ENFERMEDADES DEL HÍGADO Y VÍAS BILIARES:

EXPLORACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA

Prof Dr. Juan Ricardo Cortés

2015

FUNCIÓN METABÓLICA DEL HÍGADO

PROTEÍNAS

El hígado es el principal sitio de metabolismo de los aminoácidos.

Albúmina (15% de la síntesis proteica total): vida media 20 días:

función - mantenimiento Pr oncótica total no en lesión

- vehículo de transporte hepática aguda.

Factores de coagulación: todos, excepto el factor VIII y el de von Willebrand, se producen en el hígado.

Tienen una corta vida media por lo que en lesiones hepáticas agudas.

El hígado también produce:

- Colinesterasa plasmática: hidroliza succinilcolina, ésteres ...

- Inhibidores de proteasas (antitrombina III, ...), proteínas de transporte (transferrina, haptoglobina y ceruloplasmina), complemento, proteína C-reactiva y amiloide A sérico.

La concentración de glucosa en la sangre determinará si el hígado es productor o utilizador de la misma siendo el responsable de la formación, almacenamiento (glucógeno) y liberación de la GLUCOSA.

Si los carbohidratos PRODUCCIÓN DE GLUCOSA

glucógeno hepático GLUCOSA

- +

Glg sintetasa Glg fosforilasa

ayuno 24 h

Agotamiento de Glucog gluconeogénesis

por ejercicio

CARBOHIDRATOS

LÍPIDOS

Los lípidos llegan al hígado a través de la linfa y sangre como Qm.

Para oxidar los ácidos grasos, éstos se convierten en Acetil Co-A, que luego se oxida a través del ciclo del ácido cítrico para producir ATP.

Los ácidos grasos se esterifican con glicerol en el hígado para formar triglicéridos, que se incorporan a las lipoproteínas, sobre todo a las de muy baja densidad (VLDL).

El factor principal que afecta a la producción de VLDL es la cantidad de ácidos grasos libres que llegan al hígado.

BILIRRUBINA

Con la degradación de la unidad Hemo de los hematíes se generan 300 mg diarios de bilirrubina, que unida a la albúmina llega al hepatocito donde se conjuga con el ácido glucorónico (glucoronoconjugación) y se elimina por la bilis al tracto digestivo.

Una pequeña parte de bilirrubina regresa al plasma por reabsorción de la bilis (circulación enterohepática), aunque ante necrosis hepática esta bilirrubina conjugada puede elevarse considerablemente.

300 mg/d

BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS

El hígado es el lugar donde tienen lugar la mayor parte de los procesos de biotransformación que afectan a fármacos, hormonas, toxinas y también a los productos endógenos.

El proceso fundamental de biotransformación consiste en la inactivación mediante la conversión de productos liposolubles en hidrosolubles y también en favorecer su eliminación en un medio líquido (orina, bilis).

Dos reacciones son las encargadas de esta transformación:

fase I : con reacciones de oxidación/reducción y catalización por el sistema del citocromo- P450. Los barbitúricos y las benzodiacepinas se inactivan por esta vía.

fase II: con reacciones de conjugación que dan productos más hidrosolubles e inactivos. El conjugado más frecuente es el ácido glucurónico catalizado por la UDP-glucoronil transferasa.

FORMACIÓN DE BILIS

La bilis elimina muchas sustancias endógenas y exógenas del hígado, a la vez que cumple una importante función como líquido digestivo.

La bilis se forma en el hepatocito y después se modifica en su trayectoria por la vesícula biliar mediante reabsorción y secreción de electrolitos y agua.

Por ello, las sales biliares, colesterol y fosfolípidos se concentran en forma importante en la vesícula biliar.

FUNCIÓN HEMATOLÓGICA

El hígado tiene actividad eritropoyética entre la 9ª-24ª semana de gestación hasta dos meses después del nacimiento.

Los pacientes con porfirias hepáticas agudas tienen un defecto de la síntesis del hemo hepático y se puede exacerbar su enfermedad por barbitúricos, benzodiacepinas, ketamina, halotano, etc.

FUNCIÓN HUMORAL

El hígado participa en la biotransformación de muchas hormonas:

- degrada el 50% de la insulina segregada por el páncreas .

- la tiroxina (T4) se convierte en triyodotironina (T3) en el hígado.

- inactiva la aldosterona, los estrógenos , los andrógenos y la ADH.

POR TANTO LAS HEPATOPATÍAS PRODUCEN

IMPORTANTES ANOMALÍAS ENDOCRINAS

EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA

A. EVALUACIÓN CLÍNICA

- Debe incluir una historia y exploración física completa. Atención a la ingestión de fármacos y alcohol, exposición a agentes químicos y/o tóxicos, antecedentes familiares de hepatopatías, ictericia, prurito, dolor abdominal y alteración en el color de heces u orina.

B. PRUEBAS DE LABORATORIO

I. Transaminasas

II. Fosfatasa alcalina

III. Albúmina sérica y factores de la coagulación

IV. Bilirrubina sérica

V. Función de transporte

VI. Técnicas Radiológicas

VII. Anticuerpos

ENZIMAS HEPÁTICAS: DISTRIBUCIÓN SUBCELULAR

GOT y GPT: citoplasma y mitocondria

FAL: membrana

sinusoides, venas central y periportal

GGT: membrana

canalículo biliar, ductus periportales

TRANSAMINASAS

La elevación de aspartato aminotranferasa (AST o GOT) y la alanín aminotranferasa (ALT o GPT), sugiere lesión hepatocelular.

Las concentraciones normales de AST y ALT son < de 35-45 unidades/L

El grado de elevación :

- orienta sobre la agudeza y gravedad de la lesión

- no tipifica la función hepática ni su pronóstico

- elevaciones marcadas son mejor indicador de lesión aguda

que de procesos crónicos.

VIDA MEDIA ENZIMAS HEPÁTICAS

GPT 47 horas

GOT 17 horas

FAL 9 días

GGT 4 días

ENZIMAS HEPÁTICAS: ¿CÓMO SE LIBERAN?

Alteraciones permeabilidad membranas por lesión celular de hepatocito (AST y ALT)

Incremento síntesis en enfermedades hepáticas: FAL y GGT

ENFERMEDADES HEPÁTICAS

Lesión hepatocelular:

lesión del hepatocito

Transaminasas

Colestasis:

lesión canalículo biliar

FAL y GGT

FOSFATASA ALCALINA

La actividad normal de la FA sérica es de 25-85 UI/L.

Las concentraciones más elevadas indican colestasis intrahepática u obstrucción biliar.

El de gamma GT + marcado de FA enf. Hepatobiliar.

La FA también aumenta en suero embarazo

enf. Óseas (Paget, Mx…).

FOSFATASA ALCALINA

Distribución tisular: Hueso, hígado, riñón, intestino y placenta

Enzima de membrana

Función metabólica:

Transporte lípidos en intestino

Calcificación ósea

La concentración normal de la albúmina en el suero es de 3.5 a 5.5 g/dL.

Su vida 1/2 es de 20 días con lo que resulta ser útil como indicador de enf. hepática crónica pudiendo ser normal en la enfermedad aguda.

Las vidas 1/2 de los factores de la coagulación son más cortas (4-6h el factor VII) por lo resultan muy útiles en la valoración de la enf. aguda.

La mejor estimación de la función hepática: TIEMPO DE PROTROMBINA

Las prolongaciones del TP > de 3-4 seg (± INR>1.5) son significativas.

Sólo se precisa un 20-30% de actividad del factor normal para la coagulación adecuada; así prolongaciones TP = enf. hepática grave.

Si no se corrigen con vit K parenteral indican enf. hepática muy intensa.

Fibrinógeno, protrombina y fact. V, VII y X

ALBÚMINA SÉRICA Y FACTORES DE COAGULACIÓN

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Patrón electroforético Proteína Función principal

Albúmina Pr. OncóticaUnión Ca, bili, horm.

Alfa-1 globulinasAntitripsina Inhibe enzimas prot.

Alfa-2 globulinas HaptoglobinasCeruloplasminaProtrombina

Unión HbTransporte CuProenzima trombina

Beta-1 globulinas FibrinógenoTransferrina

Factor I

Transporte Fe

Beta-2 globulinas Glicoproteínas

Gamma globulinas Inmunoglobulinas Anticuerpos

Las alteraciones en la función de transporte del hepatocito producen

de FA plasmática.

Como la placenta, el hueso y el intestino también contribuyen a la actividad de la FA, para discriminar la procedencia del aumento de la enzima se determina simultáneamente la 5´- nucleotidasa y/o de la gamma-GT.

FUNCIÓN DE TRANSPORTE

UTILIDAD DE LAS PRUEBAS HEPÁTICAS

Diagnóstico

Cronicidad

Severidad

Monitorización

Pronóstico

Transaminasas

ALP y GGT

Albúmina

Tiempo de protrombina

FÁRMACOS Y TOXINAS QUE PROVOCAN DAÑO HEPÁTICO

Antibióticos: Tetraciclinas, Penicilinas, Sulfamidas

Anestésicos Inmunosupresores: Metrotexato, azatioprina

Toxinas alimenticias: aflatoxinas, hongos

Esteroides Psicotropos Disolventes orgánicos Analgésicos Anticonvulsivantes

HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA

Transas < 330 U/L Indice AST/ALT > 2 FAL > 5 veces límite superior GGT enzima inducible por otras drogas Hemograma: VCM Tº protrombina y albúmina Otras alteraciones: ácido úrico, TG, glucemia, fósforo

HEPATITIS CRÓNICA AUTOINMUNE

Tipo 1:Anticuerpos:

- ANA: 50-80%

- ASMA: 50-70% (severidad)

- AMA: 20%

- ASGPR: 80% (recidiva)

Transas

IgG

Otras enf. autoinmunes

Tipo 2: tipo 1 pero ANA y ASMA (-)

anti-LKM (+)

HEPATITIS CRÓNICA AUTOINMUNE

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

ANCA: (-) cirrosis biliar primaria

(+) 50% hepatitis autoinmune

Título AMA:> 1/160 cirrosis biliar primaria< 1/160 hepatitis autoinmune

ICTERICIA

DEFINICIONES

Ictericia: es la coloracion amarillenta de piel, mucosas y escleras. Es detectada cuando los niveles plasmaticos son mayores a 2.5 – 3 mg/dl. (VN<1 mg/dl; bilirrubina conjugada VN <0.4mg/dl)

Pseudoictericia: Coloración amarilla de la piel que no se debe a hiperbilirrubinemia. Exceso de consumo de β carotenos.

Hiperbilirrubinemia subclinica: se define por valores de bilirrubina 1 – 2 mg/dl.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

Biliverdina reductasa

HbGlobinaHem + Fe3

Biliverdina

Bilirrubina

Bilirrubina - Albumina

•Se forman diariamente 250 - 300 mg de bilirrubina

•80% proviene de GR, el restante 20% proviene de otras hemoproteinas (mioglobinas, citocromos)

Contrastes radiológicos y fármacos (sulfonamidas, ampicilina, salicilatos, fenilbutazona, furosemida) pueden desplazar a la bilirrubina de su unión con la albúmina y facilitar su difusión a los tejidos.

CLASIFICACIÓN

ICTERICIA PREHEPÁTICA

Hemolisis

Eritropoyesis Ineficaz

Reabsorción de Grandes Hematomas

ICTERICIA POR HEMOLISIS

Se Produce cuando se supera la capacidad hepática de captación y conjugación, produciendo hiperbilirrubinemia a predominio no conjugada.

Asociada a anemia, reticulocitosis, hipersideremia, disminución de haptoglobina y de la vida media eritrocitaria

Bilirrubina total Normal o aumentada

Bilirrubina conjugada Normal o aumentada

Bilirrubina no conjugada

Aumentada

Urobilinogeno en orina

Aumentado

Bilirrubina en orina Normal

Albumina Normal

Globulina Normal

Transaminasas hepáticas

Normal

FAL Normal

LDH Aumentada si hay hemolisis

APP Normal

ERITROPOYESIS INEFICAZ

Hay destrucción de precursores eritrocitarios intramedulares

Se presenta con anemia y aumento en la sideremia

No presenta disminución en la vida media eritrocitaria

ICTERICIA HEPÁTICA

Alteracion metab. y excr.

• Deficit en la captacion• Alteracion en la

conjugacion• Deficit de excrecion

canalicular

Lesion hepatocelular

• Hepatitis infecciosa• Hepatitis toxica• Cirrosis

Crigler-Najjar tipo I

Crigler - Najjar tipo II

Enfermedad de Gilbert

Sd. De Dubin- Johnson

Sd. De Rotor

Incidencia Muy raro Raro 2 – 7% de la poblacion

Raro Raro

Herencia Ar AR AR AR AR

Defecto bioquimico

No actividad UDP-GT

Menor act. UDP-GT

Menor act, GT. Defecto captacion aniones

No actividad cMOAT

Alteracion excrecion con almacenamiento bilirr.

Bilirrubina > 20 mg/dl NO conjugada

10 – 20 mg/dl NO conjugada

2 – 5 mg/dl NO conjugada

2 – 5 mg/dlCONJUGADA

2 – 5 mg/dl CONJUGADA

Modificadores

Dism. Con fenobarbital

Dism. Con fenobarbital. Aumenta con ayuno o ac. Nicotinico

Aum. Con estrogenos

Bx hepatica Normal Normal Normal Pigmento en hepatocitos centrolob.

Normal

Bilis Menor bilirr.(no conj)

Poca bilirr(monoglucuronato)

Aum. Monoglucuronato

Coproporfirinas en orina

Coproporfirina I > III

Coproporf. Totales aumentadasAumento isomero I

Pronostico Malo Bueno Bueno Bueno Bueno

Tratamiento Transplante Fenobarbital Innecesario Innecesario innecesario

LESION HEPATOCELULAR

Hepatitis toxica: por fcos.

Clorpromazina, eritromicina, sulfamidas, sulfonilureas, AINES, anticonceptivos orales.

alcoholica

Hepatitis infecciosa: Viral

Ictericia hepatocelular aguda

Ictericia hepatocelular cronica

Bilirrubina total Aumentada Aumentada

Bilirrubina conjugada

Aumentada Aumentada

Bilirrubina no conjugada

Aumentada Aumentada

Urobilinogeno en orina

Aumentado Aumentado

Bilirrubina en orina

Aumentada Aumentada

Albumina Normal Disminuida

Globulina Normal Aumentada

Transaminasas hepáticas

Aumentadas Aumentadas

FAL >3 veces el valor normal

>3 veces el valor normal

LDH Aumentada Aumentada

Prueba de BSF Aumentada Aumentada

APP Normal Bajo

Colestasis impedimento total o parcial para la llegada de bilis al duodeno

Intrahepaticas

No Obstructivas

FarmacosSepsis

EmbarazoPost Qx

SarcoidosisLinfona

Colestasis recurrente benigna

ICC

Obstructivas

CBPCEP

Sarcoidosis hepaticaTBC hepatica

MTSAbscesos hepaticos

Poliquistosis hepEnf de Caroli

Fibrosis quistica

extrahepaticas

*Benignas:ColedocolitiasisColecistitis ag. (mirizzi)ColangitisPancreatitis ag. y cr.HidatidosisDistomatosisAscariasisEnf. Duodenales( ulcera peptica, diverticulitis, crohn)

*MalignasAdenocarcinoma de pancreasColangio carcinomaAmpulomaLinfoma - MTS

ENFOQUE CLÍNICO

En la actualidad es posible realizar el diagnóstico etiológico de certeza en más del 90% de los casos. Para ello es necesario relacionar:

a) Anamnesis;

b) Examen físico;

c) Laboratorio

d) Métodos por imágenes no invasivos

e) Estudios invasivos y endoscópicos.

ANAMENSIS

AHF: para enf. Hereditarias. Colestasis recurrente benigna

Exposicion y contacto: viajes. Factores de riesgo para hepatitis virales. Transfusiones sanguineas, hemodialisis, trabajador en salud y lbt. Tatuajes

Habitos toxicos: alcohol

Farmacos: Paracetamol, rifampicina, novobiocina, fenotiazinas, trimetroprimsulfametoxazol, estolato de eritromicina, AINES, esteroides andrógenos y anticonceptivos orales, isoniacida, alfametildopa.

Edad: hepatitis viral es frecuente en niños, leptospirosis en niños y jóvenes, obstrucción biliar de origen maligno en pacientes mayores.

Sexo: importante en algunas enfermedades como por ejemplo colangitis esclerosante primaria que predomina en hombres mientras que la coledocolitiasis y cirrosis biliar primaria predominan en mujeres.

EXAMEN FISICO

Valoracion del estado general Tº, TA, FC, FR, Peso., IMCEstado del sensorio EncefalopatiaPiel Ictericia, hiperpigmentacion, lesiones

por racado, equimosis, xantelasmasEritema Nodoso TBC, sarcoidosis, sífilisSignos de cronicidad Edemas, ascitis, circulacion colateralEvidencia de alcoholismo Hipertrofia parotidea, spiders, atrofia

testicular, contratura de dupuytren, polinerupatia, eritema palmar

Hepatomegalia dolorosa Hep. Aguda viral, alcoholica. Sd. Budd chiari

Higado nodular cirrosisVesicula palpable indolora(signo de Curivoisier - Terrier)

Ca. Cabeza de páncreas

Vesicula palpable no dolorosa ColecistitisExamen CV IC, valvulopatias, ingurgitación

yugularAdenopatías Sarcoidosis, linfomaExamen ocular Anillo de kayser fleischerAuscultacion hepatica Soplos (tu. Vasculares)

Frote (Perihepatitis, abscesos, posterior a Bx)

LABORATORIO

Citologico: Hb ,Hto, indices eritrocitarios (anemias, cirrosis, eritropoyesis ineficaz)

Gb:

luecocitosis (proc. Infecciosos). Con neutrofilia es un hallazgo habitual en hepatitis alcoholica

Leucopenia. Sind. mononucleosiforme.

Eosinofilia

Hepatograma: Bilirrubina total, directa e indirecta

GOT y GPT: su elevacion indica daño hepatocelular. >10 veces el VN son tipicos de hep toxicas o viricas. Cociente GOT/GPT >2 pensar en hepatitis etilica

FAL y GGT: marcado aumento en colestasis.

LDH: su elevacion en un pte icterico sugiere hemolisis.

5-NUCLEOTIDASA

APP: descenso por deficit de vitamina K o incapacidad de sintesis del higado. Prueba de Koller

Proteinograma: descenso de albumina ( funcion hepatocelular) aumento de α2 globulinas (hepatonecrosis) hipoalbuminemia + hipergammaglobulinemia policlonal (cirrosis)

Otros estudios de laboratorio: Haptoglobina. Ferremia, transferrina, indice sat. Trasnferrina, ferritina, reticulocitos.

Coombs

Ceruloplasmina, cobre en suero y orina.

α1- antitripsina

Marcadores tumorales: αFP; ACE y CA 19.9

Serologias:

Hepatitis virales. VEB.

Inmunologia:

AC anti nucleares (ANA), Anti mitocondrial(AMA), Anti musculo liso (ASMA), anti microsomas de higado y riñon (LKM1)

METODOS POR IMÁGENES

ECOGRAFIA:

Es el estudio inicial en todo paciente con ictericia.

Detecta dilatación de la vía biliar en >95% de los casos de col estasis obstructiva extrahepática, detecta el lugar en el 80% y su causa en un 40% de los casos

Causa de falsos negativos: obstrucción parcial, cirrosis, colangitis esclerosante: la fibrosis impide la dilatación.Hallazgos posibles en la ecografía de un pte

ictérico

Alteración hepática difusa o focal

Lesiones solidas o de contenido liquido

Dilatación de la vía biliar extrahepática

Colelitiasis

Engrosamiento de pared vesicular

Distensión vesicular

Coledocolitiasis

Lesiones en cabeza de páncreas

TAC Permite descubrir dilatación biliar en >95% de los casos.

Superior a ecografía para localizar obstrucción y su causa. Aunque con menor sensibilidad para detectar enf. Litiasica, ya que solo detecta las cálcicas.

CPRE Permite la visualización directa del árbol biliar. 95% S y E en el dx de obstrucc. biliar

Útil en sospecha de litiasis, permite su extracción.

Determina mejor que la eco y la TAC la obstrucción extrahepática de vía biliar. 90% S

Desventajas: Más cara, invasiva.

Riesgos: Mortalidad: 0.2 % Pancreatitis: 3 % Hemorragia Colangitis

CTPH

Ecoendoscopia.

Colangiopancreatografia por RM

Gammagrafia

METODOS INVASIVOS

Biopsia Hepatica

Laparoscopia

Laparotomia

ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS

Historia clinica + examen fisico + laboratorio+/-

ecografia

Hiperbilirrubinemia aislada Hiperbilirrubinemia + datos de hepatopatia

Aumento bilirr. No

conjugada

Aumento bilirr.

Conjugada

Hemolisis/ eritropoyesis ineficaz

Enf. De Gilbert

Sind. De Crigler - Najjar

Sind. De Rotor

Sind. De Dubin - Johnson

Enf Hepatocelular Enf Colestasica

Laboratorio/ ¿Biopsia?

Diagnostico

¿Dilatacion Via Biliar?

No Si

TCEcoendoscopiaColangio - RM

Ictericia Hepatocelular Ictericia Colestasica

Clinica Mal estado general. Anorexia

Prurito

Factores epidemiologicos

Xantelasmas

Signos de fallo hepatocelular(edema, Ascitis, encefalop)

Esteatorrea

Laboratorio Aum transaminasas > aum FAL

Aum Fal > aum transaminasas

Disminucion APP que no mejora con vit K

Aumento de GGT

Aumento bilirrubina conj y no conj

Disminucion APP que mejora con vit K parenteral

Aumento bilirr conj. > aum bilirr no conj

CONDUCTA

La ictericia se asocia con riesgo para desarrollar Insuf renal, dada la inestabilidad hemodinamica de estos enfermos

Se sugiere mantener una buena hidratacion, evitar hipotension arterial y el uso de farmacos nefrotoxicos

En casos de esteatorrea por colestasis graves, se debe restringir la ingesta de grasas a 30-40g/dia e indicar suplementos con TG de cadena media + vit A (100.000 U/mes) D (100.00 u/mes o 50-100 mg/dia vit D3 via oral) K (10 mg/sem) y E (20 mg/dia VO)

El prurito asociado con colestasis se trata inicialmente con colestiramina 12-20 g/dia (4g antes de las comidas)

Bergasa NV. The pruritus of cholestasis. J Hepatol 2005; 43: 1078-1088

MUCHAS GRACIAS