Enfermedad de Parkinson

MÓDULO:LOS FÁRMACOS COMO

MODIFICADORES DE FUNCIONES BIOLÓGICAS

INTRODUCCIÓNLa enfermedad del parkinson se caracteriza:• Temblor en reposo• Inicio lento de movimientos (bradicinesia)• Rigidez muscular

Un paciente con esta enfermedad presenta signos como:Andar arrastrando los pies

Expresión facial «en mascara inexpresiva»

Deterioro del habla

Incapacidad para realizar tareas que requieren destreza

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurológico progresivo de los ganglios de la base que se produce más habitualmente en ancianos.

ETIOLOGÍA• La causa de la EP es desconocida en la mayoría de los casos (idiopática), si bien

se conocen las neurotoxinas, tanto endógenas como ambientales, que pueden producir esta enfermedad.

• La EP es progresiva, y la pérdida continua de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra se correlaciona con el empeoramiento de los síntomas clínicos.

• La posibilidad de que exista una causa neurotóxica se ha reforzado tras conocerse que la 1-metil-4-fenil-2,3,4,6-heptahidropiridina (MPTP), un contaminante químico de la heroína, causa un daño irreversible en la vía dopaminérgica nigroestriada que puede provocar síntomas similares a los observados en la enfermedad idiopática.

• Los fármacos que bloquean los receptores dopaminérgicos también pueden inducir la EP, y los fármacos neurolépticos que se utilizan para el tratamiento de esquizofrenia pueden producir síntomas parkinsonianos como efecto adverso.

• Otras causas poco frecuentes de la EP son la isquemia cerebral (ateroesclerosis progresiva o ictus), la encefalitis vírica u oros daños cerebrales. ¡RATA! Los

síntomas de la EP

son rigidez, acinesia, temblor y

andar arrastrando los pies.

GENÉTICA ESPORÁDICAMutaciones del sistema ubiquitina-proteosoma

Toxinas ambientales , estrés oxidativo, disfunción mitocondrial

Parkinson familias Alteración de la función proteosomal y otros mecanismos de degradación de las proteínas

10% de los casos 90% de los casos

ETIOLOGÍA

Factores de Riesgo• Aumento de la incidencia con la edad. Pico de los 50 a 69 años.

Declina en la octava década.• Raza: mayor prevalencia en población blanca del hemisferio

norte. Menor en Asia y Africa. Factores socioeconómicos y ambientales.

• Hereditario: Probable patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia reducida.

• Tóxicos: exposición a metil-tetrahidropiridina. MPTP

ETIOLOGÍALA ENFERMEDAD DE PARKINSON

es un trastorno degenerativo primario que se produce en la segunda mitad de la vida y sigue un curso progresivo

EL SÍNDROME PARKINSONIANO Tiene una historia natural que depende

de su causa: fármacos, tumores, Alzhéimer, etc..

ETIOLOGÍA

LOS GANGLIOS BASALES

Son una colección de núcleos que se encuentran a ambos lados del tálamo.

El grupo más grande de estos núcleos son llamados el cuerpo estriado, compuesto del núcleo caudado, el putamen, el globo pálido, y el núcleo acumbens.

Está localizada bajo el tálamo, y toma su color de la neuromelanina, un pariente cercano del pigmento de la piel. Una parte (sustancia negra compacta) usa neuronas dopaminérgicas para enviar señales hacia el cuerpo estriado a otra parte de la sustancia negra (sustancia negra reticulada) es en su mayor parte neuronas GABA. Su función más conocida es controlar los movimientos de los ojos.

LA SUSTANCIA NEGRA

• Se relaciona con alteración de la función en dos regiones de los ganglios basales (cuerpo estriado y sustancia negra)

La deficiencia de dopamina en el cuerpo estriado (Núcleo caudado y putamen), que resulta de una degeneración neuronal que afecta principalmente la zona compacta de la sustancia negra (Substantia nigra (latín) o locus niger), el locus coeruleus y otras estrucuras que contienen catecolaminas en las que aparecen inclusiones eosinofílicas conocidas con el nombre de cuerpos de Lewy.

FISIOPATOLOGÍA

La parte compacta contiene neuronas que en los humanos se tiñen de negro con

el pigmento neuromelanina que incrementa con la edad.

FISIOPATOLOGÍA

FISIOPATOLOGÍA• Histológicamente, la

EP consiste en la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la vía nigroestriatal.

• Aparecen – cuerpos de Lewy– que son características de la patología

TRATAMIENTO RUTAS

Fármacos Anti colinérgicos

Antimuscarinicos

Se basa en corregir el desequilibrio entre los sistemas dopaminergico y colinergico de los ganglios basales.

Tratamiento Parkinson

Farmacológico

Aumentan la act. dopaminergica

Precursores de la

dopamina

Levodopa

Carbidopa o benserazida

Domperidona

Selegilina y entacapona

Agonistas dopaminérgicos

Bromocriptina

Ropinirol

Cabergolina

Pergolida

Pramipexol

Lisurida

Apomorfina

Estimuladores de liberación de Dopamina

Amantadina

Inhibidores de la MAOB

Selegilina

Inhibidores de la COMT

Entacapona

Tolcapona

Inhiben la act. colinérgica

Fármacos Anti

colinérgicos

Benzatropina

Prociclidina

Orfenadrina

Trasplantes

Células de la

sustancia negra de

fetos humanos

en el putamen

Fármacos que aumentan la actividad dopaminergica entre la sustancia negra y el cuerpo estriado

TRATAMIENTO: Aumentan la act. Dopaminergica


Aumentan la act. dopaminergica

Precursores de la

dopaminaLevodopa

Carbidopa/ benserazida

Domperidona

Selegilina y entacapona

Agonistas dopaminérgicos

Bromocriptina(D2)Cabergolina (D2)Apomorfina (D1)

Pergolida (D2)Lisurida (D2)

Ropinirol (D2)Pramipexol (D3)

Inhibidores de la MAOB

Selegilina

Estimuladores de liberación de Dopamina

Amantadina

Inhibidores de la COMT

Entacapona, Tolcapona

• Precursores de la dopamina: Levodopa (l-dopa)

• Mecanismo de acción: reponer el contenido de dopamina del cuerpo estriado.

• Es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y en el encéfalo se transforma en dopamina y actúa sobre D2


•3-O-Metil dopa (3-OMD)•Catecol-O-metil transferasa (COMT)•Barrera Hemato-Enfecalica “Blood–brain barrier” (BHE/BBB)•Dopa-descarboxilasa (DDC)•Mono amino oxidasa (MAO)•ácido 3,4 dihidroxifenil acético (3,4 DFA)•3 metoxitiramina (3 MT)•ácido homovanílico. (HVA)•Dopamina (DA)•Acetilcolina (ACh)

HVA

• Precursores de la dopamina: Levodopa (l-dopa)

• Mecanismo de acción: reponer el contenido de dopamina del cuerpo estriado.

• Es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y en el encéfalo se transforma en dopamina y actúa sobre D2

Vía de administración: oral. Alcanza concentraciones plasmáticasmáximas después de 1-2 horas, y sólo un 1% llega alencéfalo

Indicaciones: Parkinsonismo

Contraindicaciones. Glaucoma de ángulo cerrado.

Efectos adversos: La amplia metabolización periférica obliga a la administración dedosis elevadas para producir efectos terapéuticos en el cerebro. Sin embargo, las dosis altas producen diversos efectos adversos.

Nota: >Degeneración < Metabolismo a Dopamina


maximizar sus efectos centrales en el encéfalo y minimizarsus efectos indeseables periféricos.

Carbidopa o benserazida Selegilina y entacapona

Domperidona

l-dopa

•3-O-Metildopa (3-OMD)•Catecol-O-metiltransferasa (COMT)•Barrera Hemato-Enfecalica “Blood–brain barrier” (BHE/BBB)•Dopa-descarboxilasa (DDC)•Monoamino oxidasa (MAO)•Dopamina (DA)•Acetilcolina (ACh)

• Agonistas dopaminérgicos:• Bromocriptina, Cabergolina, Apomorfina• Pergolida, Lisurida• Ropinirol, Pramipexol

• Mecanismo de acción: agonistas dopaminérgicos selectivos del receptor D2

• *apomorfina + D1 • Pramipexol + D3

Vía de administración: oral. Apomorfina + subcutánea

Indicaciones: combinados con la l-dopa para intentarreducir los efectos adversos tardíos de la l-dopa

Efectos adversos: casi los mismos que los de lal-dopa pero tienden a ser más frecuentesy más pronunciados. Los tipo ergotamínico (bromocriptina, cabergolina, lisurida y pergolida) pueden provocar fibrosis.

Nota: El más usado es la bromocriptina.


• Estimulan la liberación de dopamina :

• Amantadina

• Mecanismo de acción: Inducción de la liberación neuronal de dopamina e inhibición de su recaptación por los nervios, y presenta además acciones bloqueantes muscarínicas.

Vía de administración: oral.

Indicaciones: efecto sinérgico con la l-dopa cuando se administran conjuntamente

Efectos adversos: Anorexia, náuseas y alucinaciones.

Nota: beneficiosa a corto plazo (eficaciase pierde en los 6 primeros meses de Tx)


• Inhibidores de la MAOB • Selegilina

• Mecanismo de acción: inhibe selectivamente la enzima MAOB del encéfalo (responsable de la degradación de la dopamina)


Indicaciones: solos usar en casos leves de parkinsonismo o bien combinados con l-dopa

Efectos adversos: aquellos que cabe esperar dela potenciación de la l-dopa.



• Inhibidores de la COMT Entacapona y la Tolcapona

• Mecanismo de acción: • La dopamina se metaboliza por

una segunda vía además de por la MAOB. La enzima COMT es la responsable de la degradación de la dopamina a metabolitos metilados inactivos.

• Los inhibidores de la COMT actúan específicamente sobre esta enzima.


Indicaciones: Coadyuvantes de la l-dopa cuando elfenómeno de «agotamiento de la dosis» constituyeun problema.

Contraindicaciones. Feocromocitoma

Efectos adversos. Náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea.

Nota: tolcapona = hepatotoxica


Inhiben la act. colinérgica

Fármacos Anti colinérgicos

Benzatropina Prociclidina Orfenadrina

Antimuscarinicos

Inhiben la actividadcolinérgica del núcleo estriado

TRATAMIENTO: Inhiben la act. colinérgica

• Anticolinérgicos muscarinicos• Benzatropina• Prociclidina• Orfenadrina

• Mecanismo de acción: antagonistas de los receptores muscarínicos responsables de la excitación colinérgica en el cuerpo estriado


Efectos adversos: serie de efectos sobre elSNC, que oscilan entre una ligera pérdida de memoriay el desarrollo de estados agudos de confusión.

Nota: La interrupción del tratamientoanticolinérgico ha de ser gradual. Los fármacos anticolinérgicos son más eficacespara tratar el temblor que para tratar los otrosSíntomas.

TRATAMIENTO: Inhiben la act. colinérgica

• Trasplantes • Células de la

sustancia negra de fetos humanos en el putamen de pacientes

Nota: fase experimental, y su papel terapéutico no está claro todavía

TRATAMIENTO: Trasplantes

FIN

Gracias por su atención

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