Enfermedades genéticas de herencia mendeliana: la distrofia miotónica y la fibrosis quística
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Enfermedades genéticas de herencia mendeliana: la distrofia miotónica y la fibrosis quística J. Molano Unidad de Genética Molecular Servicio de Bioquímica. Las enfermedades genéticas de herencia mendeliana son las causadas por mutaciones en un único gen. Tipos de herencia mendeliana - PowerPoint PPT Presentation
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Enfermedades genticas de herencia mendeliana: la distrofia miotnica y la fibrosis qustica
J. MolanoUnidad de Gentica MolecularServicio de Bioqumica
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Tipos de herencia mendeliana
Autosmica dominante
Autosmica recesiva
Ligada al cromosoma X
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Distrofia miotnica: La distrofia muscular de causa gentica ms frecuente en el adulto
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Distrofia miotnica: Herencia mendeliana autosmica dominanteEnfermedad monognicaAfecta por igual a ambos sexosLa mutacin en uno de los alelos causa la enfermedadLa descendencia de un individuo afecto tiene una probabilidad 1/2 de estar afectadaPrevalencia: 1 en 7000
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Herencia mendeliana autosmicadominantePadresGametosHijosMadrePadre50%
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Distrofia miotnica:Herencia autosmica dominanteIIIIII123412345671234567
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Alteraciones sistmicas en la distrofia miotnica
SISTEMA
ALTERACIONES PATOLGICAS
Msculo esqueltico
Miotona, debilidad muscular
Msculo liso
Esfago, colon
Corazn
Defectos de la conduccin, arritmias atriales
Cerebro
Retraso mental leve
Endocrino
Atrofia tubular testicular, diabetes leve
Ojos
Catarata, degeneracin retina, hipotona
Piel
Calvicie prematura
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Formas clnicas en la distrofia miotnica
Mnima: Cataratas
Clsica: Debilidad progresiva, miotona, debut en la edad adulta
Infantil: Retraso en el desarrollo, debilidad muscular, miotona, etc.
Congnita: Retraso motor, hipotonia, retraso mental, distress respiratorio neonatal,etc.
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Expansin de ADN en la distrofia miotnica53Exn 13Exn14Exn 15ADNARNGGGAAUCUGCUGCUGCUGCUGGGGGGGAUACAAGAlteracin en distrofia miotnica:5GGGAAUGGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGGGGGGAUACAAG3
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Tamao de la expansin (Kb)Edad debut(Harley et al. Am J Hum Genet 1993)
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Fenmeno de anticipacinLos sntomas, dentro de una misma familia afectada, son mas precoces y graves en los pacientes de generaciones ms jvenes
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Expansin en los padres (Kb)Expansin en los hijos(Kb)(Harley et al. Am J Hum Genet 1993)
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Formas clnicas en la distrofia miotnica
Mnima: Cataratas
Clsica: Debilidad progresiva, miotona, debut en la edad adulta
Congnita: Retraso motor, hipotonia, retraso mental, distress respiratorio neonatal,etc.III60 repcataratas80 repcataratas300 repmiotonia600 repMiotoniaarritmias500 repmiotonia500 rep miotonia900 repMiotoniaarritmias
2000 repHipotonia severa, DMC
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Diagnstico molecular de distrofia miotnica en el Hospital Universitario La Paz (1991-2006)
836 pacientes (y familiares)
404 positivos 210 mujeres 194 hombres
432 negativos 260 mujeres 172 hombres
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N= 109
Grfico4
800
500
550
130
850
150
330
330
1300
1300
1600
2500
2000
200
250
600
1600
1000
1000
1000
210
450
550
2500
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800
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2500
2000
950
900
650
2500
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80
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800
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600
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301
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500
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250
60
252
1600
200
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501
130
131
400
800
1000
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300
N repeticiones CTG en los padres
N repeticiones CTG en los hijos
Expansin del DNA entre generaciones
Grfico1
Grfico1
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550
130
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330
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1000
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2000
950
900
650
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450
130
250
200
450
80
1600
N repeticiones CTG en los padres
N repeticiones CTG en los hijos
Expansin de DNA entre generaciones
Hoja2
N repeticiones CTG en padres
N repeticiones CTG en hijos
Expansin de DNA entre generaciones
60
130
250
80
80
80
130
130
260
550
130
650
2000
60
60
200
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130
130
130
120
120
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1500
60
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900
900
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2500
730
500
260
260
60
60
60
60
60
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500
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850
150
330
330
1300
1300
1600
2500
2000
200
250
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1600
1000
1000
1000
210
450
550
2500
300
800
2000
2500
2000
950
900
650
2500
1300
550
450
450
130
250
200
450
80
Hoja2
800
500
550
130
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150
330
330
1300
1300
1600
2500
2000
200
250
600
1600
1000
1000
1000
210
450
550
2500
300
800
2000
2500
2000
950
900
650
2500
1300
550
450
450
130
250
200
450
80
1600
300
250
1300
1301
800
1500
800
800
1000
800
420
800
1500
1501
400
1000
800
800
1000
130
500
130
200
500
600
500
600
601
500
300
301
300
1000
500
230
400
180
360
660
550
550
530
600
601
500
650
250
60
252
1600
200
450
370
300
250
200
500
501
130
131
400
800
1000
800
801
300
N repeticiones CTG en los padres
N repeticiones CTG en los hijos
Expansin DNA entre generaciones
Hoja1
FamiliaSexo 1 generRepeticiones 1Sexo 2 generRepeticiones 2
1v60m800
2m130v500
3v250v550
4v80m130
4v80v850
4v80v150
5v130m330
5v130m330
6m260m1300
7m550m1300
8m130m1600
9m650v2500
10m2000v2000
11v60v200
11v60v250
12m200m600
13m1600m1600
14v130m1000
14v130m1000
14v130v1000
15v120m210
15v120m450
16m100550
17m1500v2500
18v60v300
19m150v800
20m500v2000
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21m800m2000
22m900v950
22m900m900
23m150v650
24m2500m2500
25m730m1300
26m500550
27v260m450
27v260m450
28v60m130
29v60v250
29v60m200
29v60v450
29v60v80
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v650m300
v651v250
m800v1300
m801v1301
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v130v800
v130m800
v140m1000
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v162m500
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v131v301
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m130v500
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m76v400
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v61m360
v330m660
v331m550
v332v550
m130v530
v160m600
v161m601
v162m500
m600v650
m80v250
m81m60
m82m252
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m60m200
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v651v250
v60v200
m200m500
m201m501
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v61v131
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m600v800
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v76m801
v800v300
Hoja3
Hoja3
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500
550
130
850
150
330
330
1300
1300
1600
2500
2000
200
250
600
1600
1000
1000
1000
210
450
550
2500
300
800
2000
2500
2000
950
900
650
2500
1300
550
450
450
130
250
200
450
80
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500
550
130
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150
330
330
1300
1300
1600
2500
2000
200
250
600
1600
1000
1000
1000
210
450
550
2500
300
800
2000
2500
2000
950
900
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2500
1300
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450
450
130
250
200
450
80
1600
300
250
1300
1301
800
1500
800
800
1000
800
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800
1500
1501
400
1000
800
800
1000
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500
130
200
500
600
500
600
601
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300
301
300
1000
500
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400
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550
530
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60
252
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300
250
200
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131
400
800
1000
800
801
300
N repeticiones CTG en los padres
N repeticiones CTG en los hijos
Expansin DNA entre generaciones
-
n= 57
Grfico5
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550
130
850
150
330
330
200
250
1000
1000
1000
210
450
300
450
450
130
250
200
450
80
300
250
800
800
1000
420
400
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130
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500
300
301
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550
600
601
500
1600
370
300
250
200
130
131
800
801
300
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N repeticiones CTG en el hijo
Expansin de DNA de padre portador
Hoja2
Hoja2
800
500
550
130
850
150
330
330
1300
1300
1600
2500
2000
200
250
600
1600
1000
1000
1000
210
450
550
2500
300
800
2000
2500
2000
950
900
650
2500
1300
550
450
450
130
250
200
450
80
1600
300
250
1300
1301
800
1500
800
800
1000
800
420
800
1500
1501
400
1000
800
800
1000
130
500
130
200
500
600
500
600
601
500
300
301
300
1000
500
230
400
180
360
660
550
550
530
600
601
500
650
250
60
252
1600
200
450
370
300
250
200
500
501
130
131
400
800
1000
800
801
300
N repeticiones CTG en los padres
N repeticiones CTG en los hijos
Expansin de DNA entre generaciones
Hoja4
m130v500
m260m1300
m550m1300
m130m1600
m650v2500
m2000v2000
m200m600
m1600m1600
m100550
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m150v800
m500v2000
m800v2500
m800m2000
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m900m900
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m730m1300
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m801v1301
m150v800
m300v1500
m800m800
m100v800
m300m1500
m301m1501
m360m1000
m361v800
m362m800
m1000m1000
m130m600
m500v500
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m126m1000
m130v500
m75m230
m76v400
m130v530
m600v650
m80v250
m81m60
m82m252
m60m200
m250m450
m200m500
m201m501
m160m400
m600v800
m1000m1000
Hoja4
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0
0
0
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0
0
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0
0
0
0
0
N repeticiones CTG en las madres
N repeticiones CTG en los hijos
Expansin de DNA (mujeres)
Hoja3
Sexo 1 generRepeticiones 1Sexo 2 generRepeticiones 2
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v250v550
v80m130
v80v850
v80v150
v130m330
v130m330
v60v200
v60v250
v130m1000
v130m1000
v130v1000
v120m210
v120m450
v60v300
v260m450
v260m450
v60m130
v60v250
v60m200
v60v450
v60v80
v650m300
v651v250
v130v800
v130m800
v140m1000
v160m420
v50v400
v100m130
v101m500
v50m130
v51v200
v52m500
v160m600
v161m601
v162m500
v130m300
v131v301
v60m180
v61m360
v330m660
v331m550
v332v550
v160m600
v161m601
v162m500
v250m1600
v70m370
v650m300
v651v250
v60v200
v60m130
v61v131
v75m800
v76m801
v800v300
Hoja3
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
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0
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0
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0
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0
0
N repeticiones CTG en los padres
N repeticiones CTG en los hijos
Expansin de DNA (hombres)
Hoja1
FamiliaSexo 1 generRepeticiones 1Sexo 2 generRepeticiones 2
1v60m800
2m130v500
3v250v550
4v80m130
4v80v850
4v80v150
5v130m330
5v130m330
6m260m1300
7m550m1300
8m130m1600
9m650v2500
10m2000v2000
11v60v200
11v60v250
12m200m600
13m1600m1600
14v130m1000
14v130m1000
14v130v1000
15v120m210
15v120m450
16m100550
17m1500v2500
18v60v300
19m150v800
20m500v2000
21m800v2500
21m800m2000
22m900v950
22m900m900
23m150v650
24m2500m2500
25m730m1300
26m500550
27v260m450
27v260m450
28v60m130
29v60v250
29v60m200
29v60v450
29v60v80
30m450m1600
31v650m300
31v651v250
32m800v1300
32m801v1301
33m150v800
34m300v1500
35v130v800
35v130m800
36v140m1000
37m800m800
38v160m420
39m100v800
40m300m1500
40m301m1501
41v50v400
42m360m1000
42m361v800
42m362m800
43m1000m1000
44v100m130
44v101m500
45v50m130
45v51v200
45v52m500
46m130m600
47m500v500
48v160m600
48v161m601
48v162m500
49v130m300
49v131v301
50m125v300
50m126m1000
51m130v500
52m75m230
52m76v400
53v60m180
53v61m360
54v330m660
54v331m550
54v332v550
55m130v530
56v160m600
56v161m601
56v162m500
57m600v650
58m80v250
58m81m60
58m82m252
59v250m1600
60m60m200
61m250m450
62v70m370
63v650m300
63v651v250
64v60v200
65m200m500
65m201m501
66v60m130
66v61v131
67m160m400
68m600v800
69m1000m1000
70v75m800
71v76m801
72v800v300
-
n= 52
Grfico6
500
1300
1300
1600
2500
2000
600
1600
550
2500
800
2000
2500
2000
950
900
650
2500
1300
550
1600
1300
1301
800
1500
800
800
1500
1501
1000
800
800
1000
600
500
300
1000
500
230
400
530
650
250
60
252
200
450
500
501
400
800
1000
N repeticiones CTG en la madre
N repeticiones CTG en el hijo
Expansin de DNA de madre portadora
Hoja2
Hoja2
800
500
550
130
850
150
330
330
1300
1300
1600
2500
2000
200
250
600
1600
1000
1000
1000
210
450
550
2500
300
800
2000
2500
2000
950
900
650
2500
1300
550
450
450
130
250
200
450
80
1600
300
250
1300
1301
800
1500
800
800
1000
800
420
800
1500
1501
400
1000
800
800
1000
130
500
130
200
500
600
500
600
601
500
300
301
300
1000
500
230
400
180
360
660
550
550
530
600
601
500
650
250
60
252
1600
200
450
370
300
250
200
500
501
130
131
400
800
1000
800
801
300
N repeticiones CTG en los padres
N repeticiones CTG en los hijos
Expansin de DNA entre generaciones
Hoja4
m130v500
m260m1300
m550m1300
m130m1600
m650v2500
m2000v2000
m200m600
m1600m1600
m100550
m1500v2500
m150v800
m500v2000
m800v2500
m800m2000
m900v950
m900m900
m150v650
m2500m2500
m730m1300
m500550
m450m1600
m800v1300
m801v1301
m150v800
m300v1500
m800m800
m100v800
m300m1500
m301m1501
m360m1000
m361v800
m362m800
m1000m1000
m130m600
m500v500
m125v300
m126m1000
m130v500
m75m230
m76v400
m130v530
m600v650
m80v250
m81m60
m82m252
m60m200
m250m450
m200m500
m201m501
m160m400
m600v800
m1000m1000
Hoja4
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0
N repeticiones CTG en las madres
N repeticiones CTG en los hijos
Expansin de DNA (mujeres)
Hoja3
Sexo 1 generRepeticiones 1Sexo 2 generRepeticiones 2
v60m800
v250v550
v80m130
v80v850
v80v150
v130m330
v130m330
v60v200
v60v250
v130m1000
v130m1000
v130v1000
v120m210
v120m450
v60v300
v260m450
v260m450
v60m130
v60v250
v60m200
v60v450
v60v80
v650m300
v651v250
v130v800
v130m800
v140m1000
v160m420
v50v400
v100m130
v101m500
v50m130
v51v200
v52m500
v160m600
v161m601
v162m500
v130m300
v131v301
v60m180
v61m360
v330m660
v331m550
v332v550
v160m600
v161m601
v162m500
v250m1600
v70m370
v650m300
v651v250
v60v200
v60m130
v61v131
v75m800
v76m801
v800v300
Hoja3
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N repeticiones CTG en los padres
N repeticiones CTG en los hijos
Expansin de DNA (hombres)
Hoja1
FamiliaSexo 1 generRepeticiones 1Sexo 2 generRepeticiones 2
1v60m800
2m130v500
3v250v550
4v80m130
4v80v850
4v80v150
5v130m330
5v130m330
6m260m1300
7m550m1300
8m130m1600
9m650v2500
10m2000v2000
11v60v200
11v60v250
12m200m600
13m1600m1600
14v130m1000
14v130m1000
14v130v1000
15v120m210
15v120m450
16m100550
17m1500v2500
18v60v300
19m150v800
20m500v2000
21m800v2500
21m800m2000
22m900v950
22m900m900
23m150v650
24m2500m2500
25m730m1300
26m500550
27v260m450
27v260m450
28v60m130
29v60v250
29v60m200
29v60v450
29v60v80
30m450m1600
31v650m300
31v651v250
32m800v1300
32m801v1301
33m150v800
34m300v1500
35v130v800
35v130m800
36v140m1000
37m800m800
38v160m420
39m100v800
40m300m1500
40m301m1501
41v50v400
42m360m1000
42m361v800
42m362m800
43m1000m1000
44v100m130
44v101m500
45v50m130
45v51v200
45v52m500
46m130m600
47m500v500
48v160m600
48v161m601
48v162m500
49v130m300
49v131v301
50m125v300
50m126m1000
51m130v500
52m75m230
52m76v400
53v60m180
53v61m360
54v330m660
54v331m550
54v332v550
55m130v530
56v160m600
56v161m601
56v162m500
57m600v650
58m80v250
58m81m60
58m82m252
59v250m1600
60m60m200
61m250m450
62v70m370
63v650m300
63v651v250
64v60v200
65m200m500
65m201m501
66v60m130
66v61v131
67m160m400
68m600v800
69m1000m1000
70v75m800
71v76m801
72v800v300
-
Mecanismos patognicos en DM1
1. Haploinsuficiencia2. Alteracin de la expresin de genes vecinos3. Efecto txico de las repeticiones CUG acumuladas en el ncleo celular
-
DMWDDMPKSIX5CataratasMiopata miotnicaArritmia cardiaca?CUG>100CTGnRNA
-
Comparacin clnica de la DM1 Y de la DM2
Sntomas
DM1
DM2
Miotona
+
+
Flacidez facial
+
+
Arritmias cardiacas
+
+
Cataratas
+
+
Hiperglicemia
+
+/-
Hipertrofia de gemelos
-
+
-
Los genes DMPK (asociado a DM1) y ZNF9 (asociado a DM2) no tienen nada en comn excepto la expansin del DNA asociada a la aparicin de distrofia miotnica
EnfermedadGen (locus)RepeticionesExpansinDM1DMPK(19q13)CTG50- >3000DM2ZNF9(3q21)CCTG75-11000
-
Mecanismos patognicos en DM1
Efecto txico de las repeticiones CUG acumuladas en el ncleo celular
-
hnRNA.CLCN1 mRNA CLCN1hnRNA.IR mRNA IRhnRNA.TNNT2 mRNA TNNT2MblnNcleoCitoplasmaXXX
-
Gentica Molecular de la Fibrosis Qustica
-
Herencia autosmica recesiva
-
Fibrosis qusticaHerencia Autosmica recesiva(AR)Gen alterado: CFTRPrevalencia: 1/2500. 1/25 portadoresEs la enfermedad letal AR ms frecuente en la raza caucsicaManifestaciones clnicas:Obstruccin crnica de vas respiratoriasInfecciones respiratorias recurrentesInsuficiencia pancreticaInfertilidad masculinaHepatopata crnica, diabetes mellitus
-
Manifestaciones Clnicas de la FQ
-
Patogenia de la FQ
-
Relacin entre Mutaciones de FQ y Clnica
-
Diagnstico gentico directoNF508delNF508delF508delF508delNF508delFibrosisqustica
-
Diagnstico gentico directoNG542XNF508delG542XF508delNNFibrosisqustica
-
F508delNNG542XF508delG542XG542XF508delG542XNIII12123
-
Mutaciones en CFTR que se analizan en elLaboratorio de Gentica Moleculardel Hospital La Paz:
394delTTG85E621+1G>TR117H1078delTR347PR334W E60X711+5G>A2789+5G>AR1162X3659delC3849+10KbC>T2143delTA455E2183AA>G2184delACFTRdel2,3 (21kb)711+1G->T3272-26->G1898+1G->AI148T3199del6 3120+1G->A
F508delI507delG542X1717-1G>AG551DR553XR560TQ552XW1282XS1251N3905insT,N1303K
-
Cystic fibrosis mutation database
http: //www.genet.sickkids.on.ca/cftr/
