Dr. Enrique Quezada PérezMedicina Interna

GeriatríaInmunología Clínica y Alergia

Aspectos Históricos

Año Investigador Suceso

412 aC Hipócrates Primera descripción

200 dC Epidemia Roma

1793 Dr. Robert Johnson (EU) Epidemia

1928 Dr. Richard Shope (EU) Transmisión de cerdo enfermo a sano

1933 Dr. Wilson Smith Transmisión de faringe de humanos a hurones

1950 Dr. Maxfarlane Burnet Huevos fecundados como medios de cultivo

1952 Dr George Hirts Hemoaglutinación como método diagnóstico

Rev Chil Infect 2004; 21 (2): 162-164

Ortomixovirus

Genero Influenza

• Familia Ortomixovirus

• Genoma RNA monocatenario

• Simetría Helicodal

• Esférico, filamentoso

• 80 a 120 nm

• Sensibles al calor , solventes de lípidos y detergentes

• INESTABILIDAD GENÉTICA

N Engl J Med 2009;361:1260-7

A H1N1

Cambios antigénicos

Flujo antigénico

• Acumulación de mutaciones

• Brotes esporádicos/ epidemias

Cambio antigénico

• Reorganización

• Epidemia/pandemia

N Engl J Med 2009;361:1260-7

Tipos y Subtipos Influenza

Hemaglutinina

Neuraminidasa

Tipos

Subtipos

N Engl J Med 2009;361:1260-7

Tipos Antigénicos

A B C

Epidemias +++ Epidemias ++ Epidemias +-

Humanos, animales(cerdos, caballos, focas, aves, patos, gansos, aves…)

Humanos, animalesNo animales domésticos

Animales

H (16 subtipos)N (9 subtipos)

Ninguno Ninguno

Variabilidad genética+++

Variabilidad genética +

Variabilidad genética +-

Severidad de enfermedad +++

Severidad de enfermedad +

Severidad de enfermedad +

144 combinacionesN1H1…N9H16

N Engl J Med 2009;361:1260-7

Clasificación de las cepas de influenza

Tipo A, B o C

lugar en donde fue aislado

número de aislado

año en que fue aislado

En el caso de la Influenza A

subtipo de HA (H) y de NA (N)B/Malasia/2506/2004

A/Islas Salomón/3/2006 (H1N1)

N Engl J Med 2009;361:1260-7

Clasificación cepa A H1 N1

www.who.com

Pandemias

N Engl J Med 353;21 ,24, 2005

Los 8 segmentos de origen aviar 2009

Virus porcino

A H1N1

Fisiopatología

H1N1 A

N Engl J Med 2009;361:1260-7

Cuadro clínico

• Periodo de incubación: 1 a 4 días• Pico de excreción viral: 1 a 3 días del inicio de

los síntomas• Síntomas agudos: 2 a 4 días (2 semanas)

Manual para la vigilancia Epidemiológica de Influenza, México 2007.

Temporalidad de signos y síntomas

N Engl J Med 2009;361:888-98

Respuesta Inmune ante infección por virus de la Influenza

Días Meses

Virus

LT CD8+ Respuesta Humoral IgA, IgM, IgG

Títulos

N Engl J Med 2009;361:1260-7.

Antecedente Influenza y embarazo

Observation on excess mortality associated with epidemic influenza. J.A.M.A. 1961,-176:776

Antecedentes Influenza y embarazo

• Las pruebas demuestran que la influenza puede ser mas grave en el embarazo

• Estadísticas: 1918-1919 y 1957-1958

• Eventos adversos abortos espontáneos

nacimientos prematuros

• Riesgo aumentado de complicaciones (madre)

• Complicaciones perinatales (producto)

N Engl J Med 2009;361:888-98

Influenza y embarazo, Epidemiologia

Morbilidad

• Embarazo: mayor riesgo de complicaciones medicas que otras mujeres y población

• Temporada de influenza: hospitalización por enfermedad cardiopulmonar

• Entre 7% y 10% de los enfermos hospitalizados son embarazadas que se encuentran en el segundo o tercer trimestre.

Mortalidad

• Las embarazadas tienen diez veces más probabilidades de ser internadas en la unidad de cuidados intensivos.

• EEUU: mujeres embarazadas 6% del total de casos confirmados

• 21-08-09: 28 defunciones

• Casos de Influenza México:

90% A H1N1

N Engl J Med 2009;361:888-98

Fallecidos confirmados Influenza A H1 N1 América

OPS. Impacto de Influenza A H1 N1 en las Américas. 02 de Noviembre 2009

Influenza y embarazo

• Las mujeres embarazadas, por los cambios fisiológicos y quimico-biológicos…

• Están más expuestas a presentar complicaciones graves, especialmente de índole cardiopulmonar, a raíz de la influenza.

• Tolerancia a trasplante semi-alogénico

N Engl J Med 2009;361:888-98

Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas

Linfocitos

• Proliferación disminuida

• Cuenta normal

Eliminación

del

Antígeno

Células de Memoria

(TCD8)

Expansión

clonal

CPA

T Naive

T

TTm

Tm

TeTeTe

TTTT

Células

Efectoras

N Engl J Med 2009;361:888-98

Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas

Linfocitos NK

• Actividad disminuida

• Menor actividad contra A H1N1

• Periodos de enfermedad mayor

A H1N1

A H1N1

N Engl J Med 2009;361:888-98

Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas

LT CD4

• Disminución de CD4

• Th1: IFNγ e IL-2 (bacterias y virus) Autoinmunidad

• Th2: IL-4 e IL-13 (helmintos)

Influenza y CD4

N Engl J Med 2009;361:888-98

Tipos de CD4

Grupo Citocinas producidas Estimulación celular Protección

N Engl J Med 2009;361:888-98

Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas

LT CD8

• Reducción de actividad

• Actividad reducida contra células alogénicas

• Test de hipersensibilidad

AH1N1

AH1N1 AH1N1

AH1N1

N Engl J Med 2009;361:888-98

Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas

Trofoblasto

• Producción de citocinasque bloquean el reconocimiento materno de Antígenos de Histocompatibilidad fetal

N Engl J Med 2009;361:888-98

Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas

Hormonas maternas

• Progesterona: aumenta Th17

• HGCH

• Alfa-feto proteína

• Cortisol: aumento en respuesta Th2, suprimen Th1

N Engl J Med 2009;361:888-98

Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas

AUTOINMUNIDAD ALERGIA

Cambios anatómicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas

Tórax

• Crecimiento uterino , elevación diafragmática

• Aumento 2 cms de diámetro transverso y 5 a 7 en circunferencia

N Engl J Med 2009;361:888-98

Cambios pulmonares en el embarazo que favorecen complicaciones maternas

Cambios pulmonares

• Disminución actividad ciliar

• Disminición de la capacidad funcional residual

• Aumento en consumo de O2

• Aumento en circulación pulmonar

N Engl J Med 2009;361:888-98

Riesgos para feto-neonato

• No existe asociación directa entre infección materna por influenza y malformaciones congénitas y neoplasias

• Hipertermia asociada (duplica riesgo de defectos de tubo neural).

• No RNA viral en cerebro del feto

• Muerte por respuesta inflamatoria de la madre.

N Engl J Med 2009;361:888-98

Verano, invierno año

anterior

Los sistemas de vigilancia identifican nuevas variantes antigénicas

Variantes secuenciadas y caracterizadas inmunológicamente

Comportamiento epidemiológico

Selección viral para inclusión en vacuna con base en grado de diferenciación , de virus

previos y significancia epidemiológica

Los virus se modifican para aumentar su crecimiento en huevos, distribuidos

Los reactivos generados se caracterizan como producto de vacuna

Los virus se inoculan en embriones de gallina

Se extrae liquido de alantoides, los viriones se centrifugan y concentran

Los viriones se inactivan quimicamente, rotos con detergente, NA y HA se purifican

La vacuna monovalente se integra en vacuna trivalente

La vacuna se ensambla, etiqueta y libera

Enero

Febrero

Marzo

Abril

Mayo

Junio

Julio

Agosto

Septiembre

Octubre

Vacuna basada en huevo: 22 semanas

Vacuna basada en células: 12 semanas

N Engl J Med 358;24 .12, 2008

En caso de pandemias….

Grupos de población a vacunar A H1N1

Mujeres embarazadas Factores de riesgo

Personas que viven o cuidan niños menores de 6 meses

Exposición a virus

Personas entre 6 meses y 24 años Estadísticas de servicios de salud

Personas entre 25 y 64 años de edad con factores de riesgo

Obesidad, DM2, HAS

Personal de los servicios de salud

Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) de los CDC. 2009

Casos de Influenza en niños cuyas madres se vacunaron en el embarazo vs control

Episodios de IVRA con fiebre en niños cuyas madres se vacunaron en el embarazo vs control

N Engl J Med 2008;359:1555-64.

Vacuna Anti Influenza A H1N1 desactivada

Vacuna Anti Influenza A H1N1 atenuada

Vacuna anti A H1N1 en mujeres embarazadas

• Cuantas dosis debe recibir una mujer embarazada? 1

• Es segura la vacuna monovalente en el embarazo? Si

• La vacuna contra A H1N1 tiene conservantes? Timerosal

• En qué momento del embarazo se debe vacunar? Cualquier trimestre

• Se pueden aplicar de forma simultánea la vacuna de Influenza estacional y A H1N1? Si

• Puede una mujer en lactancia recibir la vacuna? Si

• Que efectos secundarios tiene?

N Engl J Med 2009;361:888-98

Influenza

estacional

Pandemia de

Influenza

Influenza

A H1N1

Diagnóstico

Pruebas Tipos de Influenza

Especímenes aceptables

Tiempo para resultados

Disponibilidad rápida de

resultados

Cultivo viral A y B Exudado nasofaringeo, lavado nasal, lavadobronquial

3-10 días No

InmunoflorescenciaMarcaje de anticuerpos

A y B Exudado nasofaringeo, lavado nasal, lavadobronquial

2-4 horas No

Serologia A y B Muestra de suero sanguíneo

2 semanas o mas No

RT-PCR Transcriptasainversa

A y B Exudado nasofaringeo, lavado nasal, lavadobronquial

2-4 horas No

Ensayo inmuno-enzimático

A y B Suero sanguíneo 2 horas No

Pruebas regulares

INSP, Julio 2009. www.insp.com.mx

Diagnóstico Influenza

N Engl J Med 2009;361:680-9

Influenza

estacional

Pandemia de

Influenza

Tratamiento

Hospitalario

1. Fases de la pandemia3. Medidas y recomendaciones

2. Transmisión y síntomas

Boletín Influenza A H1N1, 2009. SSA

Oseltamivir, Zanamivir

N Engl J Med 2005;353:1363-73.

Disminución tiempo de

enfermedad

Tiempo entre inicio de síntomas e inicio

del fármacoCaracterísticas de los pacientesNo de pacientes

Estudio

N Engl J Med 2005;353:1363-73.

Efectos secundarios

Oseltamivir tratamiento SeverasDescontrol DM2, arritmia, confusión, hepatitis, rash, convulsiones, NET, angina inestable.Leves-ModeradasInsomnio, vértigo, nausea, diarrea

Oseltamivir profilaxis SNC: cefalea (20%), vértigo, insomnioGI: DiarreaFatiga, tos

Zanamivir SeverasAnafilaxia, reacción anafilactoide, arritmia, sibilancias, disnea, angioedema, convulsiones, urticaria.Leves-ModeradasCefalea, nausea, diarrea, sinusitis, bronquitis, tos.

N Engl J Med 2005;353:1363-73

Resistencia a Oseltamivir

N Engl J Med 360;10 March 5, 2009

Célula Hospedera

Evolución viral

Próximos fármacos

Droga Mecanismo de acción

Zanamivir intravenoso Pacientes hospitalizados con influenza severa con imposibilidad a fármacos VO e inhalados.

Peramivir Inhibidor de neurominidasa, IM, IV.

Inhibidores de neurominidasa inhalados de larga acción

Derivados de zanamivir, en estudio en dosis única o dosis semanal profiláctica

Fludasa (DAS181) Unión estrecha a ácido sialico

Cyanovirin-N Inhibidor de Hemaglutinina, bloquea la entrada viral a la célula

T-705 Agonista del inhibidor de neurominidasa, probablemente inhibe la RNA polimerasa

N Engl J Med 360;10 March 5, 2009

GRACIAS