ENFERMEDAD CELÍACA:

up to date

Dr. Rodrigo Quera,

Servicio de Gastroenterología.

Clínica Las Condes

Plan de vuelo

o Epidemiología.

o Fisiopatología.

o Cuadro clínico. • Enfermedad celíaca refractaria/Neoplasia.

• Síndrome intestino irritable.

o Diagnóstico • Serológico.

• Endoscópico.

• Histológico.

• Genético.

o Tratamiento.

Enfermedades inducidas por el Glutten

o Enfermedad Celíaca.

o Alergia al trigo.

o Sensibilidad al Glutten no-celíaca (relación 1 pacte Enfermedad Celíaca vs 7 pactes con EGNC).

Introducción

Intolerancia permanente al gluten de los CEREALES (trigo, centeno, cebada y avena)

Enteropatía característica Reversible con la suspensión de la ingesta de gluten

Epidemiología

o Prevalencia:

• 0.8 a 2.67%.

• En paises en vías de desarrollo puede ser subestimada por carencia de conocimientos y la baja sospecha de la enfermedad.

o Epidemiología Clásica:

• Enfermedad rara.

• Característica de la infancia.

• Epidemiología heterogénea.

• Prevalencia “por mil”.

Epidemiología

Diagnóstico Serológico

1970 1981 1984 1997

antireticulina antigliadina antiendomisio antitransglutaminasa tisular

o Epidemiología actual: • Enfermedad habitual. • Presentación a cualquier edad. • Epidemiología más homogénea. • Prevalencia “por cien”.

Enfermedad Celíaca: ICEBERG

Enfermedad Celíaca

Sintomática

Enfermedad Celíaca

SILENTE

Enfermedad Celíaca

LATENTE

Susceptibilidad Genética: DQ2, DQ8

Serología Positiva

Lesiones en la

Mucosa intestinal

Mucosa

Normal

Grupo de riesgo

Anemia

Osteoporosis

Déficit de IgA

Nefropatía IgA

Sd. Sjögren

Sd. Turner

Sd. Down

Defectos dentales.

Infertilidad

Psoriasis

Cardiología

Miocardiopatia dilatada

idiopática

Miocarditis autoinmune

Endocrinología

Diabetes Mellitus tipo1

Tiroiditis autoinmune

Enfermedad de Adisson

Alopecia Areata

Neurología

Ataxia cerebelosa

Epilepsia

Migraña

Autismo

Gastroenterología

Cirrosis biliar primaria

Hepatitis autoinmune

Colangitis esclerosante primaria

Colitis microscópica

Enfermedad inflamatoria intestinal

Etiología: Multifactorial

Fisiopatología

Fuerte componente Hereditario:

o Población General: 1:133

o Familiares de 1er Grado: 1:18 to 1:22

o Familiares de 2nd Grado: 1:24 to 1:39

Factor Genético

o Prerequisito para el desarrollo de la enfermedad Celíaca: • Aunque su ausencia predice negativamente el desarrollo de enfermedad

Celíaca, su presencia es necesaria pero no suficiente para el desarrolllo

de la enfermedad.

o Familiares de 1er grado poseen un riesgo de hasta un 20% de desarrollar la enfermedad.

o Se hereda de manera poligénica con participación de genes HLA clase II (cromosoma 6p21):

• HLA DQ-2 (presente 80-90% de los pacientes) y DQ-8.

• Homocigotos para estos genes HLA: riesgo 5 veces mayor.

Factores Genéticos: gen HLA

Efecto de la dosis o cantidad de gluten ingerido está mediado por la presentación de los péptidos (más eficaz en homocigotos HLA-DQ2):

o Enfermedad Celíaca refractaria.

o Linfoma -T asociado a enteropatía.

Factores Genéticos: genes no-HLA

o Explica aproximadamente el 60% del factor hereditario de la enfermedad Celíaca (115 genes).

o Estudio GWAS:

• Estas regiones son compartidos con otras enfermedades autoinmunes e inflamatorias:

Diabetes Mellitus Tipo 1.

Dermatitis Herpetiforme.

Esclerosis Multiple.

Artritis reumatoide.

Enfermedad Inflamatoria Intestinal.

Factores Genéticos: genes no-HLA

Mayoría codifica proteínas que afectan la función de las CPA o LT: (IL-2/IL-21; IL-18:IL-12; CCR): modifican la respuesta del Sístema Inmune Innata y adaptativa.

Otros Factores

o ¿Por qué sólo unos pocos individuos portadores de los Heterodímeros HLA de riesgo desarrollan la enfermedad?

• HLA-DQ2 y DQ8 se expresan sólo en el 30 a 35% de la población.

• Sólo 2 a 5% de los portadores desarrollan la enfermedad.

Factores Ambientales: Gluten

Factores Ambientales: Dieta

o Gluten (glutenina – gliadina: fracción OH soluble).

o Hordeínas (cebada).

o Secalinas (centeno).

• Prolaminas: Proteínas ricas en glutamina y prolina: difícil digestión (por ausencia de enzimas con actividad prolil-endopeptidasa):

Acumulación de péptidos grandes (50 aminoácidos) en intestino delgado.

o Dos tipos de péptidos: • Inmunogénicos (residuos 57-75 α-gliadina): estimulan los linfocitos T del

intestino o sangre periférica de individuos con restricción DQ2/DQ8.

• Péptidos tóxicos (residuos 31-43/49): acción directa sobre el epitelio.

Factores Ambientales: Gluten

o Introducción:

• Período de ventana:

• Riesgo aumenta 5 veces en niños que fueron expuestos al gluten antes de los 3 meses de edad.

• La edad de la 1era introducción del gluten NO afectaría el desarrollo de la enfermedad Celíaca, pero si puede modificar el inicio de los síntomas.

3 pactes 12 pactes 36 pactes

Factores Ambientales: Gluten

o No todos los cereales contienen:

• La misma proporción de péptidos de cada tipo.

• La misma cantidad relativa de gluten.

o Variaciones en la capacidad patogénica:

• Avena tiene alrededor del 10% del contenido de gluten que tiene el trigo.

Factores Ambientales: Lactancia

o Estudios prospectivos y en población general: Lactancia al momento de introducir el gluten puede disminuir el riesgo en un 50%.

o Proyecto DAISY no confirmó estos resultados: estudio prospectivo que incluyó niños de alto riesgo.

o Preguntas:

• Protección permanente vs retraso en su aparición?.

• Existe un riesgo mayor de enfermedad Celíaca atípica (extraintestinal)?.

• Cuáles son los posibles mecanismos de protección?

Lactancia: Mecanismos

o Contiene sustancias con actividad inmunomoduladora sobre la mucosa intestinal.

o Este grupo de niños recibiría una menor cantidad de gluten.

o Previene infecciones gastrointestinales, un factor en el desarrolo de la enfermedad Celíaca.

o Asociación con otros nutrientes a nivel intestinal.

Factores Locales: Bacterias

o Desbalance en la microbiota intestinal: Biodiversidad.

o Microflora de los pacientes celíacos y sus familiares de 1er grado se encuentra alterada respecto a la población control:

• Menor cantidad de Lactobacillus y Bifidobacterium.

• Mayor cantidad de E coli, Bacteroides vulgatus, Clostridium y Staphylococcus en pacientes con enfermedad activa.

Factores Locales: Bacterias

o Consecuencias:

• Una menor respuesta adaptativa (IgA) a estas bacterias.

• Bacterias Gram (-) inducen un mayor aumento en los marcadores de superficie y en los niveles de citokinas.

o Mecanismo:

• Gluten puede influenciar la composición de la microbiota intestinal, dieta libre de gluten es capaz de revertir las alteraciones en la composición de la microflora.

o Rol en perfil proinflamatorio Th1, podría ser revertido por probióticos (Bifidobacterium longum y Bifidobacteroium bifidum).

Factores Locales

o Infecciones: rol en la pérdida de la tolerancia inmunología local.

• Riesgo de desarrollar enfermedad Celíaca aumenta en relación con el Nº de infecciones gastrointestinales antes de los 6 meses de edad y en los nacidos en los meses de verano.

• Aumenta la permeabilidad intestinal y aumenta secreción de tTG intraceclular.

• Riesgo es mayor en pacientes infectado por rotavirus / adenovirus (la proteína E1b presenta una estructura similar a la α-

gliadina).

Contenido

En quién hay que sospechar una Enfermedad Celíaca.

GRUPO DE RIESGO

Cuando sospechar una Enfermedad Celíaca.

FORMAS DE PRESENTACIÓN

Que hacer si se sospecha una Enfermedad Celíaca.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Estrategia diagnóstica.

ALGORITMO DIAGNÓSTICO

Situaciones especiales.

Diagnóstico: en quién sospechar

FORMA CLASICA:

Diarrea crónica.

Malabsorción.

Baja de peso.

Distensión abdominal.

FORMA ATÍPICA:

o Por síntomas atípicos o ausentes.

o Por enfermedades asociadas.

o Por pertenecer a un grupo de riesgo.

Enfermedad Celíaca Clásica

Londres, 1938

Formas de Presentación

Forma clásica (diarrea crónica, malabsorción, baja de peso, distensión

abdominal).

Anemia ferropriva

Osteoporosis/osteopenia

Hipertransaminemia

Dermatitis herpetiforme

Tetania

Linfoma intestinal

Invaginación intestinal

Diastesis hemorrágica

Epilepsia (con o sin

calcificación cerebral)

Tiroiditis autoinmune

Ataxia

Rabdomiolisis hipokalémica

Pericarditis recurrente

Déficit selectivo de IgA

Pica

Depresión

Aftosis recurrente

Infertilidad/abortos repetidos

Alopecia

Macroamilasemia

Atrofia esplénica

Constipación crónica

Dermatitis Herpetiforme

• Mácula eritematosa > pápula urticarial > vesículas

• Prurito intenso

• Distribución simétrica

• 90% sin síntomas gastrointestinales

• 75% atrofia vellositaria

• Sensibilidad al Gluten

• Silente: No o mínimos síntomas, alteraciones de la mucosa con serología (+).

Identificados por pesquiza en individuos de alto riesgo asintomáticos.

Asintomáticos

Silente Latente

• Latente: Asintomáticos, mucosa normal

– Pueden tener serología (+). Identificado por seguimiento

en el tiempo de individuos asintomáticos en programas

de pesquiza en grupos de alto riesgo. Estos individuos

desarrollarán en el algún momento cambios en la

mucosa con o sin síntomas.

Asintomáticos

Silente Latente

Familiares

Directos

Pacientes con:

Talla baja, anemia, fatiga,

hipertransaminemia

Enfermedades

asociadas

Enfermedades autoinmune, Sd. Down;

déficit de IgA, neuropatias, osteoporosis,

infertilidad

Población

“Sana”

Donantes de sangre, estudiantes, población general

Grupos a considerar en el DG de Enf Celíaca

Cuándo Evaluar?

o Pacientes con síntomas-signos o exámenes que sugieren una malabsorción: diarrea crónica con disminución de peso, esteatorrea, dolor abdominal post-prandial-meteorismo.

o Pacientes con un familiar de 1er grado con EC que presenten síntomas/signos/exámenes de laboratorio que sugieran EC.

o Personas asintomáticas con familiares de 1er grado con EC.

PRUEBAS DIAGNOSTICAS

o Que hacer si se sospecha una Enfermedad Celíaca.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

• ESTUDIO SEROLÓGICO

• ESTUDIO HISTOLÓGICO

• ESTUDIO GENÉTICO

DIAGNÓSTICO

Principios del Diagnóstico

o Confirmar el diagnóstico antes de iniciar el tratamiento.

• Diagnóstico de Enf Celíaca demanda una estricta adherencia de por vida a una dieta sin gluten.

• Adherencia no es fácil.

o El fracaso en la adherencia al tratamiento tiene importantes consecuencias en la salud de los pacientes.

Aumento de la morbilidad y mortalidad

Marcadores Serológicos

Papel de los Marcadores Serológicos:

o Identificar individuos sintomáticos que requieren de una biopsia duodenal.

o Pesquiza de individuos asintomáticos con elevado riesgo de tener una Enf Celíaca.

o Evaluar adherencia al tratamiento: se normalizan con frecuencia después de los 6 a 12 meses.

DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO

ANTICUERPOS Sensibilidad Especificidad

Antigliadina ANTIGLIADINA DEAMIDADA

75-90% 88%

80-95% 95%

ANTIENDOMISIO 95-98% 95-99%

ANTITRANSGLUTAMINASA 90-98% 90-98%

Antiactina 80-85% 92-95%

Situaciones especiales: Déficit de IgA

Manifestaciones Manifestaciones Enfermedades Grupo

típicas atípicas asociadas de riesgo

Estudio serológico

IgA antitransglutaminasa

IgA antiendomisio

IgG antiendomisio/anti-TG

anti-gliadina deaminada

Biopsia duodenal / intestinal

Descartar

Déficit de IgA

(-)

Estudio genético

Buscar otra

etiología

Elevada sospecha

(-)

(+)

10%

ESTUDIO GENÉTICO

Complejos de Histocompatibilidad clase HLA-DQ2 y HLA-DQ8.

Expresan receptores de los linfocitos CD4+ que se unen a los

epítopes específicos de péptidos del gluten.

Presentes en casi todos los pactes celíacos. Elevado valor predictivo

negativo.

Aumentada sensibilidad pero limitada especificidad y bajo valor

predictivo positivo.

Diagnótico Endoscópico

Características:

o Aspecto festoneado, mosaico, fisuras, disminución de los pliegues.

• Alteraciones: Diagnóstico diferencial: VIH, enteritis eosinofílica y giardiasis.

• 30% pacientes tienen endoscopía normal con alteraciones histológicas.

Estudio: Endoscopía

Diagnóstico Histológico

o Duodenal Endoscópica

• Permite visualización de la mucosa.

• Múltiples muestras: 4 a 6 muestras.

(duodeno: bulbo y distal)

o Yeyunal con cápsula

Muestras más grandes.

Vellosidades mejor orientadas.

Aspirado de líquido yeyunal

o Es el gold standard.

o Al momento del diagnóstico realizar la EDA con una dieta con GLUTTEN (idem para marcadores serológicos).

o Indicaciones:

• Test serológicos positivos.

• Individuo con factores de riesgo y síntomas sugerentes.

Diagnóstico Histológico

o Mayor daño a nivel proximal (compromiso segmentario – difuso.

o 4 o más biopsias, al menos una de ellas de duodeno.

o Normalización 6 a 24 meses post DLG (algunos hasta 4 años).

Diagnótico Histológico

15 % de los pacientes son seronegativos.

o Evaluación clínica, genética e histológica (evaluar depósitos de IgA-TGAtisular).

Situaciones especiales: HISTOLOGÍA NORMAL

Manifestaciones Manifestaciones Enfermedades Grupo

típicas atípicas asociadas de riesgo

Estudio serológico

Biopsia duodenal / intestinal

SEROLOGIA (+) CON

HISTOLOGÍA

NORMAL

Lesiones en

parche.

Ausencia de

lesiones

duodenales.

Artefactos al

procesar muestras.

Daño al obtener las

muestras.

Elevada sospecha

(-)

REPETIR

Imagenología

• Dilatación del yeyuno. • Engrosamiento de los pliegues. • Hipomotilidad. • Invaginación intestinal.

o Alteraciones Inespecíficas

Imagenología

Tratamiento: Los SEIS ELEMENTOS

de la Enfermedad Celíaca

o Consultation with a skilled dietitian (hasta 100 ppm).

o Education about the disease.

o Lifelong adherence to a gluten-free diet .

o Identification and treatment of nutritional deficiencies (osteoporosis).

o Access to an advocacy group.

o Continuous long-term follow-up by a multidisciplinary team.

www.convivir.cl

Nuevas estrategias Terapéuticas

Seguimiento

Refractariedad a Dieta sin Glutten

o Tras 12 meses con dieta libre de glutten (salvo jejunitis ulcerativa al dg).

o 0.73%

o Expresión de CD3 y CD8 o Sobrevida a 5 años: 93% vs 45% o Relación con homocigoto HLA-DQ2 o Rol IL-15 en la apoptosis y mantención de

los LIE

o Tratamiento: respuesta clínica, histológica? • Esteroides • Inmunosupresores – Biológicos • QMT – Tx stem cell autólogo

Endoscopía por Cápsula

Enteroscopía

Mortalidad y Neoplasia

o La evidencia que la DLG disminuye el riesgo de muerte es débil. Sin embargo, existe evidencia que puede disminuir el riesgo de neoplasia linfoproliferativa.

o Ppales causas de muerte: cardiovascular y neoplasia (linfoma, adenoca GI).

Enfermedades asociadas al Gluten

EC/Sensibilidad al Glutten no Celíaca /SII

Sensibilidad al Glutten no Celíaca y SII

Sensibilidad al Glutten no Celíaca/Alergia Gluten

CONCLUSIONES

Sospechar

independiente de la edad.

El estudio serológico permite el diagnóstico en

pacientes

sin síntomas, en poblaciones de riesgo o con síntomas no digestivos.

Buscarla siempre en

anemia ferropriva sin

pérdidas, Diabetes Mellitus tipo 1, enfermedades autoinmunes, etc.

Siempre que el estudio serológico confirme una sospecha clínica,

solicitar biopsias duodenales.

La Enfermedad Celíaca no es una enfermedad infrecuente,

su prevalencia aumentará con el grado de sospecha..

CONCLUSIONES

Considerar complicaciones,

metabólicas y neoplásicas.

La respuesta a la dieta sin gluten por si sola

no es un criterio para el diagnóstico de Enfermedad Celíaca.

El manejo de la Enfermedad Celíaca debe ser

multidisciplinario.

El tratamiento actual de la Enfermedad es

una dieta libre sin gluten.