algo más que genomas.