Empleo de sulfato de magnesio como adyuvante durante ...

UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA

Facultad de Medicina de Albacete

Departamento de Ciencias Médicas.

MEMORIA DE TESIS DOCTORAL

Empleo de sulfato de magnesio como adyuvante durante

anestesia general, en pacientes ASA I y II: Revisión

sistemática y meta-análisis.

Trabajo presentado por

Dña. Laura Rodríguez Rubio

Directores de Tesis:

Dr. Joaquín Jordán Bueso

Dr. Julián E. Solís García del Pozo

Albacete, 27 de octubre de 2015

Joaquín Jordán Bueso, Profesor titular de Universidad del Área de Conocimiento de

Farmacología del Departamento de Ciencias Médicas de la Universidad de Castilla-La Mancha,

y Julián Eloy Solís García del Pozo, Jefe de Servicio de Medicina Interna del Hospital General de

Villarrobledo.

CERTIFICAN:

Que la presente Tesis Doctoral titulada “Empleo de sulfato de magnesio como adyuvante

durante anestesia general, en pacientes ASA I y II: Revisión sistemática y meta-análisis”

constituye el trabajo de investigación realizado bajo nuestra dirección en el grupo de

Neurofarmacología de la Facultad de Medicina de Albacete por Dña. Laura Rodríguez Rubio.

Esta Tesis Doctoral reúne la calidad y el rigor científico necesarios para ser defendida en la

Universidad de Castilla-La Mancha.

Y para que conste a todos los efectos firmamos el presente en Albacete a 27 de octubre de

2015.

Fdo.: Dr. Joaquín Jordán Bueso Fdo.: Dr. Julián E. Solís García del Pozo

Director de Tesis Director de Tesis

La doctoranda ha participado en las siguientes publicaciones:

Magnesium sulphate as an adjuvant in tracheal intubation. A systematic review of the

haemodynamic responses and intubating conditions.

Interaction between magnesium sulphate and neuromuscular blockers during the

perioperative period. A systematic review and meta-analysis.

Influence of perioperative use of magnesium sulfate in the total dose of anesthetics during

general anesthesia. Systematic review and meta-analysis

AGRADECIMIENTOS

En primer lugar, quiero destacar el trabajo realizado por mis directores de tesis, los Drs. Joaquín

Jordán y Julián Solís. Habéis sabido guiarme y mantener el objetivo firme y claro en todo momento.

Estoy muy agradecida por vuestra colaboración, ha sido muy fácil trabajar con vosotros.

Quiero mostrar mi agradecimiento, de una forma especial a mi compañero el Dr. Manuel Gerónimo,

por su apoyo y sus consejos que me animaron a empezar esta aventura.

Simbólicamente, doctorarme significa alcanzar el máximo grado académico, por tanto, tengo que

agradecérselo también a todos aquellos profesores y profesionales médicos que, desde el colegio

hasta el hospital, despertaron en mí la inquietud por aprender y me enseñaron a pensar y a ser

crítica.

A mis padres, que siempre me han apoyado y respetado en cada decisión académica y profesional.

Gracias por ser mi referencia. A mi hermano también, claro.

A mi marido y mucho antes mi compañero de viaje, que siempre me ha entendido, me ha animado a

volar y me ha alcanzado en el vuelo.

Y por último, por ser el último, a mi hijo, que me ha enseñado una nueva filosofía. Ahora ya no se

dice “no tengo tiempo para nada”, se dice “hay tiempo para todo”.

I. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................................... 1

I.1. Anestesia general ................................................................................................................................... 1

I.1.1. Generalidades ....................................................................................................................... 1

I.1.2. Escala ASA .............................................................................................................................. 3

I.1.3. Fármacos anestésicos ....................................................................................................... 4

I.1.3.1. Hipnóticos ............................................................................................................ 4

I.1.3.2. Opioides ................................................................................................................ 7

I.1.3.3. Bloqueantes neuromusculares ..................................................................... 8

I.1.3.3.1. Monitorización del bloqueo neuromuscular .................. 11

I.1.3.3.2 Reversión del bloqueo neuromuscular ............................. 18

I.1.3.3.3. Guía de práctica clínica ........................................................... 20

I.1.3.4 .Adyuvantes anestésicos ................................................................................ 20

I.2. Sulfato de magnesio ........................................................................................................................... 22

I.2.1. Generalidades .................................................................................................................... 22

I.2.2. Farmacología del Magnesio ......................................................................................... 25

I.2.2.1. Farmacocinética. ............................................................................................ 25

I.2.2.2. Farmacodinamia ............................................................................................ 26

I.2.2.3. Terapéutica ...................................................................................................... 30

I.2.3. Uso terapéutico del sulfato de magnesio en Anestesiología .......................... 32

I.3. Revisiones sistemáticas .................................................................................................................... 41

I.3.1. Etapas en la realización de una revisión sistemática ........................................ 41

I.3.2. Ventajas y limitaciones .................................................................................................. 43

I.3.3. Calidad en la presentación de una revisión sistemática .................................. 44

II. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS ........................................................................................................... 45

III. OBJETIVOS .............................................................................................................................................. 47

IV. MÉTODOS ................................................................................................................................................ 49

IV.1. Estrategia de búsqueda ................................................................................................................. 49

IV.2. Criterios de elegibilidad y selección de los estudios ........................................................ 49

IV.3. Extracción de los datos y lista de datos ................................................................................. 50

IV.4. Riesgo de sesgo ................................................................................................................................. 50

IV.5. Medición de resultados................................................................................................................. 51

IV.6. Análisis y síntesis de los datos ................................................................................................... 52

V. RESULTADOS .......................................................................................................................................... 53

Magnesium sulphate as an adjuvant in tracheal intubation. A systematic review of the

haemodynamic responses and intubating conditions. ............................................................................... 55


perioperative period. A systematic review and meta-analysis. .............................................................. 75

10

Influence of perioperative use of magnesium sulfate in the total dose of anesthetics

during general anesthesia. Systematic review and meta-analysis¡Error! Marcador no definido.

VI. DISCUSIÓN ........................................................................................................................................... 127

VII. CONCLUSIONES ................................................................................................................................ 137

Bibliografía ................................................................................................................................................. 139

ABREVIATURAS

Ach: Acetilcolina

AP: Músculo adductor pollicis brevis, aductor del pulgar.

BNM: Bloqueante neuromuscular

BNMD: Bloqueante neuromuscular despolarizante

BNM-ND: Bloqueante neuromuscular no despolarizante

BNMR: Bloqueo neuromuscular residual

DA95: Dosis activa del 95%. Dosis que causa un bloqueo del 95% en el AP con cada

BNM, según la respuesta evocada al ST.

DBS: Estimulación en doble ráfaga, del inglés “double burst stimulation”.

IOT: Intubación orotraqueal

NMDA: N-metil-D-aspartato, Receptores tipo

NT: Neurotransmisores

PTC: Conteo o recuento post-tetánico, del inglés “post-tetanic count”

RI 25-75: Índice de recuperación, del inglés “recovery index”. Tiempo transcurrido

entre la recuperación del 25% y el 75% del T1 del TOF

SNC: Sistema nervioso central

ST: Estimulación única, del inglés “simple twitch”.

TOF: Tren de cuatro estímulos, del inglés “train of four”

TOFr: “TOF ratio”. Cociente del tren de cuatro estímulos (relación de la 4ª con la 1ª

respuesta)

Laura Rodríguez Rubio I. Introducción

1

I. INTRODUCCIÓN

I.1. Anestesia general

I.1.1. Generalidades

El estado de anestesia general puede definirse de varias formas. Atendiendo a la

definición del tesauro de PubMed, “es un estado caracterizado por la pérdida de la

sensibilidad y conciencia. Esta depresión de la función nerviosa suele ser el resultado de la

acción farmacológica y se induce para permitir el desempeño de la cirugía u otros

procedimientos dolorosos ((US), 2015; National Library of Medicine, 2015). Por tanto, la

anestesia general implica un estado de inconsciencia reversible en el cual el paciente ni

percibe, ni recordará después, efectos nocivos de la cirugía, procedimientos diagnósticos o

intervencionistas. La anestesia general puede obtenerse con la administración de varios

fármacos con efectos diferentes o con un único fármaco con acciones a distintos niveles.

Los objetivos principales de la anestesia general son mantener la salud y la seguridad

del paciente mientras se proporciona amnesia, analgesia y unas condiciones quirúrgicas

óptimas. Dependiendo de la situación médica del paciente y del procedimiento quirúrgico,

pueden variar los objetivos secundarios. En términos generales podemos decir que la

planificación perioperatoria incluye el cuidado preoperatorio, intraoperatorio y

postoperatorio. La flexibilidad es un componente esencial dentro de esta planificación.

Deben tenerse en cuenta múltiples opciones de inducción, mantenimiento, despertar y

posibles urgencias, ya que cambios intraoperatorios (bien debidos a cambios quirúrgicos o

en la fisiología del paciente) conllevan la modificación de los planes anestésicos (Forman,

2005b).

La planificación y administración de la anestesia general empieza en el periodo

preoperatorio. Es esencial una evaluación preoperatoria que puede haberse llevado a cabo

desde semanas a minutos antes de la intervención; no obstante el anestesiólogo

responsable debe comprobar la documentación y estado del paciente. Hay que valorar el

volumen intravascular del paciente, asegurar un acceso venoso y valorar el empleo de

medicación preoperatoria, principalmente destinada a reducir la ansiedad y a neutralizar la

acidez gástrica (ASA, 2011; Walker et al., 2009). Previo a la inducción se debe usar la

monitorización estándar en todos los pacientes. En procedimientos de alto riesgo se valorará

el empleo de monitorización hemodinámica (Walsh et al., 2005).

I. Introducción Laura Rodríguez Rubio

2

La inducción de la anestesia da como resultado un paciente inconsciente y con

depresión de los reflejos protectores que depende del anestesiólogo para mantener su

homeostasis. Es importante cuidar el entorno del quirófano y la posición del paciente, así

como administrar un flujo alto de oxígeno al paciente previo a la inducción farmacológica. La

elección de la técnica anestésica farmacológica está guiada principalmente por la situación

clínica del paciente y el manejo de la vía aérea. Se puede realizar una inducción intravenosa

con un agente hipnótico intravenoso y en la mayoría de los casos también un opioide y un

bloqueante neuromuscular (BNM). La otra opción es inducir utilizando solo agentes

inhatorios, útil para mantener la ventilación espontánea o retrasar la inserción del catéter

intravenoso (Kilicaslan et al., 2015). El siguiente paso esencial es el manejo de la vía aérea.

Pacientes con posibilidad de vía aérea difícil, pueden ser intubados de forma más segura

antes de la inducción anestésica (Apfelbaum et al., 2003), ya que durante este

procedimiento se compromete la permeabilidad de la vía aérea y el estímulo ventilatorio. Si

se planea la intubación orotraqueal es recomendable emplear BNM, pero antes debe

asegurarse la capacidad para ventilar de forma manual los pulmones mediante mascarilla

facial. Una excepción es la inducción de secuencia rápida (Stollings et al., 2013). La

laringoscopia e intubación orotraqueal pueden asociarse con una respuesta simpática

profunda que incluye hipertensión y taquicardia. Esta respuesta puede atenuarse con la

administración intravenosa de hipnóticos, opioides y otros fármacos adyuvantes (Llorens

Herrerias, 2003; Stollings et al., 2013).

El mantenimiento se inicia cuando el paciente se encuentra lo suficientemente

anestesiado como para proporcionar analgesia, inconsciencia y relajación muscular para

afrontar la cirugía. Es necesaria la vigilancia constante por el anestesiólogo para mantener la

homeostasis (signos vitales, equilibrio ácido-base, temperatura, coagulación y volemia).

Debe valorarse constantemente la intensidad o profundidad anestésica desde la inducción

hasta el despertar. A nivel farmacológico se pueden emplear agentes volátiles (halogenados

y/o óxido nitroso) o hipnóticos intravenosos (propofol en bolos repetidos o perfusión

continua), con o sin opioides y BNM. Lo más frecuente es la combinación de varios métodos.

Los anestésicos múltiples disminuyen la necesidad, así como la posible toxicidad de una

dosis elevada de un solo anestésico. Sin embargo las reacciones adversas a la medicación

aumentan con el número de anestésicos administrados. La anestesia general también se

puede combinar con una técnica regional. Hay que mantener una adecuada ventilación


3

pulmonar durante la anestesia general, que puede ser espontánea, asistida o controlada.

Hay que valorar la necesidad de líquidos intravenosos y la posibilidad de transfusión de

sangre y sus derivados cuando sea necesario.

La educción anestésica o despertar es el periodo de tiempo durante el cual, el

paciente efectúa la transición desde un estado inconsciente, hasta la recuperación de la

conciencia y los reflejos de protección. Un momento crítico es la extracción del tubo

endotraqueal o extubación, que se realiza comúnmente con el paciente despierto aunque en

determinadas ocasiones puede preferirse la extubación bajo anestesia profunda o incluso

diferida. Según el tipo de intervención y la evolución del paciente se decidirá el traslado del

paciente a una unidad de recuperación postanetéscia (también conocida como sala de

“despertar”) o una unidad de cuidados críticos (cuidados intensivos o reanimación) donde el

paciente continuará monitorizado y vigilado. El anestesiólogo debe acompañar al paciente

en el traslado desde el quirófano a su ubicación posterior (Forman, 2005a).

I.1.2. Escala ASA

El sistema de clasificación del estado físico de la Sociedad Americana de

Anestesiólogos, conocido como escala ASA, fue descrita en 1941 con fines clínicos,

estadísticos y económicos. Las definiciones de la clasificación actual están recogidas en la

tabla I y aparecen en cada edición anual de la “American Society of Anesthesiologist Relative

Value Guide” (Washington, 2014).

El objetivo de la escala es estratificar el estado de salud preoperatorio y, en

ocasiones, se utiliza como indicador del riesgo anestésico o quirúrgico. La escala ASA ha

tenido una difusión universal, principalmente por su facilidad de uso, aunque esa misma

simplicidad es la causa de su relativa imprecisión. A pesar de la amplia difusión tanto en

clínica como en investigación de la escala ASA, el primer estudio sobre su consistencia no se

realizó hasta 1978 (Owens et al., 1978) y detectó la imprecisión en la utilización. Estudios

posteriores han confirmado estos primeros resultados, también entre anestesistas españoles

(Aronson et al., 2003; Castillo et al., 2007).

Actualmente la clasificación ASA es la más empleada en la evaluación preoperatoria

de los pacientes a nivel mundial. Ha demostrado predecir la frecuencia de morbilidad

perioperatoria y mortalidad a pesar de la subjetividad conocida, la aplicación inconsistente, y

la exclusión de muchas variables perioperatorias de confusión (Koo et al., 2014).


4

Desde una perspectiva pragmática es importante identificar bien los pacientes ASA 3

(“paciente con enfermedad sistémica grave” es su redacción literal, que a veces se

acompaña de calificativos como “compensada”, “actividad física limitada” o “no

incapacitante”) y diferenciarlos de los pacientes en aceptable estado general (ASA 1 ó 2) o

de la clase 4 (literalmente “paciente con enfermedad sistémica grave con constante riesgo

vital”, calificado a veces como “incapacitante”). Esta simplificación se realiza muchas veces

en la práctica clínica y ha sido recomendada por algunos autores. Sería aceptable una

confusión entre los niveles 1 y 2, y posiblemente también entre 4 y 5, pero sería erróneo

incluir en la clase 3 a pacientes que deberían ubicarse en los otros dos grandes grupos

extremos (Castillo et al., 2007).

Tabla I. Sistema de clasificación de estado físico de la “American Society of Anesthesiologist”.

ASA PS 1 Un paciente normal sano

ASA PS 2 Un paciente con enfermedad sistémica leve

ASA PS 3 Un paciente con enfermedad sistémica severa

ASA PS 4 Un paciente con enfermedad sistémica grave

que es una amenaza constante para la vida

ASA PS 5 Un paciente moribundo que no es

espera que sobreviva sin la operación

ASA PS 6 Un paciente en muerte cerebral declarada cuyos

órganos están siendo extraídos con fines donantes

I.1.3. Fármacos anestésicos

La definición de anestesia general implica las funciones que deben cumplir los

fármacos anestésicos, todas basadas en la depresión del sistema nervioso central (SNC). Los

fármacos empleados durante la anestesia general son un conjunto heterogéneo de fármacos

que podemos agrupar en cuatro clases principales: hipnóticos, opioides, BNM y fármacos

coadyuvantes (Morgan, 2007).

I.1.3.1. Hipnóticos

Son los medicamentos empleados para inducir el sueño, y son los fármacos a los que

nos referimos al hablar exclusivamente de anestésicos. Un fármaco hipnótico ideal debería

producir inducción y recuperación rápidas y placenteras, así como permitir cambios rápidos

en la profundidad anestésica, amplio margen de seguridad y ausencia de efectos

indeseables.


5

Deben ser por tanto sustancias cuya administración permita la entrada y retiro rápido

del fármaco de la sangre, lo que se logra con el uso de las vías inhalatoria e intravenosa. En

el plano celular, los anestésicos afectan más a la sinapsis que a la conducción axonal, inhiben

tanto la liberación de neurotransmisores (NT) excitadores como la respuesta de los

receptores postsinápticos. Casi todos los anestésicos potencian la transmisión mediada por

el NT GABA. En dosis supra-anestésisicas todos los anestésicos pueden producir la muerte

por desaparición de los reflejos cardiovasculares y parálisis respiratoria. Aunque los

anestésicos actúan sobre la totalidad del SNC, parece que sus dianas más importantes son el

tálamo, la corteza y el hipocampo (Vanhaudenhuyse et al., 2014). La mayoría de los

anestésicos (excepto benzodiacepinas y ketamina) producen efectos neurofisiológicos

similares y las diferencias se refieren, sobre todo, a sus propiedades farmacocinéticas y su

toxicidad. Casi todos los anestésicos producen depresión cardiovascular a través de sus

efectos sobre el miocardio y los vasos sanguíneos que se suman a los efectos que producen

en el SNC (Hudson et al., 2011; Jevtovic-Todorovic et al., 2013).

Anestésicos intravenosos

Los anestésicos intravenosos producen inconsciencia muy rápido, tan pronto como

llegan al encéfalo desde el lugar de inyección (Morgan G., 2007). Son por tanto los fármacos

de elección habitualmente para inducir la anestesia. Son los siguientes: barbitúricos

(tiopental), benzodiacepinas (midazolam), etomidato, ketamina y propofol. En general son

poco satisfactorios para mantener la anestesia porque su eliminación del organismo es

relativamente lenta en comparación con los anestésicos inhalatorios, con excepción del

propofol que es un fármaco adecuado para mantener la anestesia.

En cuanto a la farmacocinética aplicada a los anestésicos, se caracteriza

principalmente por el análisis de estados inestables donde la redistribución tiene mucha

importancia, de forma que el despertar no se debe al metabolismo o excreción, sino más

bien a la redistribución del cerebro hacia los músculos. Las principales características

farmacocinéticas y farmacodinámicas de los anestésicos más comúnmente empleados para

la inducción se resumen en la tabla II y III respectivamente.


6

Tabla II. Principales características farmacocinéticas de los anestésicos más comúnmente empleados para la inducción. 1, Volumen de distribución (litros/kilogramo). 2, Aclaramiento (mililitros/minuto). 3, Vida media de eliminación alfa (minutos). 4, Vida media de eliminación beta (horas).

Anestésico Vd (l/kg)1 Cl (ml/min)2

Unión proteínas

(%)

Paso placen-

tario

t1/2 alfa (min)3

T1/2 beta (horas)4

Liposolu- bilidad

Metabolito activo

TIOPENTAL 2,2 500 86 SI 2-4 12 Alta Pentobarbital ETOMIDATO 3 1500 77 SI 2-4 3-5 Alta NO KETAMINA 3 1260 20 SI 11-17 2-3 Alta Norketamina

MIDAZOLAM 1 210 92 SI 7-15 2-4 Alta α –OH-

midazolam PROPOFOL 3 2000 98 SI 2-4 0,9 Alta NO

Tabla III. Principales características farmacodinámicas de los anestésicos más comúnmente empleados para la inducción.

Anestésicos inhalatorios

Debido a su singular vía de administración, los anestésicos inhalatorios poseen

propiedades particulares (Morgan G., 2007). Por ejemplo, la exposición a la circulación

pulmonar permite una aparición más rápida del fármaco en sangre arterial que la

administración intravenosa. Los anestésicos inhalatorios son particularmente útiles en la

inducción de pacientes pediátricos en los que puede ser difícil una venoclisis. Por el

contrario, en adultos se prefiere una inducción rápida con anestésicos intravenosos, aunque

las características del sevoflurano lo convierten en un fármaco útil para inducción también

en adultos. Entre sus principales ventajas destaca que son los únicos fármacos que podemos

monitorizar de forma continua, su administración y excreción es pulmonar, y permiten usar

menores dosis de otros fármacos. Por otro lado su principal inconveniente es el riesgo de

hipertermia maligna y la mayor incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios. Existen

cinco anestésicos inhalatorios para uso clínico: el óxido nitroso (N2O), halotano, isoflurano,

desflurano y sevoflurano. A todos los halogenados (halotano, isoflurano, desflurano y

sevoflurano) se les ha atribuido efecto potenciador sobre los bloqueantes neuromusculares

no despolarizantes (BNM-ND).

Si bien su mecanismo de acción aún no es bien conocido, su efecto final depende de

que se logre una concentración terapéutica en el SNC. La captación del anestésico desde el

alveolo por la circulación pulmonar se ve influido por tres factores principales: su solubilidad

Anestésico Dosis

(mg/kg) Inducción Cardiovascular Respiratorio Analgesia Amnesia Despertar

TIOPENTAL 3-6 Rápida Depresión Depresión NO Mínima Rápido

ETOMIDATO 0,2-0,4 Rápida Mínimo Mínimo NO Mínima Rápido

KETAMINA 0,5-3 Rápida Estimulación Mínimo SI Mínima Intermedio

MIDAZOLAM 0,15-9,4 Intermedia Mínimo Depresión NO SI Intermedio

PROPOFOL 1,3-3 Rápida Depresión Depresión NO Mínima Rápido


7

en sangre, el flujo sanguíneo alveolar y la diferencia de presión parcial entre gas alveolar y

sangre venosa. Las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas se

resumen en la tabla IV.

Tabla IV. Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los anestésicos inhalatorios. 1, Coeficientes de partición (Cp) de los anestésicos volátiles a 37°C. A menor Cp, menor solubilidad. 2, Concentración alveolar mínima (CAM) de un anestésico inhalatorio que evita el movimiento en un 50% de paciente frente a un estímulo estandarizado. 3, Vasodilatación cerebral (puede aumentar presión intracraneal).

Anestésico Cp sangre

/gas1

Cp cerebro/ sangre

CAM (%)2

Fracción metab (%)

Vasodil cerebral3

Inducción/ Despertar

Cardio-vascular

Respiratorio/Otros

ÓXIDO NITROSO 0,47 1,1 105 0,004 SI Débil

inductor Inotrópico

(-)

Alta difusión espacios gaseosos

HALOTANO 2,4 2,9 0,75 15-20 SI Lenta

Inotrópico, crono-

trópico (-). Arritmias

Depresor Bronco-

dilatador

ISOFLURANO 1,4 2,6 1,15 0,2 Moderado Rápido

Inotrópico, crono-

trópico (- moderado)

Depresor (moderado).

Bronco-dilatador

DESFLURANO 0,42 1,3 6 0,02 SI Rápida Taquicardia

HTA

Depresor. Irritante (no

en Inducción)

SEVOFLURANO 0,65 1,7 2 3 Moderado

Inducción rápida/

Despertar intermedio

Inotrópico, crono-

trópico (-)

< Depresor e irritante. Bronco-

dilatador

I.1.3.2. Opioides

Los fármacos opioides engloban tanto a alcaloides naturales del opio con actividad

morfínica, como a sus derivados semisintéticos, sintéticos y opioides endógenos (Fletcher D.,

2011 y Morgan G., 2007). Presentan una actividad agonista similar a la de la morfina, que

puede ser antagonizada por un antagonista puro como la naloxona. Constituyen la base del

tratamiento del dolor agudo y crónico, y durante la anestesia. Los opioides se pueden

clasificar atendiendo a su estructura química, según su interacción con los receptores

opioides o según su potencia. Existen mecanismos supraespinales, espinales y periféricos

involucrados en la antinocicepción mediada por opioides, que ejercen su acción sobre

receptores distribuidos por el sistema nervioso central y periférico. Probablemente descanse

en el comportamiento sinérgico de todos estos mecanismos, la eficacia analgésica mediada

por opioides. Aparte de su efecto analgésico, la acción común a todos los opioides sobre el

SNC expone a los pacientes a un efecto sedativo, depresor respiratorio, acción psicoafectiva,

y a un efecto de hiperalgesia sumado al más conocido de tolerancia. Otros efectos

secundarios incluyen las náuseas y vómitos, estreñimiento, retención urinaria,

broncoconstricción y depresión de la tos. Todos los opioides (sobre todo alfentanilo,


8

sufentanilo, fentanilo y remifentanilo) pueden producir rigidez de la pared torácica de una

intensidad tal que impida una adecuada ventilación.

Los opioides más comúnmente empleados durante la anestesia general son la

morfina, la meperidina, el alfentanilo, el sufentanilo, el fentanilo y el remifentanilo. Todos

ellos se han usado en analgesia transoperatoria, y según sus características se pueden

emplear como premedicaión y como analgesia postoperatoria. La amplia variedad de

dosificaciones de los opioide refleja un índice terapéutico alto y depende de que se

administren otros anestésicos. La dosis se correlaciona con muchas variables como peso o

edad. Para pacientes obesos se administrará según peso corporal ideal. Entre las principales

consideraciones farmacocinéticas destacamos que la vía intravenosa ofrece una

biodisponibilidad de prácticamente el 100%. La distribución de los opioides es rápida,

aunque la baja liposolubilidad de morfina condiciona su inicio de acción más lento y duración

más prolongada. Los opioides sufren biotransformación hepática, hay que tener en cuenta

que la morfina y la meperidina producen mtabolitos activos. La excreción renal de los

productos terminales de morfina y meperidina puede ocasionar efectos tóxicos en caso de

disfunción renal. El remifentanilo es un opioide de acción ultracorta con perfil

farmacocinético único ya que se metaboliza por esterasas plasmáticas.

I.1.3.3. Bloqueantes neuromusculares

La historia escrita del curare empieza con el descubrimiento de América. Grandes

hitos han marcado su historia (figura 1). Pero no fue hasta la segunda mitad del siglo XX, con

la aparición de los derivados de síntesis, cuando se extendió su uso. El margen de seguridad

de los BNM ha mejorado en estos últimos 50 años, gracias a la síntesis de moléculas con

efectos secundarios reducidos o prácticamente nulos.


9

Figura 1. Grandes hitos en la historia de los curares.

El empleo de los BNM se limita al ámbito de la anestesia y la reanimación, siendo

indispensable disponer de todo lo necesario para la intubación y la asistencia ventilatoria

antes de proceder a su administración (Consultado en el libro: Meistelman C, Debaene B,

Donati F. Pharmacologie des curares. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Anesthesié-

Réanimation, 36-355-A-10, 1998, 24 p). No obstante, desde su introducción y gracias a su

mejor perfil de seguridad, las indicaciones para el empleo de BNM han aumentado.

Actualmente los empleamos para facilitar la colocación de dispositivos de control de la vía

aérea, la cirugía, la ventilación mecánica tanto durante una anestesia general como en el

paciente crítico, para evitar los efectos adversos neuromusculares de la terapia

electroconvulsiva y para el tratamiento puntual de la hipertensión intracraneal (Alvarez

Gomez et al., 2009).

1596. Sir Walter Raleig “Discovery of the Large, Rich and Beautiful Empire of Guiana”.

1807. Alexander von Humboldt, identificó Strychnos toxifera y otras especies tóxicas en el

Amazonas. 1812, Sir Benjamin Brodie, el efecto paralizante

del curare 1850, Claude Bernard: el curare actuaba sobre la unión neuromuscular bloqueando el impulso de

los nervios motores. 1900, Jacob Pal, los anticolinesterásicos podían revertir la acción relajante del curare.

1912 Rudolf Boehm aisló la curarina y el cirujano Arthur Läwen la utilizó por primera vez en

anestesia. 1935. King , estructura química de la d-tubocurarina. Se emplea en tétanos y

electrochoques. 1941. Laboratorio Squibb “Intocostrin”. 1942. Los anestesiólogs Griffith y Johnson lo usaron en 25

pacientes. 1947 Daniel Bovet (Premio Nobel de Fisiología

1957) primer derivado sintético que llamó gallamina. 1948 decametonio. 1949. Bovet, succinilcolina, utilizada en clínica

por primera vez en 1951 en Europa.

1958 alcuronio, utilizado en el hombre en 1961; 1964 pancuronio se sintetizó en y se usó clínicamente en 1966.

El vecuronio fue introducido en 1979; el atracurio en 1980, el mivacurio en 1993, el rocuronio en 1994 y el cisatracurio en 19950

2007, introducción del sugammadex en clínica


10

Los BNM-ND se dividen en dos grandes categorías: las benzilisoquinolinas (derivados

de la tubocuranina) y los curares esteroideos o aminoesteroides (derivados del pancuronio).

Las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los BNM-ND

aparecen recogidas en las tablas V y VI respectivamente.

Tabla V. Parámetros farmacocinéticos de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes en el

adulto.

Tabla VI. Dosis activa del 95% (DA95) y parámetros farmacodinámicos en el aductor del pulgar correspondientes a los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes para una “dosis de intubación”. *Índice de recuperación (RI 25-75, del inglés recovery index), tiempo transcurrido entre la recuperación del 25% y el 75% del T1 del TOF.

El suxametonio o succinilcolina es el único bloqueante neuromuscular

despolarizante (BNMD) que se sigue utilizando en la actualidad (Meistelman C, 1998). Este

fármaco se hidroliza rápidamente por seudocolinesteras plasmáticas. Se estima que la vida

media del suxametonio oscila entre 3 y 4 minutos. En cuanto a su mecanismo de acción, se

fija al receptor nicotínico postsináptico e induce una despolarización inicial similar a la

acetilcolina (Ach), pero de mayor duración. Mientras que la Ach es destruida rápidamente, la

succinilcolina permanece varios minutos en la hendidura sináptica. Además, induce una

BNM-ND Aclaramiento

plasmático (ml/kg/min)

Volumen de distribución

(ml/kg)

Vida media eliminación

(min) Metabolismo

Eliminación

Renal (%) Hepática (%)

CISATRACURIO 5,3 144 22-25 Vía de Hoffman +/-

esterasas plasmáticas

? ?

ROCURONIO 4 270 131 <10% 30 70

MIVACURIO Seudocolinesterasas

(95-99%) <5 -

-Isómero cis-trans 105 290 1,8 -Isómero trans-trans 56 150 1,9

-Isómero cis-cis 4,6 340 53

ATRACURIO 5 87-141 20 Vía Hoffman e

hidrólisis (60-90%) 10-40 -

VECURONIO 3-5 480 116 Hepático 40% 20-30 70-80 PANCURONIO 1,7-1,9 260 110-140 Hepático 10-20% 70 30

BNM-ND DA95 (mcg/kg) Dosis de

intubación (mcg/kg)

Latencia de instauración (min)

Duración de acción total (min)

RI 25-75 (min)*

CISATRACURIO 50 150 4-5 70-80 12-15

ROCURONIO 300 600 2 60-70 14

MIVACURIO 80 200 3 30 6-7

ATRACURIO 250 400-500 3,5 50-60 11-12

VECURONIO 40 80-100 3,5 50-60 12

PANCURONIO 50 70-100 3,5 120 50


11

desensibilización de los receptores colinérgicos, de forma que éstos no pueden activarse

aunque se fijen dos moléculas de Ach a sus subunidades alfa.

Las indicaciones de succinilcolina han ido disminuyendo, más debido al riesgo de

accidentes poco frecuentes pero imprevisibles (alergia, curarización prolongada, hipertermia

maligna) que a sus otros efectos secundarios habituales (fasciculaciones, mialgias, espasmo

de masetero; la hiperpotasemia; los efectos cardiovasculares; efectos gastrointestinales y

oculares por aumento pasajero de la presión a nivel de estas cavidades). A pesar de sus

efectos secundarios la rápida velocidad de instauración de la curarización, que permite

intubar al paciente a los 30 segundos de la inyección de una dosis de 1 mg/kg, y la corta

duración de su efecto clínico no se ha conseguido igualar. Actualmente el empleo de

rocuronio a dosis de 1 mg/kg, que permite un rápido inicio acción, junto con la posibilidad de

administrar sugammadex para revertir un bloqueo profundo, están poniendo en cuestión la

elección de succinilcolina como BNM de elección en caso de vía aérea difícil (Lee et al.,

2009a).

I.1.3.3.1. Monitorización del bloqueo neuromuscular

La monitorización en anestesia tiene dos propósitos: uno es la seguridad del proceso,

y otro, el registro de los efectos diana de los medicamentos empleados.

La monitorización clínica de la curarización se limita a la apreciación de la

recuperación del BNM al final de la intervención, durante el despertar anestésico. El objetivo

es detectar y evitar la presencia de una curarización residual antes de la extubación. Pero se

trata de una práctica poco sensible, que puede contribuir a demostrar una curarización

insuficiente, como la percepción de movimientos, la reanudación de la ventilación

espontánea y hasta la insatisfacción a menudo objetiva del cirujano. El control clínico

intraoperatorio no permite determinar en ningún caso la profundidad de la curarización.

La monitorización neuromuscular instrumental intraoperatoria, guía al anestesiólogo

en todas las etapas de la anestesia, desde el control de las vías respiratorias, hasta la

recuperación del bloqueo neuromuscular al final de la intervención. Para la monitorización

instrumental de los BNM-ND en el músculo esquelético estriado se estimula el nervio motor

que inerva el músculo monitorizado y se observa la respuesta indirecta evocada, mecánica o

eléctrica. De esta forma se evalúa la funcionalidad de la transmisión neuromuscular (Baillard,

2011b).


12

-Estimulación supramaximal

En la respuesta muscular es determinante la amplitud de la estimulación de un

nervio, al contrario de la ley del todo o nada que se aplica a la fibra nerviosa. La respuesta

muscular es proporcional a la amplitud de la estimulación nerviosa, hasta que se alcanza una

respuesta máxima. Para la aplicación clínica de la monitorización neuromuscular, es

ampliamente recomendable que se use un estímulo eléctrico 15-20% por encima del nivel de

máxima respuesta muscular, es decir un estímulo supramaximal (Fuchs-Buder et al., 2007).

Es un requisito previo indispensable para garantizar que la respuesta muscular registrada

durante el proceso anestésico dependa exclusivamente del grado de bloqueo neuromuscular

existente. Si no se realizara, obtendríamos valores de TOF ratio (TOFr) alejados del 100% y la

interpretación de los resultados resultaría poco segura. Se realiza con el paciente

anestesiado para evitarle dolor, pero antes de administrar el curare. Es una maniobra total o

parcialmente automatizada en los monitores más modernos (Campagna et al., 2005).

-Sitios de estimulación y diferencia de sensibilidad de los músculos a los curares

Incluso la preparación y la colocación de los electrodos de estimulación pueden

influir en la monitorización neuromuscular. Antes de colocar los electrodos, la piel debe

limpiarse usando una solución alcohólica. Los electrodos deben colocarse correctamente en

el sitio para asegurar que la corriente estimula el nervio objetivo adecuadamente. Es menos

importante si se emplean electrodos de electrocardiografía o de monitorización

neuromuscular especial. Cuando se utilizan electrodos de electrocardiografía, la distancia

entre los dos electrodos debe ser <6 cm. Además, se recomienda que el electrodo negativo

sea colocado en el sitio distal. La temperatura de la piel debe mantenerse en torno a 32ºC

para evitar la hipotermia, que aumenta la impedancia de la pie (Fuchs-Buder et al., 2007).

El sitio de estimulación puede escogerse en función del grupo muscular que se

pretende curarizar. Por ejemplo, la estimulación del ramo temporal del nervio facial, permite

evaluar el músculo superciliar. Se trata de un músculo resistente a los curares, cuya cinética

de curarización y recuperación es globalmente superponible a la de los músculos aductores

laríngeos. Hay que tener en cuenta que la proximidad al músculo orbicular del ojo y el hecho

de que ambos estén inervados por la rama temporal del nervio facial puede ser fuente de

confusión, ya que este último músculo es muy sensible a los curares. La estimulación del

nervio cubital en la muñeca permite evaluar el músculo aductor del pulgar (AP). Se trata de

un músculo periférico muy sensible a la acción de los curares, y sobre todo, a sus efectos


13

residuales. Es el músculo que se monitoriza con más frecuencia y sirve como patrón de

comparación. Se utiliza como un sustituto de otros músculos que tienen mayor relevancia

clínica a nivel anestésico como el diafragma o la musculatura aductora de las cuerdas

vocales. Para la práctica se considera que el aductor laríngeo, el diafragma y los rectos del

abdomen son resistentes, mientras que los músculos que intervienen en los procesos de

deglución y protección de la vía aérea son sensibles. La dosis necesaria para producir el

mismo grado de bloqueo en el diafragma y en el AP, es 2 y 1,75 veces mayor

respectivamente. Esto explica porque la dosis recomendada de un BNM-ND para la

intubación es el doble de la DA95 (dosis que causa un bloqueo del 95% en el AP con cada

BNM, según la respuesta evocada al ST). A pesar de su mayor resistencia a los BNM-ND, el

inicio es más rápido, ya que estos músculos reciben una mayor y más temprana

concentración de BNM-ND frente a un bolo, que el AP. Como consecuencia de su mayor

resistencia, la recuperación del diafragma y la musculatura aductora de la laringe precede a

la del AP. Cuando la posición quirúrgica impide el acceso a la mano, la monitorización de la

respuesta flexora del primer dedo del pie (flexor hallucis brevis) tras la estimulación del

nervio tibial en la parte posterior del maléolo interno de la tibia, es una alternativa a la

monitorización del AP (Gutierrez García et al., 2011).

-Modalidades de estimulación y utilidad

La variedad de patrones de estímulos del nervio motor, y la diferencia en la respuesta

evocada en función del músculo elegido obligan a que, a la hora de monitorizar el bloqueo

neuromuscular, sepamos en cada momento del procedimiento anestésico-quirúrgico

(inducción, mantenimiento, despertar) que combinación de patrón de estímulo-respuesta

muscular aporta mayor información (Baillard C, 2011). Las recomendaciones de la Revisión

de Estocolmo (Fuchs-Buder et al., 2007) indican un estímulo de duración 200 mcs y onda

cuadrada para todos los tipos de estímulo.

Estimulación única

Estimulación única (ST, del inglés simple twitch), es una estimulación nerviosa que se

repite cada 10 segundos, con una frecuencia de 0,1 Hz, y duración de 200 mcs (Fuchs-Buder

et al., 2007). La amplitud de la contracción del músculo se determina como un tanto por

ciento del control. Al inyectar un BNM se observa una curva de efecto en función del tiempo

para una dosis determinada, que consiste en una disminución rápida de la respuesta


14

registrada en el músculo correspondiente y que puede llegar hasta la desaparición completa,

seguida de una recuperación espontánea con una cinética mucho más lenta.

La respuesta evocada al ST es el estándar para definir las características

farmacodinámicas de los BNM. No es una medida sensible del inicio o de la recuperación de

un bloqueo, ya que deben encontrarse bloqueados al menos el 75% de los receptores

nicotínicos postsinápticos, antes de que la amplitud de la contracción empiece a disminuir.

Sin embargo debe conocerse bien para comprender el concepto de distinta sensibilidad de

los grupos musculares y para entender la estimulación del TOF y del recuento post-tetánico

(PTC, del inglés post-tetanic count).

Tren de cuatro

El tren de cuatro (TOF, del inglés train of four), se compone de cuatro estimulaciones

breves, separadas unas de otras por 1,5 sg y de 2 Hz de amplitud; este estímulo puede

repetirse respetando intervalos de mínimo 12 segundos (Fuchs-Buder et al., 2007). El TOF en

el AP es el que se aplica de forma casi exclusiva y el que recomiendan las referencias

profesionales (Gutierrez García et al., 2011).

A medida que va profundizando el BNM-ND van desapareciendo la cuarta (T4),

tercera (T3), segunda (T2) y finalmente la primera (T1) respuesta. Tras la inyección de un

curare no despolarizante, la 4ª respuesta permanece presente hasta en más o menos el 25-

35% de la estimulación simple, es decir, el grado de bloqueo necesario para que desaparezca

la 4ª respuesta del TOF equivale a una pérdida de altura aproximada del 65-75% respecto a

la respuesta control al ST. La recuperación del bloqueo sigue rigurosamente el camino

inverso, es decir primero reaparece la primera respuesta. El recuento de TOF indica la

profundidad del bloqueo, como regla práctica la reaparición de T1, T2, T3, y T4 se corresponde

aproximadamente con el 5%, 15%, 25% y 35% de la altura del control a la respuesta ST. Con

una frecuencia de 2 Hz la diferencia de las respuestas puede advertirse a simple vista, lo cual

permite una evaluación fácil del número de respuestas. Este concepto simple, práctico y

sólido de la evaluación de la curarización explica el lugar preponderante que ocupa en la

práctica clínica.

La presencia de las cuatro respuestas no indica en modo alguno la recuperación

completa del bloqueo. Cuando las 4 respuestas vuelven a estar presentes, la relación entre

la 4ª y la 1ª, permite cuantificar con precisión la recuperación del bloqueo neuromuscular.


15

Una relación T4/T1 (TOFr) superior al 90% permite confirmar la ausencia de curarización

residual.

Recuento postetánico

El PTC es consecutivo a una estimulación de alta frecuencia a 50 Hz de 5 segundos de

duración, precedida por 10-15 y seguida de 3 ST de 1 Hz (Fuchs-Buder et al., 2007). Con esta

frecuencia y en condiciones normales la respuesta muscular se mantiene, mientras que

disminuye en presencia de un curare no despolarizante. En cambio, inmediatamente

después de una estimulación tetánica se observa una facilitación de la respuesta muscular a

la estimulación nerviosa correspondiente. La hipótesis es que la estimulación tetánica actúa

en la placa motora movilizando las vesículas de almacenamiento presináptico de la Ach, lo

cual favorece su liberación en la hendidura sináptica durante estimulaciones posteriores. La

facilitación postetánica solo dura algunos segundos En la práctica el fin de la aplicación de

estimulaciones simples antes de la estimulación tetánica es verificar la falta de respuesta,

pues en el caso contrario, la aplicación del recuento postetánico no tendría valor. Las

estimulaciones simples postetánicas van seguidas de respuestas en un número proporcional

al grado de recuperación del bloqueo neuromuscular. Deben transcurrir más de 5 minutos

para repetirlo. Este modo de estimulación explora las curarizaciones profundas en las

situaciones en que no se observa ninguna respuesta en el TOF, puede ser necesario para

atender a algunos requerimientos quirúrgicos y a las normas de prescripción del nuevo

agente de reversión de los curares esteroideos: el sugammadex.

Estimulación en doble ráfaga

La estimulación en doble ráfaga (DBS o DBS 3/3, del inglés double burst stimulation)

consiste en tres estimulaciones de 50 Hz de 40 milisegundos, separadas entre sí por un

intervalo de 750 milisegundos Hz (Fuchs-Buder et al., 2007). La respuesta muscular esperada

es la presencia de tres contracciones fácilmente observables y equivalentes. Este modo de

estimulación se reserva exclusivamente a la evaluación de la curarización residual. La DBS

revela una curarización residual cuando la segunda o tercera respuesta es táctil o

visualmente más débil que la anterior.

-Valoración objetiva o cuantitativa del bloqueo neuromuscular no despolarizante

La actividad de un músculo como respuesta a una estimulación nerviosa se puede

comprobar de forma visual o táctil. En el caso del TOF o en PTC, las respuestas se aprecian a

simple vista y solo hay que contarlas. Pero esta valoración subjetiva tiene limitaciones


16

científicas y clínicas respecto a la valoración de la curarización residual. Esta situación dio

origen a la creación de instrumentos que permitieran registrar el número de respuestas y

calcular la relación entre ellas, lo que se conoce como monitorización objetiva o cuantitativa,

generalmente recomendada (Hemmerling et al., 2007). El método más utilizado es la

aceleromiografía, que describimos continuación brevemente, aunque hay otros como

cinemiografía, electromiografía y mecanomiografía.

Registro de la aceleración muscular

La aceleromiografía mide la aceleración muscular en repuesta a una estimulación

nerviosa, basándose en la segunda Ley de Newton. Un sensor piezoeléctrico colocado en el

segmento de miembro movilizado (en este caso, la cara palmar del pulgar para la

monitorización del AP), registra la respuesta muscular y el número de respuestas. En

presencia de las cuatro respuestas al TOF, la relación entre la 4ª y la 1ª respuesta (T4/T1) se

calcula de forma automática. Las cuatro respuestas pueden estar presentes con un TOFr de

0,4 y no es hasta un cociente mayor o igual de 0,9 cuando se considera revertida la

curarización. Cuando se compara con mecanomiografía y electromiografía, tiende a

sobreestimar el TOFr, y por tanto la recuperación (Campagna et al., 2005).

-Monitorización en la práctica clínica

Particularidad del bloqueo despolarizante

El bloqueo neuromuscular despolarizante se realiza con succinilcolina. En cuanto a la

monitorización, se considera que, al contrario que el BNM-ND, las cuatro respuestas al TOF

disminuyen de forma progresiva y simultánea, mientras que el TOFr se mantiene siempre en

el 100% hasta la desaparición completa de las cuatro respuestas. Durante la recuperación,

las cuatro respuestas reaparecen de forma simultánea, con una intensidad progresivamente

creciente pero siempre idénticas entre sí. En el caso del BNMD, la frecuencia de estimulación

influye de manera variable en la respuesta muscular, y puede observarse un agotamiento en

el TOF.

Esta reconocida la dificultad para reconocer la curarización prolongada o residual tras

succinilocolina. El TOF no es apropiado y solo la comparación entre ST o la 1ª respuesta del

TOF antes y después de la succinilcolina permitiría identificar la curarización. La recuperación

es entonces difícil de evaluar con objetividad.

No obstante es de máxima utilidad poder verificar la recuperación del bloqueo

neuromuscular tras la administración de succinilocolina, ya que no es infrecuente la


17

presencia de una deficiencia genética de butirilcolinesterasas, origen de una curarización

prolongada que puede durar horas (Baillard, 2011c).

Bloqueo no despolarizante. Aplicación clínica

Instauración del bloqueo. La dosis recomendada de un BNM-ND para la intubación es

el doble de la DA95, dosis con la que se asume la curarización completa del aductor laríngeo.

Se recomienda la monitorización con TOF del AP y el resultado que se espera es la

desaparición completa de las cuatro respuestas. Sin embargo, la respuesta del AP a la

estimulación del nervio cubital es un indicador pobre y tardío de las condiciones de

intubación orotraqueal (IOT), debido a la diferencia de sensibilidad a los curares entre

grupos musculares. Algunos autores han encontrado que la monitorización del tiempo de

inicio del bloqueo en el masetero predice mejor las condiciones de IOT que la monitorización

del AP. (De Mey et al., 1999; de Rossi et al., 2000).

Mantenimiento del bloqueo. El mantenimiento de la curarización intraoperatoria no

siempre es un requisito fundamental y la mayoría de las veces responde a necesidades

quirúrgicas. Desde el punto de vista anestésico, salvo dificultades de ventilación, la

curarización profunda no es una prioridad, ya que dificulta el control de la curarización

residual al final de la intervención. En la mayoría de los procedimientos suele ser suficiente

un bloqueo moderado (figura 2) con una única respuesta al TOF en el AP. En cualquier caso,

los bolos de repetición o la infusión continua intravenosa deben basarse en una

monitorización neuromuscular adecuada a la situación. Si se precisa BNM-ND profundo, la

estimulación tetánica y posterior PTC en el AP es el patrón estándar.

Figura 2. Características del bloqueo neuromuscular no despolarizante moderado (1-3 respuestas al TOF), profundo (no hay respuesta al TOF y más de una respuesta a la estimulación post-tetánica) e intenso (sin respuesta al TOF ni al PTC). Adaptado de Fuchs Buder et al 2007.


18

Recuperación del bloqueo. A pesar de la utilización de BNM-ND de perfil

farmacológico cada vez más seguro y de acción intermedia, siguen apareciendo múltiples

estudios sobre la importancia y la alta incidencia de BNM residual en la práctica clínica que

justifica la monitorización neuromuscular objetiva (cuantitativa) de rutina para evitarla. Con

un TOFr > de 0,4 podemos observar las cuatro respuestas del TOF, incluso el paciente es

capaz de recuperar la ventilación espontánea con un TOFr de 0,2. Es necesaria pues la

monitorización objetiva. En concreto la aceleromiografía ha demostrado disminuir no solo la

curarización residual, sino también la frecuencia de eventos respiratorios graves tales como

la hipoxia y la obstrucción de la vía aérea superior durante el traslado y estancia del paciente

en unidad de recuperación post-anestésica (Murphy et al., 2008). La literatura sobre

reversión de bloqueo toma como referencia la monitorización de la respuesta en el AP,

siendo la referencia para confirmar la reversión un TOFr > de 0,9 (Eriksson, 2003). El bloqueo

neuromuscular residual (BNMR) se puede minimizar con un manejo cuidadoso

intraoperatorio. Emplear las dosis adecuadas de BNM, evitar los de acción larga (Naguib et

al., 2007), respetar los tiempos de acción, emplear preferiblemente en bolos y monitorizar

preferiblemente de forma cuantitativa. Se deben tener en cuenta los antecedentes del

paciente (insuficiencia hepática/renal), toma de medicamentos, prevenir la hipotermia,

conocer la interacción de los BNM con el resto de anestésicos, y emplear adecuadamente la

reversión del bloqueo o en caso de que se decida esperar a la recuperación espontánea del

BNM, se debe monitorizar cuantitativamente esperando a extubar al paciente con un TOFr

de 0,9 a 1 (Alvarez Gomez et al., 2009).

I.1.3.3.2 Reversión del bloqueo neuromuscular

Anticolineterásicos

La reversión farmacológica de la curarización con anticolinesterásicos, difiere del

concepto habitual de antagonismo de los mórficos o benzodiacepinas. Éstos actúan

acelerando la recuperación espontánea del BNM por antagonismo competitivo ya que

aumenta la concentración de Ach en la placa motora, aunque su efecto es lento porque el

curare, después de la inhibición de la aceticolinesterasa, es desplazado de forma progresiva

del receptor nicotínico postsináptico (Baillard, 2011a). Además, la monitorización es

fundamental para decidir en qué momento revertir, ya que los anticolienterásicos no

revierten un bloqueo profundo. La dosificación de neostigmina alcanza un “efecto techo” a

dosis de 0,04-0,07 mg/kg. Por ello hemos de esperar a cierto grado de recuperación


19

espontánea (Kopman et al., 2009). Si hay una sola respuesta de TOF se recomienda esperar;

si hay entre dos-tres respuestas, revertir con neostigmina 0,04-0,05 mg/kg; en caso de las

cuatro respuestas del TOF emplear neostigmina 0,015-0,025 mg/kg. Los anticolinesterásicos

se deben administrar por lo menos 15-30 minutos antes de la extubación (Eikermann et al.,

2007; Kopman et al., 2009). La reversión con anticolinésterásicos presenta, además de la

desventaja de no revertir un bloqueo profundo, conocidos efectos colinérgicos sobre el

sistema cardiovascular, musculatura lisa y glándulas exocrinas. Su empleo debe asociarse de

forma simultánea con anticolinérgicos como atropina o glicopirolato. No obstante el uso

adecuado de anticolinesterásicos ha demostrado reducir la incidencia de BNMR (Maybauer

et al., 2007), aunque su utilización rutinaria no garantiza la completa recuperación de la

función neuromuscular, ni debe ser un pretexto para no monitorizar.

Sugammadex

Es un nuevo fármaco de reversión de la curarización de comercialización reciente. Se

trata de un nuevo concepto que se refiere solo a los bloqueos inducidos por los curares

esteroides. Inyectado en la circulación sanguínea, el sugammadex captura las moléculas de

rocuronio y vecuronio, y crea un gradiente de concentración entre la unión neuromuscular y

el plasma que provoca un retorno masivo del curare hacia el plasma y su captura. Este

descenso de la concentración en el sitio de acción provoca la descurarización. El

sugammadex se elimina luego rápidamente por el riñón arrastrando la molécula de BNM y

previniendo una recurarización secundaria. Su novedoso mecanismo de acción permite usar

la misma dosis tanto en adultos como en poblaciones pediátricas y seniles.

El interés del sugammadex reside en su rapidez de acción y en la posibilidad de

revertir el bloqueo profundo, dos características que lo distinguen de los

anticolinesterásicos. La dosis de sugammadex debe ajustarse al grado de curarización que se

pretende abolir. Para un bloqueo intenso (PTC = 0) 16 mg/kg; en bloqueo profundo (PTC ≥ 1)

4 mg/kg, y para bloqueo moderado a partir de 2 respuestas de TOF, 2 mg/kg.

La introducción del sugammadex representa una importante innovación en el

tratamiento de nuestros pacientes. La seguridad que actualmente proporciona el

sugammadex ajustado según profundidad del bloqueo, permite antagonizar los efectos de

los BNM aminoesteroides de acuerdo a las necesidades del procedimiento para el que se

utilicen. Su principal ventaja es la reversión del bloqueo profundo, algo de gran utilidad en

caso de vía aérea difícil si nos planteamos despertar al paciente. También es útil en


20

procedimientos de muy corta duración que precisan BNM y en procedimientos en que es

necesario un bloqueo profundo hasta el final de la intervención. La asociación del

sugammadex con la monitorización neuromuscular debería resolver el problema de la

curarización residual postoperatoria (Alvarez-Gomez et al., 2011).

I.1.3.3.3. Guía de práctica clínica

Se trata de un conjunto de guías de práctica clínica, la primera publicada en 1996

(Copenhague) y posteriormente actualizada en 2007 (Revisión de Estocolmo) (Fuchs-Buder

et al., 2007). Propone normas comunes para el desarrollo de investigación clínica con

bloqueantes neuromusculares. Se puede considerar que representa el “estado del arte” en

esta materia, a juzgar por la buena respuesta obtenida en las sociedades científicas

internacionales, como ilustra el alto índice citaciones obtenido. Incluye estándares para la

monitorización neuromuscular con guías para la monitorización con electromiografía y

aceleromiografía, para el desarrollo de estudios dosis-respuesta, para la evaluación de la

duración e inicio del bloqueo y para evaluar las condiciones de intubación.

I.1.3.4 .Adyuvantes anestésicos

Son un conjunto heterogéneo de fármacos que se administran en asociación con

anestésicos para aumentar la eficacia, mejorar los resultados, o disminuir los requerimientos

anestésicos. Se emplean tanto en anestesia neuroaxial y locorrergional como en anestesia

general. Brevemente nombraremos algunos de los más comúnmente empleados durante la

anestesia general.

Ranitidina, cimetidina y famotidina son fármacos de utilidad en pacientes con riesgo

de neumonía por aspiración (Apfelbaum et al., 2011), así como metoclopramida, también

útil como antimético. Es útil realizar profilaxis y/o tratamiento de las náuseas y vómitos

postoperatorios, con distinta indicación según características del paciente y de la

intervención (Wiesmann et al., 2015). Los fármacos más empleados con esta indicación son

ondasetrón y otros bloqueaodores selectivos del receptor de serotonina, dexametasona y

droperidol (Christofaki et al., 2014; Leslie et al., 2006; McKeage et al., 2006). La naloxona

revierte la actividad agonista de los opioides endógenos o exógenos y el flumaznil sirve para

revertir la sedación causada por benzodiacepinas y para el tratamiento de la sobredosis de

estas. Los fármacos anticolinérgicos que bloquean los receptores muscarínicos,


21

especialmente la atropina, se emplea por su potente efecto sobre las bradi-arritmias y sobre

las secreciones respiratorias y salivales.

En ocasiones el paciente precisa una protección especial para prevenir la morbilidad

asociada a los cambios hemodinámicos que suceden en la intubación orotraqueal. Con este

objetivo se han empelado múltiples adyuvantes atropina, los anestésicos locales, los

betabloqueantes, la dexmedetomidina, la clonidina y el sulfato de magnesio (Aissaoui et al.,

2012a; Kopman et al., 2001; Kunisawa et al., 2009) , (Moon et al., 2012; Moon et al., 2011;

Qi et al., 2013).

Recientemente se ha estudiado el efecto perioperatorio de varios adyuvantes

durante la anestesia general en términos de consumo anestésico, respuesta hemodinámica

intraoperatoria así como analgesia intra y postoperatoria. Como adyuvantes anestésicos se

han propuesto la clonidina, dexmedetomidina, ketamina, lidocaina o sulfato de magnesio

(Altan et al., 2005; Cardesin et al., 2015; Khafagy et al., 2012; Ray et al., 2010; Saadawy et

al., 2009; Sarkar et al., 2015).


22

I.2. Sulfato de magnesio

I.2.1. Generalidades

El catión magnesio es el cuarto ion más abundante del organismo (después de sodio,

potasio y calcio) y el segundo del medio intracelular después del potasio. Tiene tres

propiedades principales a nivel de fisiología celular: juega un papel fundamental como

cofactor de más de 300 reacciones enzimáticas, actúa sobre membranas y participa en la

activación de canales iónicos, y sobre todo tiene efecto calcioantagonista.

El significado del magnesio y su relación con el origen de la vida ha sido trazado

desde la composición de la corteza terrestre y el primitivo océano, ambos ricos en magnesio,

hasta la formación de la clorofila con magnesio en el centro de la molécula y finalmente

hasta su incorporación a la célula animal que contiene adenosin trifosfato (ATP), que

depende del magnesio (Elin, 1987; Elin, 2010).

El organismo humano contiene entre 21 y 28 gr de magnesio (Elin, 1987; Elin, 2010).

De estos, menos del 1% se encuentra en suero y hemoglobina. Por tanto, la estimación del

magnesio sérico puede no ser representativo de su estado en otros compartimentos (Elin,

1994). Las unidades en que se suele expresar el magnesio son mEq, mg o mmol (tabla VII).

Las recomendaciones diarias de magnesio son de 350 mg/día para adultos hombres y de 280

mg/día para mujeres adultas, debiendo incrementar la ingesta a 355 mg/día en embarazo y

lactancia. Fuentes ricas en magnesio incluyen cereales y legumbres. (Saris et al., 2000). Se ha

estimado que la ingesta de magnesio ha caído a la mitad durante el siglo XX (Altura et al.,

1996). Factores que han contribuido a reducir los niveles de magnesio dentro del ecosistema

son el procesamiento moderno de la comida, la agricultura intensiva y la lluvia ácida, que

genera intercambio entre magnesio y aluminio en el suelo (Fawcett et al., 1999).

La valoración de los niveles de magnesio en el ser humano es un área compleja. La

concentración normal está en debate, pero recientemente, “the Pathology Harmoy Group”

ha sugerido que el rango de referencia debería estandarizarse de 0,7 a 1 mmol/L (Ayuk et al.,

2014) Antiguos métodos como la estimación del magnesio sérico han sido criticados ya que

solo el 0,3% del magnesio corporal total está en suero. Además la muestra se puede ver

afectada por el magnesio incluido en los hematíes si ésta se hemoliza, no obstante es la

técnica más frecuentemente utilizada en clínica y tiene su lugar en la situación aguda y en la

monitorización de niveles durante la terapia con el mismo. La concentración de magnesio en

hematíes y células musculares, ha sido estudiada, pero su relación con el magnesio total


23

corporal no está resuelta. Otro acercamiento a la valoración de los niveles de magnesio es la

excreción urinaria de magnesio. Una estudio en orina de 24 horas es de utilidad para

identificar excreción renal aberrante, que estima el “rendimiento” de magnesio pero no

informa sobre su estado global. La pérdida diaria urinaria normal es de 3,6 mmol para

mujeres y 4,8 para hombres (Fawcett et al., 1999). Otro estudio más perfeccionado es el test

de retención de magnesio, en el que después de una determinación basal de magnesio en

orina de 24 h se administra una dosis parenteral de magnesio y se vuelve a obtener una

muestra de orina de 24 h. Aunque este test no está estandarizado, una excreción mayor del

60-70% sugiere que la depleción de magnesio es improbable. Áreas en expansión son la

estimación de magnesio ionizado en suero y a nivel intracelular, pruebas fluorescentes y

resonancia nuclear magnética (Altura, 1994; London, 1991).

Tabla VII. Concentración plasmática normal de magnesio y su conversión en distintas unidades. (Adaptada de Alday et al).

Peso molecular = 24; nº moles = masa (g)/Peso molecular; nº equivalentes = nº moles x valencia

1,7-2,3 mg/dl = 0,7-0,96 mmol/l = 1,4-2 mEq/l

1,7 mg/dl = 17 mg/l 17/24 = 0,7 mmol/l 0,7 x 2 = 1,4 mEq/l

2,3 mg/dl = 23 mg/l 23/24 = 0,96 mmol/l 0,96 x 2 = 2 mEq/l

HIPOMAGNESEMIA: El déficit de magnesio es común y a menudo de origen

multifactorial (Ayuk et al., 2014). Se ha demostrado déficit de magnesio en 7-11% de

pacientes hospitalizados. Coexiste hasta en un 40% en caso de pacientes con otras

anomalías electrolíticas, hipopotasemia e hipofosfatemia sobre todo y en menor medida

hiponatremia e hipocalcemia. La relación entre magnesio y calcio es la mejor documentada.

El enlace común es la hormona paratiroidea (PTH), que es estimulada por hipocalcemia y

también por hipomagnesemia (Zofkova et al., 1995). Hay dos circunstancias en las que la

hipomagnesemia ha sido ampliamente estudiada. Por un lado, la hipomagnesemia del

paciente crítico que se ha observado en pacientes médicos, quirúrgicos y pediátricos, y llega

hasta más del 50% en algunos estudios que la han relacionado con una mayor morbi-

mortalidad respecto a los pacientes con cifras normales de magnesio (Aglio et al., 1991;

Escuela et al., 2005; Limaye et al., 2011; Munoz et al., 1994; Ryzen, 1989; Safavi et al., 2007).

Otra entidad reciente es la hipomagnesemia inducida por inhibidores de la bomba de

protones (Hess et al., 2012; Kuipers et al., 2009), que parece ser un verdadero efecto de

clase para este grupo de fármacos. La mayoría de los pacientes con hipomagnesemia están


24

asintomáticos, dado que la sintomatología no suele aparecer hasta concentraciones séricas

por debajo de 0,5 mmol/L (Agus, 1999). Las principales características clínicas de la

hipomagnesemia vienen recogidas en la tabla VIII.

Tabla VIII. Manifestaciones clínicas de la hipomagnesemia.

Síntomas generales Anorexia, náuseas, vómitos, letargo y debilidad

Neuromusculares

Debilidad muscular, apatía, temblores, parestesia, tetania, nistagmos vertical y signos Trousseau Chvostek

positivos (Nuytten et al., 1991; Topf et al., 2003). Convulsiones, somnolencia, confusión y coma (magnesio

<0,4 mmol / L)

Cardiovasculares

Cambios electrocardiográficos (ondas T aplanadas, ondas U, prolongados del intervalo QT y

ensanchamiento del complejo QRS (Topf et al., 2003))

Arritmias auriculares, ventriculares y “torsade des pointes”

Enfermedad isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva (Agus, 1999; Saris et al., 2000).

Metabólicas Hipopotasemia (hasta en el 60%), hipomagnesemia, acidosis metabólica

HIPERMAGNESEMIA: El riñón tiene una gran capacidad para la excreción de

magnesio, y es capaz de aumentar la excreción fraccional hasta casi el 100% cuando el

umbral renal de magnesio es superado. Una hipermagnesemia clínicamente significativa es

por lo tanto, poco común a menos que el filtrado glomerular caiga por debajo de 30 ml/min

(Musso, 2009; Topf et al., 2003), y haya un excesivo aporte exógeno. En pacientes con

hipermagnesemia leve y la función renal intacta, retirar la terapia de magnesio es a menudo

suficiente para restablecer la concentración normal de magnesio. En hipermagnesemia

sintomática, la administración de calcio de 100 a 200 mg por vía intravenosa durante 5 a 10

minutos, antagoniza los efectos tóxicos de magnesio (Topf et al., 2003). En pacientes con

disfunción renal significativa, diálisis peritoneal o hemodiálisis, la utilización de fluido de

reposición con bajo nivel de magnesio es útil para reducir la concentración sérica de

magnesio de forma rápida y eficaz (Swaminathan, 2003; Topf et al., 2003). La prevalencia de

hipermagnesemia oscila entre 5,7 hasta 9,3% en los pacientes hospitalizados, pero en

muchos casos lo hace sin manifestaciones clínicas (Whang et al., 1990). Generalmente no se

manifiestan signos y síntomas de intoxicación por magnesio hasta que la concentración

sérica excede de 2 mmol/L. Las principales manifestaciones clínicas de la hipermagnesemia

vienen recogidas en la tabla IX.


25

Tabla IX. Manifestaciones clínicas de la hipermagnesemia.

I.2.2. Farmacología del Magnesio

I.2.2.1. Farmacocinética.

Absorción: El magnesio llega al organismo por absorción intestinal principalmente en

intestino delgado (Ayuk et al., 2011), vía canales activos transcelulares saturables, y canales

pasivos paracelulares no saturables. Un pequeño recuento se absorbe en el colon. A bajas

concentraciones intraluminales de magnesio, es absorbido principalmente por los

receptores transcelulares, mientras que los canales pasivos paracelulares intervienen

cuando la concentración de magnesio se eleva (Ayuk et al., 2014). Recientemente se han

identificado nuevos transportadores de magnesio que han aclarado la comprensión sobre su

absorción a nivel intestinal. Los transportadores predominantes de magnesio incluyen

TRPM6 y TRPM7 (Nadler et al., 2001; Schlingmann et al., 2002). Estudios recientes han

demostrado que la actividad del canal TRPM7 está regulada por magnesio intracelular. La

función del canal TRPM6 y absorción intestinal de magnesio se ve alterado por una variedad

de hormonas y factores, contribuyendo a la homeostasis (Quamme, 2008). En el ámbito

hospitalario la vía de administración más utilizada es la parenteral. Por vía intravenosa el

sulfato de magnesio alcanza su efecto máximo de forma aproximada a los diez minutos y, en

presencia de una adecuada función renal, desaparece a los treinta minutos. La vía

intramuscular, más errática, retrasa su efecto aproximadamente una hora pero permanece

hasta cuatro horas. Otra vía de administración es la nebulizada que resulta interesante para

el tratamiento del asma, su papel no está definido aunque parece más efectivo en

coadyuvancia con otros inhaladores en casos de asma grave, lo que permite uso de dosis

más bajas con menor incidencia de efectos secundarios (Powell et al., 2012). Más reciente

aún es la utilización por vía intratecal y epidural (Albrecht et al., 2012a; Faiz et al., 2013b;

Ghatak et al., 2010; Jabalameli et al., 2012; Khezri et al., 2012; Morrison et al., 2013; Nath et

Neuromusculares Pérdida de tendinosos profundos reflejos, parálisis flácida, letargo y confusión (Swaminathan, 2003; Topf

et al., 2003)*

Neurológicas Íleo, retención urinaria, depresión respiratoria, coma

Cardiovasculares

Bradicardia e hipotensión.

Si magnesio > 3mmol/l: prolongación del intervalo PR, aumento en la duración del QRS y prolongación del

intervalo QT, bloqueo cardíaco completo o paro cardíaco (Schelling, 2000; Swaminathan, 2003; Topf et al.,

2003)

Otras Náuseas, vómitos, enrojecimiento cutáneo, hipocalcemia, hiperpotasemia


26

al., 2012; Ouerghi et al., 2010; Pascual-Ramirez et al., 2013; Shukla et al., 2011; Sun et al.,

2012).

Distribución: El magnesio es principalmente intracelular y se distribuye entre hueso

(53%), compartimento intracelular de músculo (27%) y tejidos blandos (19%). El 90% de este

magnesio intracelular está ligado a matrices orgánicas, moléculas de trifosfato de adenosina

(ATP), del citoesqueleto (núcleo, mitocondrias y retículo), en los nucleótidos, o en complejos

enzimáticos. Hay una pequeña porción de magnesio intracelular en forma libre ionizado

dentro de la célula. Células del músculo cardíaco tienen una alta concentración de magnesio

total (11-17 mmol/L) (Kelepouris et al., 1998; Sanders et al., 1999) El magnesio sérico

representa aproximadamente el 0,3% del total del magnesio corporal y se encuentra en tres

estados: ionizado (62%), unido a proteína, principalmente albúmina (33%) y en complejos

aniónicos como citrato o fosfato (5%). El equilibrio entre los depósitos tisulares se alcanza

lentamente con una vida media para la mayoría del magnesio radio-marcado que varía entre

41 y 181 días.

Eliminación: En el riñón, se filtra a nivel glomerular aproximadamente el 80% del total

del magnesio sérico, siendo reabsorbido más del 95% a lo largo de la nefrona. En

condiciones normales, solo se excreta en la orina del 3-5% del magnesio filtrado.

Aproximadamente el 10-15% del magnesio se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal,

mientras que el 60-70% se reabsorbe de forma pasiva en el asa ascendente de Henle. La

reabsorción renal de magnesio varía ampliamente para mantener la homeostasis junto con

la absorción intestinal, reduciéndose a prácticamente cero en caso de hipermagnesemia o

reducción del filtrado glomerular, y elevándose a más del 99% para reducir las pérdidas

urinarias en caso de déficit (Ayuk et al., 2014; Konrad et al., 2004; Romani, 2011). Estímulos

que incrementan la excreción urinaria de magnesio son alta natriuresis, carga osmótica,

acidosis metabólica y agotamiento de fosfato, mientras que la alcalosis metabólica,

parathormona, glucagón, hormona antidiurética y aldosterona, reducen la excreción urinaria

de magnesio (Musso, 2009; Topf et al., 2003).

I.2.2.2. Farmacodinamia

Se ha descrito la participación del magnesio en más de 300 reacciones enzimáticas,

que incluyen metabolismo glucídico, de proteínas, ácidos grasos y en particular participa en

las reacciones enzimáticas que utilizan nucleótidos como co-factores, tales como ATPasas,


27

cinasas y ciclasas, además interviene en la oxidación mitocondrial y está unido al ATP dentro

de la célula (figura 3) (Ayuk et al., 2014; Elin, 1987; Vernon, 1988).

El magnesio es considerado un regulador de diferentes canales iónicos. Una

concentración baja de magnesio intracelular lleva al potasio a salir de la célula, alterando la

conducción y el metabolismo celular (Dacey, 2001). Tanto el magnesio intra como el

extracelular estimulan la bomba de sodio-potasio ATPasa a bajas concentraciones y causan

inhibición a altas concentraciones (Fawcett et al., 1999). Interviene en la activación de los

canales de calcio y de sodio-potasio ATPasa que intervienen en el flujo de iones

transmembrana durante las fases de despolarización y repolarización. El déficit de magnesio

impide el funcionamiento de las bombas ATPasa y actúa como un estabilizador de la

membrana celular y de las organelas intracitoplasmáticas.

A nivel intracelular ocurre una interacción fundamental entre el magnesio y otros

iones. La concentración intracelular de calcio se controla dentro de unos márgenes

estrechos, con rápidos incrementos transitorios. La liberación de calcio intracelular juega un

papel fundamental en muchas funciones celulares, tanto básicas (división celular, expresión

genética) como especializadas (excitación, contracción, secreción). Una vía común para la

liberación de calcio intracelular ante estímulos tales como hormonas, factores de

crecimiento o NT es la “activación de C fosforilasa y hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5

bifosfonato en inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)” . IP3 actúa como ligando para el receptor

transmembrana de IP3, que causa la apertura del canal de calcio que forma parte de la

misma molécula. El magnesio actúa como un inhibidor no competitivo del receptor IP3 del

canal de calcio y del ligando IP3. Por tanto, puede ser considerado como un

calcioantagonista. Puede tener también un papel como calcioantagonista en otros sitios

celulares como el subgrupo “rianodina” de receptores de liberación de calcio en el retículo

sarcoplasmico (Iseri et al., 1984; Volpe et al., 1993).

Figura 3. Papel principal del magnesio.

ENERGIA Mg-ATP, ATPasa

Magnesio

DNA/RNA Síntesis, estabilidad, reparación

BIOQUÍMICA Calcioantagonista,

metabolismo

ENZIMAS Sustrato y activación

MEMBRANAS Adhesión celular, flujo electrolítico


28

Se ha sugerido un papel para el magnesio casi en todos los sistemas fisiológicos. Esto

ha llevado al desarrollo de estudios a nivel de sistema nervioso central (Borzeix et al., 1993),

(Khafagy et al., 2012; Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010) y periférico (Fawcett et al., 1999;

Krendel, 1990), (Krendel, 1990; Mordes et al., 1977), sistemas cardiovascular, (Oguzhan et

al., 2008; Ray et al., 2010; Seyhan et al., 2006), (Altura et al., 1982), (Teragawa et al., 2000),

(Vigorito et al., 1991), respiratorio (Frakes et al., 1997; Goodacre et al., 2014; Kokotajlo et

al., 2014), endocrino, de hemostasia (Goral et al., 2011; Na et al., 2012), en inmunología

(Monoi et al., 1977), (Liang et al., 2012), en medicina del deporte (Golf et al., 1998), como

protector celular en isquemia y reperfusión de tejidos (Kolte et al., 2014; Reddy et al., 2014;

Saver et al., 2015). Describimos a continuación los efectos clínicos del sulfato de magnesio

de mayor interés en el ámbito anestésico.

Efecto cardiovascular: Estudios in vitro y en animales, han observado un efecto

inotrópico negativo, con prolongación del tiempo de conducción auriculoventricular,

dependiente de la dosis, que se explicó por sus propiedades calcioantagonistas (Kafiluddi et

al., 1989). Además, el sulfato de magnesio tiene un efecto indirecto sobre la contractilidad

miocárdica mediante la inhibición de la absorción mediada por calcio de la troponina C de

los miocitos y de ese modo influye en la contractilidad miocárdica. In vivo, Rasmussen et al.

observaron un moderado efecto inotrópico positivo después de la infusión de sulfato de

magnesio en voluntarios sanos que podría estar relacionados con el efecto vascular del

sulfato de magnesio en la reducción de la resistencia vascular sistémica y pulmonar, como

compensación del ventrículo para mantener la presión arterial (Reinhart, 1991). A nivel

vascular, el sulfato de magnesio tiene efecto vasodilatador, inhibe la liberación de calcio del

retículo sarcoplásmico, desactiva la actividad quinasa de la miosina, y reduce la contracción

del músculo liso (Agus et al., 2001; Altura et al., 1987), (Altura et al., 1971). A partir de

estudios in vitro, se piensa también que el sulfato de magnesio reduce los niveles circulantes

de enzima convertidora de angiotensina (ECA), lo que conduce a una menor activación

endotelial, menor producción de vasopresina, y por tanto a un efecto antihipertensivo

(Goldkrand et al., 1986; James, 2009). En humanos, estudios hemodinámicos han mostrado

un efecto periférico vasodilatador, predominantemente arteriolar (Vigorito et al., 1991).

Después de una infusión rápida de 3 o 4 gramos de sulfato de magnesio, aparece una

disminución en la presión arterial sistólica, en relación con un descenso en la resistencia

vascular sistémica. Estos estudios describen un efecto inotrópico y cronotrópico positivo


29

compensador y un aumento del índice cardiaco, mientras que la resistencia vascular

pulmonar permanece inalterada. En el estudio de Vigorito et al., la resistencia vascular

coronaria disminuyó a medida que aumentaba el flujo coronario. Otros ensayos clínicos no

han confirmado el efecto cronotrópico positivo (Altan et al., 2005; Khafagy et al., 2012; Ryu

et al., 2008). El déficit de magnesio también puede desempeñar un papel en la patogénesis

de la variante de angina o espasmo coronario (Goto et al., 1990) y la infusión de sulfato de

magnesio puede producir dilatación coronaria y suprimir el espasmo coronario inducida por

la Ach en pacientes con angina vasoespástica (Teragawa et al., 2000). Las alteraciones en los

movimientos iónicos celulares inducidas por dismagnesemia podrían afectar la excitabilidad

de las células del tejido nodal del corazón, responsables de desórdenes del ritmo cardiaco,

su efecto antiarrítmico se puede explicar por la depresión del NS, prolonga la conducción A-

V, prolonga el período refractario A-V y no altera la función ventricular (DiCarlo et al., 1986).

Musculatura lisa: A partir de este efecto vasodilatador, se ha propuesto su uso como

tocolítico en musculatura uterina (James, 2009), como broncodilatador en asma y a nivel

intestinal, que inhibe la contractilidad, de ahí su uso más antiguo como catártico (Fawcett et

al., 1999).

Músculo estriado, transmisión neuromuscular y nerviosa periférica autonómica: El

calcio y el magnesio tienen efectos opuestos sobre el músculo. Un estado de

hipomagnesemia estimula la contracción, mientras que la hipocalcemia induce a la

relajación. La hipomagnesemia provoca una liberación rápida, pasiva del calcio por el

retículo sarcoplásmico como resultado de la apertura de canales de calcio, mientras que las

altas concentraciones de magnesio bloquean este proceso (Krendel, 1990). La transmisión

neuromuscular es alterada por un efecto presináptico preponderantemente, así como un

efecto postsináptico. El magnesio actúa competitivamente en el bloqueo de la entrada de

calcio en las terminaciones presinápticas, por lo que altas concentraciones reducen la

liberación presináptica de Ach alterando la transmisión neuromuscular (Fawcett et al., 1999;

Krendel, 1990). Además, el magnesio disminuye los efectos de la Ach sobre los receptores

postsinápticos musculares y aumenta el umbral de excitación axonal. La hipomagnesemia

induce hiperexcitabilidad neuromuscular (Saris et al., 2000), mientras que la

hipermagnesemia causa debilidad neuromuscular, así como una reducción o incluso una

abolición de los reflejos tendinosos profundos. Se ha descrito también su papel como

activador de la enzima colinesterasa plasmática, lo que puede influir en su acción sobre la


30

placa motora (Hodgson et al., 1998; Kumasaka et al., 1996). El magnesio tiene efecto

depresor sobre la liberación de catecolaminas en las terminaciones nerviosas adrenérgicas,

médula suprarrenal y fibras posganglionares simpáticas adrenérgicas (Krendel, 1990).

Sistema nervioso central: El magnesio tiene efecto depresor sobre las sinapsis y ha

sido empleado como anticonvulsivo. El mecanismo de acción en las sinapsis se relaciona con

el efecto competitivo entre calcio y magnesio en los estímulos para liberación de

transmisores (Borzeix et al., 1993). Es conocida la propiedad del magnesio como un

antagonista de los receptores nerviosos N-metil-D-aspartato (NMDA), subgrupo de

receptores de glutamato, cuya estimulación produce un potencial postsináptico excitatorio

que causa convulsiones. También su efecto calcioantagonista causa vasodilatación arteriolar

central y actúa contra el vasoespasmo. El antagonismo del magnesio sobre los receptores de

NMDA y el aumento de la producción de prostaglandinas vasodilatadoras inducidas por

magnesio podrían explicar la acción anticonvulsiva del sulfato de magnesio. El sulfato de

magnesio se ha empleado con éxito en eclampsia, sin embargo, en otras circunstancias se ha

mostrado como un anticonvulsivo mucho menos efectivo. Otras áreas donde se ha

especulado que el magnesio pueda jugar un papel es en la demencia, en el síndrome de

piernas inquietas y en síndrome de fatiga crónica (Mason et al., 1994), (Lemke, 1993).

También a partir de su efecto antagonista NMDA se le han atribuido propiedades sedantes y

anestésicas que muestran al sulfato de magnesio como un fármaco adyuvante de la

anestesia general, capaz de influir en el consumo total de anestésico en diversos estudios

clínicos (Khafagy et al., 2012; Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010).

I.2.2.3. Terapéutica

El sulfato de magnesio se ha empleado como fármaco desde hace varios cientos de

años. Su primer uso fue como catártico, que es para lo que más comúnmente sigue

usándose. Las aguas ricas en magnesio (como las del Spa Epsom), se conocen por sus

propiedades beneficiosas desde principios del siglo XVII. Los daños del aporte excesivo

también son conocidos desde tiempo atrás, con el reconocimiento en 1891 del primer caso

de intoxicación por magnesio, cuando 4 onzas de sal de Epsom causaron parálisis muscular

completa a una mujer de 35 años (Fawcett et al., 1999). Estudios experimentales han

demostrado un efecto beneficioso de la administración sulfato de magnesio en una variedad

de estados patológicos, sin embargo, los resultados de estudios clínicos con frecuencia son

motivo de controversia. El uso de sulfato de magnesio en obstetricia y cardiología gozan de


31

la mayor evidencia científica (Fawcett et al., 1999). A continuación se enumeran algunos de

los principales usos clínicos del sulfato de magnesio en medicina, junto con otras áreas en las

que se ha investigado su empleo (tabla X), sin incluir su uso específico en anestesia que

veremos con más profundidad.

Tabla X. Empleo médico del sulfato de magnesio.

ÁREA USO MECANISMO

Obstetricia Preeclampsia-eclamsia (Dennis, 2012b; Lambert et al., 2015), (Lu et al., 2000), (Dean et al., 2012), (Duley et al., 2010), tocolítico (Crowther et al., 2014; Dean et al., 2012), neuroprotección fetal (Doyle et al., 2009a; Doyle et al., 2009b),

-Calcioantagonista,

-NMDA antagonista,

Cardiología Infarto de miocardio (Horner, 1992; Teo et al., 1991), (Gyamlani et al., 2000), (ISIS-4,

1995; Woods et al., 1994; Woods et al., 1992), (Li et al., 2007; Smetana et al., 2003),

arritmias (auriculares, ventriculares por digoxina, torsade des pointes) (Gupta et al.,

2007), (Staikou et al., 2012), (Perticone et al., 1986), (Knudsen et al., 1995; Reisdorff

et al., 1986), parada cardiaca (Fatovich et al., 1997), (Reis et al., 2008; Thel et al.,

1997), situaciones de riesgo hipertensivo

-Vasodilatador, -Inotrópico positivo, -Cardioprotección, -Inhibición liberación de catecolaminas -Antiarrítmico -Posible efecto antitrombótico y antiagregante

Cirugía cardíaca Prevención de fibrilación auricular y arritmias supraventriculares después de cirugía cardiaca (Alghamdi et al., 2005; De Oliveira et al., 2012; Manrique et al., 2009; Miller et al., 2005), (Arsenault et al., 2013), protección miocárdica durante la derivación cardio-pulmonar (Caputo et al., 2011; Duan et al., 2015; Yeatman et al., 2002)

-Antiarrímico -Cardioprotección

Cirugía torácica Prevención fibrilación auricular postoperatoria (Khalil et al., 2012; Riber et al., 2014) -Antiarrítmico

Endocrinología Feocormocitoma (James et al., 2004; Masamune et al., 2002; Pitt-Miller et al., 2000; Sanath Kumar et al., 2014), otros tumores secretores de catecolaminas (Goutcher et al., 2006)

-Vasodilatador -Inhibición liberación de catecolaminas -Antiarrítmico

Neurología Accidente vascular agudo (Muir et al., 2004), (Afshari et al., 2012),, hemorragia subaracnoidea (Dorhout Mees et al., 2012; Suarez, 2011; Veyna et al., 2002; Wong et al., 2010), traumatismo craneoencefálico (Arango et al., 2008), lesión medular (Hwang et al., 2011; Jones et al., 2002),

-Neuroprotección (Chan et al., 2005; Fuchs-Buder et al., 1997; Rinosl et al., 2013; Sherman et al., 2003), -Vasodilatador, -NMDA antagonista

Respiratorio Exacerbación aguda asma en adultos y niños (Albuali, 2013; Kew et al., 2014),

-Broncodilatador, -Calcioantagonista, -Activación adenilato ciclasa

Gastrointestinal Antiácido, laxante (Kim et al., 2014), íleo postoperatorio (Shariat Moharari et al., 2014)

-Neutralizante, -Bloquea transmisión nerviosa autónoma.

Protección celular

Cardioprotección, neuroprotección, soluciones de cardioplejia, trasplantes, autoinjertos (Alday Muñoz et al., 2005)

-Inhibe la entrada de calcio a la célula y conserva el ATP -NMDA antagonista

Inmunología Rinitis, asma (Liang et al., 2012), -Reduce liberación histamina (efecto calcio antagonista) (Carnes et al., 1993)

Medicina del deporte

Incrementa la duración de la resistencia (Golf et al., 1998) -Cofactor producción energía intracelular -Unión a grupos fosfato

Hemostasia Antiagregante, antitrombótico (Ames et al., 1999; Choi et al., 2005; Dabbagh et al., 2010; Goral et al., 2011; James et al., 1995; Na et al., 2012; Na et al., 2014)

-Vasodilatador -Inhibe liberación catecolaminas -Calcioantagonista

Cuidados críticos Tétanos (Mathew et al., 2010; Sikendar et al., 2009; Thwaites et al., 2008), -Inhibe la liberación de Ach

Otros Osteoporosis, síndrome premenstrual (Facchinetti et al., 1991), prevención pérdida auditiva por ruido (Scheibe et al., 2001)

Inhibe la liberación de catecolaminas


32

I.2.3. Uso terapéutico del sulfato de magnesio en Anestesiología

El sulfato de magnesio cuenta con una serie de características que hacen de él un

fármaco de utilidad en anestesiología. En el ámbito de la anestesia general, se ha propuesto

su empleo intravenoso como fármaco adyuvante a partir de su efecto modulador de la

respuesta hemodinámica al estrés (vasodilatador, antiarrítmico, inhibición de la liberación

de catecolaminas), su efecto anestésico y analgésico (antagonista de los receptores NMDA a

nivel de SNC, con la disminución de la respuesta de estrés quirúrgico reduciendo la

liberación de catecolaminas (James et al., 1989) ) y su potenciación de los BNM (inhibe la

liberación de Ach en la placa motora terminal (Ghoneim et al., 1970).

Efecto hemodinámico

Cirugía cardiaca y torácica. La fibrilación auricular es una complicación frecuente en

el postoperatorio de cirugía cardiaca y torácica y se asocia con un riesgo elevado de

accidente vascular postoperatorio, prolongación de la estancia en unidades de críticos y

hospitalaria, aumento de costes y mortalidad. La alta tasa de hipomagnesemia después de

cirugía cardiaca está bien establecida (Aglio et al., 1991; Scheinman et al., 1969). Influye la

terapia preexistente con diuréticos en pacientes con insuficiencia cardíaca (Whang et al.,

1984), y sobre todo la derivación cardiopulmonar (Aglio et al., 1991; Alghamdi et al., 2005;

Satur et al., 1994). Niveles bajos de magnesio en suero se han asociado con un incremento

en la incidencia de fibrilación auricular en el postoperatorio de cirugía cardiaca (Alghamdi et

al., 2005; De Oliveira et al., 2012; Manrique et al., 2009; Miller et al., 2005). El efecto de la

administración profiláctica de sulfato de magnesio intravenoso durante el perioperatorio de

cirugía cardiaca ha sido objeto de debate y recomendaciones diversas. Una revisión

sistemática Cochrane de 2014 evalúa el efecto de varias intervenciones farmacológicas y no

farmacológicas en la prevención de fibrilación auricular y arritmias supraventriculares

después de cirugía cardiaca. La profilaxis con sulfato de magnesio perioperatorio

intravenoso se mostró eficaz para reducir la tasa de fibrilación auricular y la estancia

hospitalaria de forma significativa. También se mostró eficaz para reducir la tasa de

accidentes vasculares postoperatorios, aunque no de forma significativa. Ninguna de las

medidas profilácticas evaluadas en esta revisión fue capaz de demostrar efecto sobre

cualquier causa de muerte de origen cardiovascular (Arsenault et al., 2013). Mientras que el

papel del sulfato de magnesio para prevenir las arritmias perioperatorias parece aclarado,

éste se muestra como una parte importante de la protección miocárdica durante la


33

derivación cardio-pulmonar. No obstante la adición de sulfato de magnesio a las soluciones

de cardioplejia no ha sido aceptada universalmente (Brown et al., 1991). Diversos estudios

clínicos han estudiado el papel del sulfato de magnesio intravenoso durante cirugía cardica

(Aryana et al., 2014; Bakhsh et al., 2009; Dabbagh et al., 2013; Ferasatkish et al., 2008;

Hamid et al., 2008; Kohno et al., 2005; Roscoe et al., 2003; Wilkes et al., 2002; Zangrillo et

al., 2005). También se ha observado un alta tase de hipomagnesemia en cirugía cardiaca

pediátrica. La administración de sulfato de magnesio intravenoso durante la derivación

cardio-pulmonar y el postoperatorio se ha mostrado eficaz para reducir la tasa de

hipomagnesemia y de taquicardia ectópica de la unión (Manrique et al., 2009). El papel del

sulfato de magnesio como antiarrítmico durante cirugía de resección pulmonar ha sido

estudiado en diversos trabajos (Khalil et al., 2012; Saran et al., 2011). En cuanto a la

presencia de fibrilación auricular después de cirugía torácica, un meta-análisis de 2014

encontró que la terapia profiláctica con sulfato de magnesio era efectiva para prevenir

fibrilación auricular postoperatoria en cirugía pulmonar oncológica, sin causar incremento

de efectos adversos (Riber et al., 2014).

Anestesia obstétrica: pre-eclampsia y eclpamsia. El sulfato de magnesio se ha

empleado para tratar la hipertensión relacionada con el embarazo desde 1906 ( (ACOG),

2006). Actualmente su empleo en pre-eclampsia leve y severa está extendido, aunque su

mecanismo de acción continua siendo incierto (Turner, 2010b). Su efecto antihipertensivo se

ha apoyado en su acción calcioantagonista. La acción anticonvulsiva del sulfato de magnesio

se explica por su antagonismo sobre receptores centrales NMDA. Este antagonismo

incrementa el umbral para la aparición de convulsiones y puede prevenirlas. Además

incrementa la producción de prostaglandinas vasodilatadoras que afectan a la vasodilatación

cerebral (Group, 1995; Lu et al., 2000). El sulfato de magnesio causa vasodilatación de los

vasos intracraneales de pequeño tamaño en pacientes con pre-eclampsia, que puede

contribuir a su efecto anticonvulsivo (Belfort et al., 1992). En la pre-eclampsia leve, el sulfato

de magnesio se pueden administrar profilácticamente o cuando hay evidencia de progresión

de la enfermedad. Ambas estrategias son clínicamente válidas, y por lo tanto la decisión de

utilizar de sulfato de magnesio recae en el médico, con un grado de recomendación B (Dean

et al., 2012). En el caso de pre-eclampsia severa, hay un nivel de evidencia alto con un grado

de recomendación A, que apoya el empleo de sulfato de magnesio inrtavenoso (Dean et al.,

2012). El sulfato de magnesio reduce a más de la mitad el riesgo de eclampsia y


34

probablemente reduce la mortalidad materna (Duley et al., 2010). Hay un grado de

recomendación A, con alto nivel de evidencia para apoyar el uso de sulfato de magnesio en

caso de eclampsia para prevenir la reaparición de convulsiones, y es superior a la acción del

diazepam y fenitoina (Dean et al., 2012). Se ha estudiado el papel del sulfato de magnesio en

la hipertensión inducida por el embarazo en diversos estudios clínicos, y se ha observado su

interacción con los BNM empleados durante la anestesia en dichas pacientes (Hodgson et

al., 1998), la atenuación de la respuesta hemodinámica a la intubación orotraqueal

(Alexander et al., 2006; Allen et al., 1991; Ashton et al., 1991; Ehrenberg et al., 2006; Fong et

al., 1995), así como una potenciación de la analgesia (Seyhan et al., 2014).

Feocromocitoma y otros tumores secretores de catecolaminas. El feocromocitoma

es un tumor secretor de catecolaminas neuroendocrino raro. Es fundamental la preparación

preoperatoria, inicialmente con fármacos alfa-bloqueantes, seguidos de beta-bloqueantes.

El manejo anestésico de este tipo de tumor supone un desafío, ya que tiene un curso clínico

impredecible durante la resección quirúrgica. El uso de sulfato de magnesio en cirugía de

feocromocitoma se basa en la disminución de la liberación de catecolaminas por la médula

suprarrenal, con una disminución de la sensibilidad de los receptores adrenérgicos, junto

con un efecto vasodilatador y antiarrítmico. Como se trata de un tumor infrecuente, no hay

estudios controlados prospectivos que evalúen el papel del sulfato de magnesio durante la

cirugía de feocromocitoma. La evidencia disponible en cuanto al empleo de sulfato de

magnesio en la cirugía de feocromocitoma se obtiene a partir de series de casos clínicos

(James et al., 2004; Jankovic et al., 2007; Niruthisard et al., 2002). A partir de estos casos, se

ha evaluado su eficacia para atenuar la elevación de catecolaminas en sangre tras la

intubación y durante la manipulación del tumor. No en todos los casos ha sido útil como

agente único. Por un lado, se ha descrito su uso en cirugía programada de feocromocitoma

en pacientes preparados previamente. En estos casos, su modo de empleo ha sido

heterogéneo, principalmente empleado en perfusión continua durante el intraoperaotrio,

aunque también para el tratamiento de crisis puntual intraoperatoria, y en el preoperaotrio

inmediato (Emerson et al., 2003; Golshevsky et al., 2007; Jankovic et al., 2007; Lim et al.,

2000; Niruthisard et al., 2002; Pitt-Miller et al., 2000; Poopalalingam et al., 2001; Sanath

Kumar et al., 2014). Se ha descrito su empleo en niños (Latendresse et al., 2011), en

gestantes (Agarwal et al., 2012; Bullough et al., 2001; Golshevsky et al., 2007; James et al.,

1988), en pacientes con patología coronaria concomitante (Pivalizza, 1995). También se ha


35

empleado en el tratamiento médico de las crisis hipertensivas graves por dicho tumor fuera

del ámbito quirúrgico, como fármaco único y cuando otros antihipertensivos no fueron

eficaces (James et al., 2004). Esta descrito el empleo de sulfato de magnesio intravenoso en

cirugía de tumor de glomus carotideo secretor de catecolaminas (Goutcher et al., 2006). Al

igual que en el caso del feocromocitoma, se busca atenuar la respuesta hemodinámica

secundaria a la liberación de catecolaminas.

Atenuación de la respuesta hemodinámica a la laringoscopia e intubación

orotraqueal, y otras situaciones de riesgo hipertensivo. La intubación orotraqueal somete

al paciente a un estrés que puede verse acompañado de alteraciones en la respuesta

hemodinámica como taquicardia e hipertensión (Barak et al., 2003). Entre los mecanismos

subyacentes a esta respuesta hemodinámica se encuentran el reflejo simpático causado por

estimulación de la vía aérea superior y el incremento en la concentración plasmática de

catecolaminas (Prys-Roberts et al., 1971). El sulfato de magnesio se ha propuesto en

diversos ensayos clínicos como fármaco adyuvante de la intubación, además de por su

acción como modulador de la respuesta hemodinámica, por su efecto relajante muscular

(Durmus et al., 2006; James et al., 1989; Mesbah Kiaee et al., 2014; Park et al., 2013; Shin et

al., 2011; Shu et al., 1995; van den Berg et al., 1997). El resultado de estos trabajos muestra

en la mayoría de los casos que el tratamiento con sulfato de magnesio en el preoperatorio

inmediato mejora las condiciones de intubación, y previene la taquicardia e hipertensión

tras la intubación. A partir de su efecto vasodilatador e inhibidor de la liberación de

catecolaminas, se ha investigado el empleo de sulfato de magnesio para atenuar la

respuesta hemodinámica hipertensiva al neumoperitoneo, con resultados satisfactorios (Jee

et al., 2009; Kalra et al., 2011). También se ha mostrado eficaz para controlar la respuesta

hipertensiva en pacientes de riesgo como hipertensos, en cirugía coronaria o para el control

de crisis hipertensivas en cirugía de cataratas (Nastou et al., 1995; Panda et al., 2013; Puri et

al., 1998). Se ha empleado con el mismo objetivo durante la terapia electroconvulsiva (van

Zijl et al., 2005).

Hipotensión controlada intraoperatoria. La hipotensión controlada es una técnica

que se requiere en determinadas circunstancias para conseguir una disminución de la

pérdida sanguínea intraoperaoria y mejorar las condiciones y resultados quirúrgicos, sobre

todo en cirugía maxilofacial y de otorrinolaringología (de cabeza y cuello). Se han empleado

distintos fármacos hipotensores así como altas dosis anestésicas. Es una técnica


36

controvertida no exenta de riesgos, que puede causar isquemia orgánica, sobre todo

miocárdica y cerebral (Sanders et al., 1998). En este contexto, las propiedades

vasodilatadoras y atenuantes de la respuesta hemodinámica del sulfato de magnesio, junto

con su efecto analgésico y posiblemente de protección isquémica neuronal y miocárdica, lo

han propuesto como fármaco de elección para hipotensión controlada en diversos estudios

clínicos con buenos resultados (Elsharnouby et al., 2006; Ghodraty et al., 2014; Ryu et al.,

2009; Sanders et al., 1998; Yosry et al., 2008). Se ha mostrado de utilidad como fármaco

único, con resultados intraoperatorios comparables al nitroprusato sódico y al remifentanilo,

pero con mejores condiciones postoperatorias en cuanto a analgesia y nauseas/vómitos que

este último.

Efecto anestésico y analgésico

A principios del siglo XX, el sulfato de magnesio se propuso como anestésico general

debido a sus efectos depresores sobre el SNC (Peck. et al., 1916). En los años sesenta, se

demostró que su efecto anestésico se podía explicar por causas distintas al efecto central del

magnesio: parálisis periférica, narcosis causada por inadecuada ventilación con hipoxia e

hipercapnia y fallo circulatorio (Somjen et al., 1966). Además, se cuestionó seriamente la

suficiente capacidad del magnesio intravenoso para atravesar la barrera hematoencefálica y

por lo tanto, para ejercer un verdadero efecto en el SNC. Sin embargo, en ratas tratadas con

magnesio, se demostró una reducción del 60% en la concentración alveolar mínima de

halotano, lo que se pensó que era debido al efecto central de este ion (Thompson et al.,

1988). Se ha sugerido en animales un antagonismo competitivo en canales de calcio

presináptico a nivel de hipocampo que regulan la liberación de NT, y que puede ser

responsable de la modificación del efecto anestésico (Sasaki et al., 2002). Estudios previos

habían indicado que la liberación de glutamato mediada por canales de calcio presinápticos

es una de las principales dianas de los anestésicos generales (Maclver et al., 1996; Study,

1994). Los detalles de los mecanismos subyacentes al efecto potenciador de la anestesia del

magnesio siguen siendo desconocidos, aunque el efecto anestésico del sulfato de magnesio

está relacionado con varios mecanismos: como antagonista de los receptores NMDA a nivel

de SNC, con la disminución de la respuesta de estrés quirúrgico reduciendo la liberación de

catecolaminas (James et al., 1989) y al inhibir la liberación de Ach en la placa motora

terminal (Fawcett et al., 1999). Desde finales del siglo XX ha habido un renovado interés por

el efecto anestésico del sulfato de magnesio, con el desarrollo de diversos estudios clínicos


37

que evaluaban el efecto adyuvante del sulfato de magnesio para disminuir los

requerimientos anestésicos (Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010; Saadawy et al., 2009; Tomak

et al., 2011; Wu et al., 2011). Existen grandes diferencias en los resultados de los ensayos

clínicos sobre las acciones anestésicas del sulfato de magnesio. La mayoría de esos estudios

sugieren que el sulfato de magnesio perioperatorio disminuye los requerimientos

anestésicos intraoperatorios, tanto para fármacos opioides, BNM, como hipnóticos, aunque

con resultados discrepantes entre estudios (Altan et al., 2005; Cizmeci et al., 2007; Choi et

al., 2002; Durmus et al., 2006; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Khafagy et al., 2007;

Koinig et al., 1998; Lee et al., 2009b; Oguzhan et al., 2008; Olgun et al., 2012; Ray et al.,

2010; Ryu et al., 2008; Saadawy et al., 2009; Seyhan et al., 2006; Telci et al., 2002; Tomak et

al., 2011; Wu et al., 2011). Posibles razones para esta discrepancia incluyen diferencias en la

sincronización y dosis de magnesio (bolo con o sin infusión posterior), diferentes periodos de

infusión, distintas técnicas para evaluar la analgesia e hipnosis intraoperatoria, y el uso de

distintos regímenes analgésicos intraoperatorios. Gracias a sus propiedades sedantes, se ha

propuesto el empleo de sulfato de magnesio para el control de la agitación en el

postoperatorio de amigdalectomía con y sin adenoidectomía, en niños anestesiados con

sevoflurano, con resultados contradictorios (Abdulatif et al., 2013; Apan et al., 2010).

La analgesia perioperatoria, componente importante de la anestesia, es un factor

determinante en el proceso de recuperación postoperatroia. La demostración de una

relación inversa entre la severidad del dolor y la concentración sérica de magnesio ha

conducido a investigaciones adicionales (Bhatia et al., 2004; Kara et al., 2002; Saadawy et al.,

2009). Se ha sugerido como mecanismos anti-nociceptivo para el magnesio, la inhibición del

flujo de calcio, el antagonismo de los receptores NMDA, y la prevención de una

sensibilización central después de una lesión periférica de tejidos o inflamación por la

inhibición de los receptores NMDA del hasta dorsal de la médula (Koinig et al., 1998). Otros

antagonistas NMDA han demostrado potenciar el efecto analgésico de opioides retrasando o

reduciendo el desarrollo de tolerancia aguda (McCarthy et al., 1998). En animales, el sulfato

de magnesio suprime las reacciones adveras y de hipersensibilidad que resultan de lesiones

nerviosas (Woolf et al., 1991). El estudio de Tramer (Tramer et al., 1996) et al, fue el primero

en demostrar que la administración perioperatoria de sulfato de magnesio se asociaba con

menor requerimiento analgésico postoperatorio. Posteriores estudios han observado en su

mayoría una mejora en la analgesia postoperatoria así como en las escalas de dolor


38

realizadas a los pacientes, demostrando el papel del sulfato de magnesio para reducir los

requerimientos analgésicos peri y postoperatorios (Albrecht et al., 2012b; Bhatia et al.,

2004; Cizmeci et al., 2007; Choi et al., 2002; Feld et al., 2003; Kara et al., 2002; Kaya et al.,

2009; Kaymak et al., 2007; Khafagy et al., 2012; Khafagy et al., 2007; Kiran et al., 2011; Ko et

al., 2001; Kocman et al., 2014; Kogler, 2009; Koinig et al., 1998; Levaux et al., 2003; Oguzhan

et al., 2008; Ozcan et al., 2007; Rezae et al., 2014; Ryu et al., 2008; Saadawy et al., 2009;

Satsumae et al., 2012; Schulz-Stubner et al., 2001; Seyhan et al., 2006; Song et al., 2011;

Taheri et al., 2015; Tauzin-Fin et al., 2006; Tauzin-Fin et al., 2009; Telci et al., 2002; Tramer et

al., 2007; Tramer et al., 1996; Wilder-Smith et al., 1997; Wilder-Smith et al., 1998). Sin

embargo algunos estudios concluyen que el sulfato de magnesio tiene limitado (Bhatia et al.,

2004) o nulo efecto (Ko et al., 2001; Paech et al., 2006). Estas discrepancias, al igual que las

encontradas en los resultados de los estudios que evalúan el efecto potenciador anestésico

del sulfato de magnesio, se pueden explicar por las diferencias en la administración del

mismo entre estudios. Hay que tener en cuenta que muchos de los estudios que evalúan el

efecto analgésico postoperatorio, son los mismos que estudian el efecto anestésico. En un

meta-análisis de Albrecht et al se estudia la influencia de la administración perioperatoria de

sulfato de magnesio intravenoso en el consumo de morfina. Concluyen que se reduce el

consumo durante las primeras 24 horas postoperatorias. Como analgesia preventiva

perioperatoria no ha podido demostrarse su eficacia (McCartney et al., 2004).

En el ámbito quirúrgico, el efecto analgésico del sulfato de magnesio intravenoso se

ha propuesto para controlar el dolor tras la inyección intravascular de rocuronio (Shin et al.,

2011) y propofol (Agarwal et al., 2004; Rahimzadeh et al., 2015; Singh et al., 2011) . Estudios

clínicos han evaluado el dolor postoperatorio en intervenciones realizadas bajo anestesia

neuroaxial y bajo anestesia regional intravenosa, tras el empleo de sulfato de magnesio

intravenoso periopertorio (Agrawal et al., 2014; Apan et al., 2004; Dabbagh et al., 2009;

Hwang et al., 2009; Kahraman et al., 2014; Mercieri et al., 2012; Mirkheshti et al., 2012;

Narang et al., 2008; Pastore et al., 2013; Tramer et al., 2002). También se ha estudiado el

efecto anti-nociceptivo y potenciador/adyuvante anestésico del sulfato de magnesio,

administrado por vía distinta a la intravenosa. Se ha empleado por vía neuroaxial, tanto

epidural como intradural, en solitario y combinado con anestésicos locales u otros

adyuvantes (Albrecht et al., 2012a; Arcioni et al., 2007; Dayioglu et al., 2009; Faiz et al.,

2013b; Farouk, 2008; Ghatak et al., 2010; Jabalameli et al., 2012; Kathuria et al., 2014; Khezri


39

et al., 2012; Kumar et al., 2014; Malleeswaran et al., 2010; Morrison et al., 2013; Nath et al.,

2012; Ouerghi et al., 2010; Ozalevli et al., 2005; Pascual-Ramirez et al., 2013; Shukla et al.,

2011; Sun et al., 2012; Unlugenc et al., 2009; Yousef et al., 2010). Su empleo también se ha

comprobado en anestesia loco-regional (plexo axilar, interescaléinco y femoral) (Choi et al.,

2011; Dogru et al., 2012; Ekmekci et al., 2012; Khalili et al., 2011; Lee et al., 2011a), así como

en infiltración de tejidos del área quirúrgica (Karaaslan et al., 2008; Lee et al., 2011b). Fuera

de quirófano, se ha investigado el efecto del sulfato de magnesio para el tratamiento del

dolor crónico (Kim et al., 2015a; Lee et al., 2012; Tramer et al., 2002; Yousef et al., 2013).

Potenciación de los bloqueantes neuromusculares

Existen varios mecanismos descritos por los que el sulfato de magnesio puede

interferir con el bloqueo neuromuscular, disminuye la liberación de Ach al inhibir los canales

de calcio dependientes de voltaje, reduce la sensibilidad a Ach en la placa motora y atenúa

directamente la excitabilidad de la fibra muscular (Kim et al., 2012a). Numerosos estudios

han estudiado la interacción del sulfato de magnesio intravenoso, administrado en el

periodo perioperatorio, con la farmacodinamia de los BNM-ND (Czarnetzki et al., 2009;

Czarnetzki et al., 2014; Fuchs-Buder et al., 1995; Fuchs-Buder et al., 1999; Ghodraty et al.,

2012; James et al., 1991; Kim et al., 2012a; Kim et al., 2012b; Kussman et al., 1997; Pinard et

al., 2003). En dichos estudios se compara el inicio de acción, duración y/o recuperación del

efecto clínico de los BNM, entre grupos con magnesio y grupos control. Una estrecha

monitorización neuromuscular observa en la mayoría de los estudios una prolongación en la

duración del efecto clínico de los BNM-ND. Se ha observado también en estudios clínicos, la

capacidad del sulfato de magnesio para restablecer un grado significativo de parálisis

neuromuscular en pacientes objetivamente recuperados del bloqueo neuromuscular no

despolarizante intraoperaotrio (Fuchs-Buder et al., 1996; Hans et al., 2011). En uno de estos

estudios se observa una marcada depresión de la función neuromuscular tras administrar un

bolo de sulfato de magnesio de igual dosis al empleado en el preoperatorio, hasta una hora

después de la recuperación del efecto del BNM-ND. Por otro lado, en ausencia de relajantes

musculares y opioides, el sulfato de magnesio parece seguro para mantener función la

respiratoria, aunque se produce cierto grado de depresión de la función neuromuscular,

según los resultados del trabajo realizado por Serita (Serita et al., 2007). Esto se relaciona

con los resultados obtenidos por Aissaoui (Aissaoui et al., 2012b), que estudia el efecto del

sulfato de magnesio como adyuvante para la intubación orotraqueal sin relajante


40

neuromuscular y observa un mayor número de buenas condiciones en el grupo que recibió

sulfato de magnesio. Los resultados de estos trabajos nos hacen pensar en el efecto directo

sobre la placa motora, ya que no se potencia ningún relajante neuromuscular. La

administración preoperatoria de sulfato de magnesio se ha mostrado eficaz para reducir la

incidencia de mioclonias provocadas por etomidato (Guler et al., 2005; Un et al., 2012). Se

ha estudiado también su efecto sobre el temblor asociado a anestesia subaracnoidea,

observándose un control del mismo en cirugía de próstata y cesárea, y siendo administrado

por vía intravenosa e intratecal (Faiz et al., 2013a; Gozdemir et al., 2010). El efecto

analgésico del sulfato de magnesio, ligado a su efecto sobre musculatura estriada, ha llevado

a investigar su efecto como fármaco de utilidad para la prevención de laringoespasmo tras

amigdalectomía (Marzban et al., 2014). También se ha mostrado eficaz para reducir la

incidencia de íleo postoperatorio en cirugía mayor abdominal (Shariat Moharari et al., 2014).

El sulfato de magnesio no parece interferir en el inicio ni en la duración del bloqueo inducido

por succinilcolina. Sin embargo, estudios clínicos han observado una reducción en la

incidencia de fasciculaciones, mialgias e hiperpotasemia cuando se administró succinilcolina

combinada con sulfato de magnesio (Chestnutt et al., 1985; Danladi et al., 2007; De Vore et

al., 1980; James et al., 1986; Kumar et al., 2012; Sakuraba et al., 2006; Stacey et al., 1995).

Otros efectos de interés durante Anestesia General y en Reanimación

Se ha estudiado la influencia del sulfato de magnesio en la aparición de coagulopatía

peri-operatorio o en voluntarios sanos, (Ames et al., 1999; Choi et al., 2005; James et al.,

1995; Na et al., 2012; Na et al., 2014) así como en el sangrado intraoperatorio (Dabbagh et

al., 2010; Goral et al., 2011). Puede jugar un papel importante en el ámbito de la

neurocirugía y neurointensivismo (Chan et al., 2005; Fuchs-Buder et al., 1997; Rinosl et al.,

2013; Sherman et al., 2003; Veyna et al., 2002) . Se ha investigado también su empleo en

diversas áreas concernientes a los cuidados críticos: tratamiento del asma (Albuali, 2013;

Kew et al., 2014), infarto miocardio (Horner, 1992; Teo et al., 1991), arritmias (Knudsen et

al., 1995; Reisdorff et al., 1986), parada cardiaca (Reis et al., 2008; Thel et al., 1997), en

tétanos (Mathew et al., 2010; Rodrigo et al., 2012; Sikendar et al., 2009; Thwaites et al.,

2008)).


41

I.3. Revisiones sistemáticas

En la década de los ochenta del siglo pasado se acuñó el término “medicina basada

en la evidencia”. Surge de la necesidad de asentar las bases de la práctica clínica sobre las

mejores pruebas que la ciencia nos puede aportar, frente al incremento en la información

científica, imposible de manejar en determinados contenidos (Cano-Cuenca N, 2014).

Una de las herramientas de las que dispone la medicina basada en la evidencia es la

“revisión sistemática”. Ésta se basa en una estrategia de búsqueda bien definida para

encontrar todos los artículos potencialmente relevantes del tema que nos interesa. En

determinadas ocasiones, una revisión sistemática contiene un análisis estadístico, conocido

como “meta-análisis”, que puede aportar un valor numérico que sirve como estimador

cuantitativo global del efecto de la intervención sanitaria que se está revisando.

Mediante el uso de una metodología sistemática, explícita y rigurosa se pretende

reducir la presencia de sesgos en los resultados de la revisión y en su interpretación.

Además, mediante el meta-análisis, se genera un estimador del efecto global que resume

numéricamente los resultados de diferentes ensayos clínicos realizados sobre la misma

intervención. Otra de las misiones importantes de las revisiones sistemáticas y meta-análisis

es la identificación de lagunas de conocimiento y el establecimiento de la necesidad o no de

investigación adicional. Los resultados de meta-análisis son importantes para el cálculo de

cuántos pacientes sería necesario incluir en futuros ensayos clínicos sobre el problema

planteado. Además, permiten la identificación de subgrupos de pacientes que pueden

responder de forma diferente ante una determinada intervención, así como la cuantificación

de efectos indeseados.

I.3.1. Etapas en la realización de una revisión sistemática

1º Formulación del problema o pregunta de investigación

La pregunta debe referirse a un aspecto concreto y claramente definido. Idealmente

la pregunta debe formularse de forma que incluya:

• Pacientes en los que se plantea el problema de estudio.

• Intervención que se desea investigar.

• Comparación que se desea realizar entre la intervención objeto de estudio y otra

intervención o ausencia de ella.

• Resultados con los que pretende valorarse la intervención.


42

En ocasiones la revisión puede incluir varias preguntas relacionadas sobre la misma

intervención. Por ejemplo, una pregunta de investigación podría ser: “en pacientes ASA I y II

sometidas a anestesia general para cirugía programada (pacientes), ¿influye el tratamiento

con sulfato de magnesio intravenoso perioperatorio (intervención) al compararlo con

placebo (comparación) en: la atenuación de la respuesta hemodinámica y calidad de

intubación orotraqueal?, la farmacodinámica de los bloqueantes neuromusculares? en el

consumo anestésico total (resultados)?.

2º Especificación de los criterios de inclusión y exclusión de los estudios

Los criterios deben referirse al tipo y características de: los estudios, los pacientes

incluidos, caracterización diagnóstica y el tipo de intervención que se desea evaluar.

Idealmente, deben plantearse antes de iniciar la revisión para evitar el sesgo que un cambio

de criterios a posteriori produce.

3º Sistematización del plan de búsqueda

Cuanto más amplia sea la búsqueda aumentará la probabilidad de obtener todos los

estudios relevantes relacionados con nuestra pregunta de investigación. Por ello, debe

realizarse a partir de varias fuentes o bases de datos. La estrategia de búsqueda tiene que

quedar claramente documentada de forma que pueda ser reproducible por otro

investigador. Los términos empleados en la búsqueda, el número y nombre de las bases de

datos utilizadas y la fecha en la que la búsqueda se realizó deben quedar claramente

reflejados en la revisión.

4º Obtención y selección de los estudios

Se realiza siguiendo los criterios de selección y exclusión previamente especificados,

indicando los motivos de exclusión de los estudios recogidos en la búsqueda inicial y que no

se han seleccionado. Debe hacerse mediante un diagrama de flujo. Inicialmente se realiza un

primer “cribado” de los estudios obtenidos mediante la búsqueda usando el resumen y en

caso de duda deberá revisarse el texto completo. En una segunda fase se incluyen aquellos

artículos que no han sido eliminados anteriormente revisando su texto completo. La

selección de los estudios se ha de realizar por dos revisores de forma independiente.

5º Lectura crítica de la calidad de los estudios

Debe realizarse independientemente por dos investigadores, con el objetivo de

lograr que los artículos que incluimos en nuestra revisión tengan un mínimo de calidad que

garantice la validez de los resultados finales de nuestro trabajo. Para ello disponemos de


43

varios métodos y escalas, así como la valoración individual de sesgo en cada uno de los

estudios.

6º Combinación de los resultados

Esta fase es a la que podemos llamar propiamente meta-análisis, y tiene como

objetivo lograr una síntesis estadística de los datos de los diferentes estudios seleccionados.

Desde un punto de vista técnico, pueden diferenciarse diferentes métodos estadísticos. Sea

cual sea el método elegido, tras esta fase se obtiene una estimación ponderada cuantitativa

del efecto de una intervención, que puede expresarse como odds ratio, riesgo relativo o

diferencia de riesgo en caso de variables dicotómicas, o como diferencia de medias o

diferencia de medias estandarizadas en el caso de variables continuas. Estos cálculos suelen

presentarse y resumirse en una representación gráfica en la que aparecen los datos de los

estudios, su “peso” en el efecto global, la estimación del efecto global y de la

heterogeneidad.

7º Conclusiones e interpretación de los resultados

Fase en la que se discuten los resultados obtenidos y se debe señalar la aplicabilidad

e implicación de los mismos, ya que la finalidad de una revisión sistemática/meta-análisis es

dar respuesta a un problema concreto aportando las pruebas científicas disponibles.

I.3.2. Ventajas y limitaciones

La realización de un meta-análisis tiene ventajas claras si está correctamente

planteado y realizado. Proporcionan una evidencia científica de mucho peso en el tema que

intenta responder, situándose, en términos de calidad de la “evidencia” aportada sobre una

determinada intervención, en la cúspide entre los posibles tipos de estudios clínicos.

También tienen sus limitaciones ya que la calidad de sus resultados depende de la de los

estudios primarios. La heterogeneidad y la posibilidad de sesgo de selección son

probablemente sus limitaciones principales. La heterogeneidad se puede definir como la

presencia de variabilidad entre los estudios incluidos en un meta-análisis. Existen varias

formas de medir si la variabilidad entre estudios puede ser debida al azar o no. Lo más

importante es que la heterogeneidad hace muy difícil la interpretación de los resultados de

un meta-análisis, y siempre debe intentar explicarse. El sesgo de selección está relacionado

con la posible pérdida de información relevante. Es preciso obtener en las búsquedas toda la

información relevante relacionada con la pregunta de investigación planteada, aunque en


44

ocasiones esto no es posible produciéndose este sesgo de selección de estudios. La forma de

evitar este sesgo es extender la búsqueda incluyendo el máximo de información posible.

I.3.3. Calidad en la presentación de una revisión sistemática

En julio de 2009 se publicó la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for

Systematic review and Meta-Analyses) que supone una actualización y ampliación de

QUOROM (Quality Of Reporting Of Meta-analysis) publicada en 1999 con el objetivo de

establecer unas normas para mejorar la calidad de la presentación de los meta-análisis de

ensayos clínicos aleatorizados (Moher et al., 2009a). PRISMA tiene una aplicabilidad más

amplia ya que no se limita solamente a los meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados

sino que también es útil para las revisiones sistemáticas de otro tipo de estudios (como por

ejemplo de estudios diagnósticos). La declaración consta de 27 ítems que toda revisión

sistemática debería contemplar. Esta declaración es asumida cada vez por más publicaciones

en el ámbito de las ciencias de la salud.

Laura Rodríguez Rubio II. Justificación e Hipótesis

45

II. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS

Desde finales de siglo XX, el empleo de sulfato de magnesio en la práctica anestésica

ha ido cobrando mayor interés. Hay al menos tres aspectos principales del sulfato de

magnesio que lo convierten en un fármaco de interés durante la anestesia general: potencia

el efecto de los fármacos relajantes neuromusculares no despolarizantes, favorece la

estabilidad hemodinámica del paciente y a su vez potencia la analgesia perioperatoria.

Distintos ensayos clínicos han estudiado el efecto del sulfato de magnesio como un

coadyuvante anestésico capaz de reducir el consumo total de fármacos durante la anestesia

general, de favorecer la estabilidad hemodinámica intraoperatoria y de facilitar la intubación

orotraqueal. También se ha estudiado el efecto del sulfato de magnesio en la

farmacodinámica de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes. Son por tanto

múltiples y variados los estudios sobre el empleo de sulfato de magnesio intraoperatorio

como coadyuvante anestésico. Sin embargo, los resultados resultan contradictorios y

carecemos de revisiones sistemáticas y meta-análisis al respecto. Por ello es pertinente la

realización de una revisión sistemática que aclare el papel del sulfato de magnesio en este

ámbito.

En este trabajo se analiza las hipótesis siguiente: “La administración de una dosis de

sulfato de magnesio intravenosa en el preoperatorio inmediato o durante la inducción

anestésica de pacientes ASA I y II sometidos a anestesia general para cirugía programada,

actúa como coadyuvante anestésico comparado con placebo, a tres niveles: favorece la

estabilidad hemodinámica durante la intubación orotraqueal y facilita sus condiciones;

potencia el efecto de los relajantes neuromusculares no despolarizantes, acortando el

tiempo de inicio de acción, alargando la duración clínica y la recuperación de su efecto;

disminuye el requerimiento total anestésico de hipnóticos, opioides y bloqueantes

neuromusculares”.

Laura Rodríguez Rubio III. Objetivos

47

III. OBJETIVOS

Los objetivos principales, tomando como punto de partida los estudios sobre

pacientes ASA I y II en anestesia general, son:

1. Estudiar el efecto del sulfato de magnesio intravenoso en las condiciones de

intubación

2. Estudiar el efecto del sulfato de magnesio intravenoso en la respuesta

hemodinámica desencadenada tras la intubación orotraqueal.

3. Evaluar la interacción del sulfato de magnesio en la farmacodinámica de los

bloqueantes neuromusculares y su repercusión clínica.

4. Estudiar la influencia del sulfato de magnesio en la dosis total administrada de

anestésicos (hipnóticos, opioides y bloqueantes neuromusculares) durante la

anestesia general.

Otros objetivos secundarios:

5. Obtener información respecto a las dosis, momento de administración y modo de

empleo del sulfato de magnesio en los estudios seleccionados.

6. Estudiar la aparición de efectos adversos en los estudios seleccionados.

Laura Rodríguez Rubio IV. Métodos

49

IV. MÉTODOS

Hemos realizado una revisión sistemática y meta-analisis sobre el papel del sulfato de

magnesio en las condiciones de intubación (tanto en mejora de las mismas, como en el

mantenimiento de la estabilidad hemodinámica), se ha estudiado también el efecto del

sulfato de magnesio sobre los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes y su

influencia en el consumo de anestésicos intravenosos durante la anestesia general. Para ello

hemos seguido las recomendaciones publicadas por la declaración PRISMA (Preferred

Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (Moher et al., 2009b).

IV.1. Estrategia de búsqueda

En septiembre de 2015 se realizó una búsqueda bibliográfica electrónica en PubMed

que incluía las palabras "anaesthesia" y "magnesium sulfate". También se realizó una

búsqueda en la Base de Datos Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL) con la estrategia

de búsqueda ((general anaesthesia) o (general anesthesia)) y ((magnesium sulfate) o

(magnesium sulphate)). No se utilizó límite de tiempo para estas búsquedas.

IV.2. Criterios de elegibilidad y selección de los estudios

Dos de nuestros investigadores (LRR), (JSGP) revisaron de forma independiente los

títulos y el resumen de los estudios cribados, y se seleccionaron aquellos relativos a

anestesia general en cirugía electiva, que emplearan sulfato de magnesio por vía intravenosa

en el período preoperatorio inmediato o durante la inducción de la anestesia. En busca de

más estudios no identificados en la búsqueda original, también revisamos la bibliografía

proporcionada por cada uno de los estudios que fueron seleccionados. Todos los hallazgos

relevantes fueron añadidos al grupo de estudios seleccionados. Los estudios seleccionados

se guardaron para ser leídos más adelante. Tras su lectura, se seleccionaron los ensayos

clínicos aleatorios doble ciego que comparaban con placebo. Se excluyeron los siguientes

reportes: los que utilizan sulfato de magnesio como parte de una estrategia terapéutica de

cualquier otra patología (por ejemplo: la preeclampsia), los relativos a pacientes críticos,

mujeres embarazadas, pacientes ASA III o superior, los que reportaron una cirugía no

programada. Por último, fueron también excluidos los estudios publicados en idiomas

distintos del inglés o español.

IV. Métodos Laura Rodríguez Rubio

50

IV.3. Extracción de los datos y lista de datos

Dos de nuestros investigadores (LRR), (JSGP), revisaron y midieron cada estudio,

extrayendo los siguientes datos para analizar. Las discrepancias fueron anotadas, discutidas

y resueltas por consenso con un tercer autor (JJ).

Los principales datos extraídos de los artículos son los siguientes:

Diseño,

Tamaño muestra (abandonos si hay),

Criterios de exclusión

Tipo de cirugía

Datos demográficos de los pacientes (edad, peso, país, altura, sexo, ASA)

Dosis de sulfato de magnesio, momento de administración e infusión si se usa

Anestésicos usados (premedicación, inducción, mantenimiento) y dosis total cuando

se aporte

Dosis de relajante neuromuscular en la inducción y dosis total de relajante

neuromuscular

Reversión del bloqueo neuromuscular (si se emplea, dosis y momento)

Monitorización neuromuscular (método y parámetros registrados)

Otra monitorización intraoperatoria (BIS, temperatura, CO2 espirado)

Variables hemodinámicas basales e intraoperatorias

Niveles sanguíneos de magnesio (basales, intra y post-operatorios cuando lo

informen)

Otros iones (sodio, potasio)

Calidad de intubación (según escala de Estocolmo)

Efectos adversos (número, tipo y gravedad)

IV.4. Riesgo de sesgo

La calidad metodológica de cada ensayo aleatorizados se midió usando la escala de

Jadad, asignado desde un mínimo de 1 punto a un máximo de 5 puntos (Moher et al., 1996).

También se evaluó la probabilidad de sesgos en los estudios individuales siguiendo las

indicaciones del “Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions” Version 5.1.0

(Collaboration, 2011). Dos autores independientes revisaron y midieron cada ensayo usando

Laura Rodríguez Rubio IV. Métodos

51

este método y extrayendo datos para análisis. Las discrepancias fueron anotadas, discutidas

y resueltas por consenso.

IV.5. Medición de resultados

Los principales parámetros que queremos obtener de la evaluación de los artículos,

para su posterior análisis estadístico son los siguientes:

Objetivo 1 y 2:

RESPUESTA HEMODINÁMICA: Que se valora según los parámetros frecuencia

cardiaca, presión arterial sistólica, diastólica y/o media.

CALIDAD DE INTUBACIÓN OROTRAQUEAL: Se mide según la tabla para evaluar las

condiciones de intubación publicada en “Good clinical research practice in pharmacodynamic

studies of neuromuscular blocking agents II: the Stockholm revisión (Fuchs-Buder et al., 2007)

(Adaptada en la tabla XI)

Tabla XI. Evaluación de las condiciones de intubación*

Variable evaluada Clínicamente aceptable Clínicamente no aceptable

Excelentes Buenas Pobres

Laringoscopia† Fácil Aceptable Difícil

Posición de las cuerdas vocales

Abducción Intermedias/movimiento Cerradas

Reacción a la inserción del tubo y al inflado del balón

(movimiento diafragmático/tos)

Ninguna Leve‡ Vigoroso/mantenido§

*Condiciones de intubación Excelentes: todas las variables son excelentes Buenas: todas las variables son excelentes o buenas Pobres: la presencia de una sola variable evaluada como pobre †Laringoscopia Fácil: mandíbula relajada, sin resistencia a la inserción del tubo Aceptable: mandíbula no completamente relajada, leve resistencia a la inserción del tubo Difícil: pobre relajación mandibular, resistencia active del paciente a la laringoscopia. ‡Una o dos contracciones débiles o movimientos de menos de 5 s. §Más de dos contracciones débiles o movimientos más largos de 5 s.

Objetivo 3:

ONSET TIME (OT): Tiempo transcurrido desde la administración del BNM hasta

obtener una depresión en la respuesta motora monitorizada de entre el 80-100%, con el

patrón de estímulo ST, PTC o T1 de TOF

DURACIÓN CLÍNICA (DUR 25%): Es el tiempo transcurrido desde la inyección del BNM

hasta que se recupera el 25% de la respuesta motora. Se mide como T1 de TOF > 25% o ST >

25%

IV. Métodos Laura Rodríguez Rubio

52

RECOVERY INDEX (RI 25-75): Tiempo transcurrido entre la recuperación del 25% y el

75% del T1 del TOF.

Objetivo 4:

CONSUMO TOTAL DE RELAJANTE NEUROMUSCULAR (RNM): Dosis total de RNM

consumida, en la inducción y/o mantenimiento, en cada grupo de pacientes.

CONSUMO TOTAL DE OPIOIDE: Dosis total de opioide consumida, en la inducción y/o

mantenimiento, en cada grupo de pacientes.

CONSUMO TOTAL DE HIPNÓTICO: Dosis total de hipnótico consumida, en la

inducción y/o mantenimiento, en cada grupo de pacientes.

IV.6. Análisis y síntesis de los datos

Las variables cuantitativas se expresarán como media y su desviación estándar o su

intervalo de confianza. Las variables cualitativas se expresarán como n (%). En la

combinación estadística de los resultados obtenidos en los diferentes estudios se utilizará

como medida del efecto la diferencia de medias o la diferencia de medias estandarizada con

su intervalo de confianza al 95% (95%IC) en el caso de variables cuantitativas, y el odds ratio

(OR) o el riesgo relativo (RR) con su intervalo de confianza al 95% (95%IC) en el caso de

variables dicotómicas. En el caso de que los valores se reflejaran en los estudios primarios en

forma de figura, se intentó contactar con los autores para obtener el dato numérico original,

y de no obtenerse, se calculó a partir de las figuras publicadas en los ensayos. Se ha usado

un modelo de efectos fijos, usándose un modelo de efectos aleatorios en el caso de detectar

heterogeneidad entre los estudios. Si se comprueba la presencia de heterogeneidad entre

los estudios se empleará un modelo de efectos aleatorios. Los resultados se presentarán por

medio de un diagrama de bosque (“forest plot”).

Para medir la heterogeneidad se usará el estadístico Q de Cochran (que sigue una

distribución χ2), y la I2 de inconsistencia. En el caso de presencia de heterogenieidad

significativa se analizarán las características de los estudios realizándose si es posible un

análisis de subgrupos. Como nivel de significación se ha tomado p < 0,05. Para la realización

de los cálculos se ha empleado el programa Rev Man versión 5.

Laura Rodríguez Rubio V. Resultados

53

V. RESULTADOS

V. Resultados Laura Rodríguez Rubio

54


55

Magnesium sulphate as an adjuvant in tracheal intubation. A systematic review of

the haemodynamic responses and intubating conditions.

Laura Rodríguez-Rubio1,2, Julian Solis Garcia del Pozo1,3, Joaquín Jordán1,4

1 Grupo de Neurofarmacología. Instituto de Investigación en Discapacidades Neurológicas-UCLM.

Albacete. España.

2 Servicio de Anestesia y Reanimación. Hospital de Almansa. Albacete. España.

3 Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Villarrobledo. Albacete. España.

4 Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina de Albacete. Universidad de Castilla-

La Mancha (UCLM). España.

* Author for correspondence:

Joaquín Jordán

Grupo Neurofarmacología. Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina de

Albacete. Universidad de Castilla-La Mancha. Calle Almansa, 14. Albacete-02008. Spain.

Telephone. +34-967599200, Fax+34-967599327. e-mail: [email protected]


56

ABSTRACT

Background: Magnesium sulphate is known to have both anti-adrenergic and

antinociceptive actions and it also modulates neuromuscular function. These properties

support its use during general anaesthesia as an adjuvant drug, but the results from clinical

trials are contradictory

Objectives: To ascertain whether intravascular administration of magnesium

sulphate improves intubation conditions and haemodynamic responses after tracheal

intubation.

Design: A systematic review of randomized controlled trials was performed by means

of meta-analysis.

Data sources: An electronic bibliography search in MEDLINE and in the Cochrane

Database of Controlled trials (CENTRAL) up to 2015

Eligibility criteria: Randomized, double-blind clinical trials related to general

anesthesia in elective surgery using magnesium sulphate, and reporting on haemodynamic

response and intubating conditions

Results: Twelve clinical trials comparing patients treated and untreated (control) with

magnesium sulphate were selected to cuantitative synthesis. Four of these trials reported

that magnesium sulphate reduced unacceptable intubation conditions of the patients (RR

0.20; confidence interval 95% 0.12-0.34; p < 0.001). Ten clinical trials reported basal and

post-intubation mean arterial pressure (MAP). At baseline, there were no differences

between magnesium and control groups, with a difference in MAP between groups of -2.10

mmHg (-4.37, 0.18), IC 95% (p = 0.07) lower in the magnesium group. But during post-

intubation, magnesium sulphate decreased mean blood pressure as compared to the control

group, -7.76 mmHg (-13.65, -1.87), IC 95%, (p = 0.01). Ten clinical trials reported the heart

rate at baseline and during post-intubation. Regarding heart rate, no differences between

groups were found at baseline, 0.79 bpm (-0.97, 2.56) (p = 0.38), but this haemodynamic

parameter was also reduced in patients treated with magnesium sulphate after intubation as

compared to the control group, -5.83 (-9.44, -2.22), IC 95%, (p = 0.002).

Conclusions: The perioperative administration of magnesium sulphate improves

intubation conditions and is effective to prevent post-intubation tachycardia and

hypertension.


57

INTRODUCTION

The induction of general anesthesia is associated with pharyngeal collapse, closing of

the glottis entry, and attenuation of defensive reflexes. Thus, proper managing of intubation

is essential for safe anaesthesia (Durbin et al., 2014). Tracheal intubation exposes the patient

to stress, which may be accompanied by changes in haemodynamic responses, such as

tachycardia and hypertension (Barak et al., 2003). Sympathetic reflexes caused by

stimulation of the upper airways and the accompanying increase plasma catecholamine

concentration underlie these haemodynamic responses (Prys-Roberts et al., 1971).

Drug combinations most frequently used and recommended for optimal intubation

conditions are based on hypnotics, opioid analgesics, and neuromuscular relaxants (NMBAs).

In order to improve intubating conditions and attenuate the hemodynamic responses, these

drugs are occasionally associated with adjuvants such as atropine, local anesthetics, beta-

blockers, dexmedetomidine, clonidine, and magnesium sulphate (Aissaoui et al., 2012;

Kopman et al., 2001; Kunisawa et al., 2009; Moon et al., 2012).

Magnesium is the fourth most abundant ion in the entire body and the second within

the intracellular environment. It is a cofactor of numerous enzymatic reactions. Magnesium

is involved in the regulation of the activity of the Na+-K+-ATPase, K+ channels and Ca2+ and

NMDA glutamate receptors (Fawcett et al., 1999). In the clinical practice, magnesium

sulphate has been observed to modulate haemodynamic responses (Khalil et al., 2013) and

to possess muscle relaxant effects (Dube et al., 2003; Fawcett et al., 1999). Moreover,

magnesium sulphate inhibits the release of adrenaline in peripheral sympathetic nerves and

the adrenal glands (Douglas et al., 1963; Lishajko, 1970) and the release of acetylcholine at

the neuromuscular junction (Dube et al., 2003). The use of magnesium sulphate is indicated

in the surgery of pheochromocytoma (Bajwa et al., 2011; James et al., 2004; Jankovic et al.,

2007; Lord et al., 2012) the treatment of eclampsia and preeclampsia (Dean et al., 2013;

Dyer et al., 2007; Turner, 2009; Van Braeckel et al., 2009), and the management of tetanus

(Mathew et al., 2010; Sikendar et al., 2009) and asthma (Hegde et al., 1999; Malleeswaran et

al., 2010; Mazzeo et al., 2004; Sikendar et al., 2009) .

The aim of this work is to evaluate the effect of magnesium sulfate treatment on

intubation conditions and on the haemodynamic responses to intubation manoeuvres. We

have focused on ASA I y II category patients undergoing general anaesthesia.


58

METHODS

The investigators followed the recommendations of the “Preferred Reporting Items

for Systematic Reviews and Meta-Analyses” (PRISMA) statement(Moher et al., 2009).

Search and information sources

On September 2015 an electronic bibliography search in MEDLINE that included the

words "anesthesia" and "magnesium sulphate" was performed. Also a search was conducted

in the Cochrane Database of Controlled trials (CENTRAL) with the search strategy ((general

anesthesia) or (general anaesthesia)) and ((magnesium sulfate) or (magnesium sulphate)).

Was not used time limit for these searches.

Eligibility criteria. Study selection

Two of our investigators (LRR), (JSGP) independently reviewed the titles and abstract

of the screening studies, and randomized double-blind clinical trials, relating to general

anesthesia in electivesurgery using magnesium sulphate intravenously, were selected. In

search of more studies not identified in the original search, we also reviewed the literature

provided by each of the papers that were selected. All relevant findings were added to the

selected pool. These studies were selectionned to be read further. We specifically selected

publications reporting on haemodynamic responses (heart rate (HR), systolic blood pressure

(SBP), diastolic blood pressure (DBP), or mean (MAP)) and on intubating conditions. The

scale reported by Fuchs-Buded et al in the “Stockholm revision" was was followed (Fuchs-

Buder et al., 2007). This scale assesses three parameters: jaw relaxation compared to

laryngoscopy, the position of the vocal cords and the presence or absence of stimulation

upon insertion of the tube enotraqueal. According to the scoring obtained with this scale,

the conditions of intubation of the different trials were classified as clinically acceptable or

unacceptable.

Trials employing magnesium sulphate as part of a treatment strategy of other pathologies, in

this sense, pregnant women with preeclampsia, critically ill patients, ASA III or higher,

pregnant women under elective surgery, clinical trials using succinylcholine as a muscle

relaxant, were excluded. Publications written in a language other than English or Spanish

were also excluded.

Data collection process. Data items

Two investigators independently reviewed and measured each trial using this

method and extracting data for analysis (LRR, JSGdP). Discrepancies were noted, discussed


59

and resolved by consensus with a third author (JJ). The following data concerning the study

were systematically collected: author, year of publication, Jadad scale, number of patients,

dose of magnesium sulphate, administration time, perfusion regimen if applicable,

anaesthetics used and whether or nor opioids were administered, quality of intubation and

haemodynamic parameters.

Risk of bias in individual studies.

The methodological quality of each randomized trial has been measured using the

Jadad scale, which assigns from a minimum of 1 point to a maximum of 5 points (Moher et

al., 1996). The risk of bias of each study was determined by identifying the posible following

biases: a) Selection bias: we can distinguish bias in random sequence generation and bias in

allocation concealment. b) Performance bias: blinding of participants and personnel. c)

Detection bias: concealment or blinding in the evaluation of results. d) Bias due to

incomplete outcome data. e) Bias due to selective reporting. Each of these potential biases

has been graded one of the following three categories: low risk of bias, high risk of bias or

unclear risk of bias. This grading was pwerformed according to the instructions of the

Cochrane Handbook for Sistematic Reviews of Intervenntions Version 5.1.0 (Cochrane,

2011).

Summary measures. Synthesis of results

Qualitative variables are expressed as n (%) and their differences as relative risk with

confidence intervals at 95% (95% CI). Quantitative variables are expressed as mean (+/-

standard deviation) and mean differences with confidence interval (95% CI). Whenever the

data of the selected trials was reported solely as part of a figure, attempts were made to

contact the authors to obtain the original numerical data. For this, one of us (LRR) contacted

the author for correspondence. In the cases in which this attempt failed, data were

extracted from the figures published in the trials. A fixed-effect model was used except in

the case of detecting heterogeneity between studies in which a random-effect model was

applied. Chi2, for heterogeneity, and I2, for inconsistency, were used to measure

heterogeneity between studies. Statistical analyses were performed using RevMan version 5

program. In all analyses, a significance level of p < 0.05 was used.


60

RESULTS

The flowchart of our search shows that only fourtenn publications met the inclusion

criteria (Figure 1). Table I summarizes the characteristics of the selected studies. Two

studies were excluded for quantitative analysis because they used lower magnesium doses

than the other studies included(Kiraci et al., ; Rahimzadeh et al.). In short, for the studies

included in the metanalysis, magnesium sulphate was used preoperatively in slow infusion

over 10-15 minutes at a dose ranging between 30 and 50 mg/kg (Altan et al., 2005; Cizmeci

et al., 2007; Seyhan et al., 2006; Göral et al.,2011; Aissaoui et al., 2012; Khafagy et al., 2012;

Kim et al., 2012; Kim et al., 2015; Park et al., 2013; Ray et al., 2010; Ryu et al., 2008) before

induction, except Oguzhan´s work that administered magnesium for 10 minutos after

anesthetic induction but befor orotrcheal intubation (Oguzhan et al., 2008;). All clinical trials

scored within the limits of the Jadad scale (≥3),

Magnesium sulphate improves tracheal intubation conditions

Four clinical trials documented on the conditions of intubation (Aissaoui et al., 2012;

Kim et al., 2012; Park et al., 2013; Kim et al., 2015) Orotracheal intubation was performed in

an interval time of 40 to 60 seconds after induction of anaethesia. Figure 2 shows the meta-

analysis of these trials. We noted that magnesium sulphate significantly reduced

unacceptable conditions of intubation with a relative risk of 0.20 (p < 0.001) as compared

with the control group.

Magnesium sulphate improves haemodynamic response to tracheal intubation

Table I displays the specifications of the twelve trials reporting on post-intubation

haemodynamic variables measured (MAP, SBP, DBP and / or HR). Because of the nature of

the data offered by the authors of the clinical trials, we analyzed the values of

haemodynamic variables at baseline and post-intubation (Figures 3 and 4).

Figure 3 shows the resulting meta-analysis of ten clinical trials reporting the MAP

variable both, in basal and post-intubation conditions (Table I). In basal conditions, the

control and magnesium sulphate groups did not differ, with a difference in MAP between

groups of -2.10 mmHg (-4.37, 0.18), IC 95% (p = 0.07). In contrast, administration of

magnesium sulphate decreased MAP values post-intubation as compared to the control

group, -7.76 mmHg (-13.65, -1.87), IC 95%, (p = 0.01). Statistical analysis of basal and post-

intubation conditions did not reveal a different behavior between the control and

magnesium sulphate groups (p = 0.08) (Fig 3). However, these results are biased by those of


61

the study by Goral et al whose patients do show differences in baseline MAP between the

control and the magnesium groups. When this clinical trial is removed, clear differences

between baseline and post-intubation MAP values emerge (p < 0.001).

Ten clinical trials included HR values of their patients (Table I). Our meta-analysis

shows that in basal conditions there were no differences in HR between the control group

and magnesium sulphate, 0.79 bpm (-0.97, 2.56) (p = 0.38). However, during post-

intubation, HR values were decreased in patients treated with magnesium sulphate

compared to the control group -5.83 (-9.44, -2.22), IC 95%,(p = 0.002). Furthermore, our

study shows that there is a different behaviour between the control and the magnesium

sulphate groups from baseline to post-intubation conditions (p = 0.001).

Regarding the study of the SBP and DBP variables, conducting a meta-analysis was

not possible because only one clinical trial reporting on SBP (Park et al., 2013) was found and

DBP was not reported at all in any of the selected publications (Table I).


62

DISCUSSION

Summary of evidence

We have performed a systematic review and meta-analysis of the existing clinical

evidences in the scientific literature in order to evaluate the effect of magnesium sulphate as

an adjuvant drug in tracheal intubation. We have analyzed the doses of magnesium sulphate

used intravenously, the route of administration and the effects on intubating conditions and

haemodynamic responses in the selected trials.

The dose used in the chosen trials was in the range of 30-50 mg / kg. This range is

comparable to that found in different studies focused in other perioperative indications of

magnesium sulphate, such as postoperative pain (Harris, 2013), management of eclampsia

(Albrecht et al., 2013; Dennis, 2012; Turner, 2010; Turner, 2009) and arrhythmias (Bakhsh et

al., 2009; Khalil et al., 2013; Saran et al., 2011; Soave et al., 2009), or in the maintainance of

respiratory function (Serita et al., 2007).

Magnesium sulphate was always administered preoperatively, 10-15 minutes before

induction of anesthesia, except Oguzhan´s work (Oguzhan et al., 2008;). We did not detect

any dose-related difference in the results reported in the analyzed trials, neither related to

the onset and / or duration of infusion of magnesium.

Our review reveals that magnesium sulphate may be an effective drug as an adjunct

to induction of anesthesia. Three studies include data on the intubation conditions and our

meta-analysis reveals that magnesium sulphate improves these conditions. The relevance of

these findings is highlighted by the fact that neuromuscular relaxants, being the gold

standard of anaesthesia, are contraindicated in certain circumstances, such as allergy,

difficult airway. Different procedures have been tried in order to ease tracheal intubation in

the absence of NMBAs. For example, propofol, which has depressant effects on laryngeal

reflexes, in combination with high doses of a rapidly acting opioid, has been used in some

occasions (Demirkaya et al., 2012; Gulhas et al., 2013). However, over certain doses, opioids

may cause haemodynamic adverse events such as hypotension or bradycardia. In this

regard, our results also suggest that magnesium sulphate improves MAP and HR values.

Thus, it can be used as an effective adjuvant agent to control the haemodynamic response

triggered by laryngoscopy and tracheal intubation. This supports the beneficial use of

magnesium sulphate in the case of cardiovascular risk, such as stroke patients, in which it is

highly desirable to prevent fluctuations in blood pressure and/or heart rate during and after


63

intubation, especially in a rapid sequence induction of anaesthesia. In addition, patients who

wish to avoid opioids during induction of anaesthesia can benefit from magnesium sulphate

to reduce the hemodynamic response as well (Khan et al., 2013; Oguzhan et al., 2008).

The use of adjuvant drugs in anaesthesia has been recently reviewed by Khan et al.

These authors examined the effectiveness of different drugs in reducing the morbidity and

mortality associated with the haemodynamic changes triggered by laryngoscopy and

intubation. This review includes a single clinical trial in which magnesium sulphate was used

exclusively in patients with coronary disease and concluded that in terms of attenuation of

haemodynamic responses, magnesium sulphate is superior to lidocaine (Khan et al., 2013).

It has also been studied the effect of magnesium sulfate on rapid sequence induction

with succinylcholine, however we decided to exclude studies using succinylcholine since

rapid sequence induction is associated with greater hemodynamic alterations (Qi et al.,

2013; Sakuraba et al., 2006; Stacey et al., 1995; Yap et al., 1994)

Limitations

One limitation of the present meta analysis is the heterogeneity of data display in the

different trials. While handling the data when numerical values are shown in the trials is

relatively easy, data extraction from graphs or other displays is, in some occasions, awkward.

Still, the majority of authors kindly provided us with the original numerical data. Only four

studies measure intubation conditions, Aissaoui not used NMBAs, while Park, Kim 2012 an

2015 used a dose of rocuronium 0.6 mg / kg, but makes tracheal intubation at 60-40

seconds, despite not being a prescribed dose for rapid sequence intubation. This

discordance between the dose of NMBAs used and the time to tracheal intubation, could

explain the high rate of unacceptable tracheal intubation conditions in the control group. In

addition, this situation can also affect post hemodynamic changes intubation. Of the

remaining studies, only three specified time after a suitable intubation guided by monitoring

neuromuscular blockade (Altan et al., 2005; Cizmeci et al., 2007; Seyhan et al., 2006).

Conclusions

In summary, our results show that treatment with magnesium sulphate during

immediate preoperative intubation can facilitate intubating conditions during intravenous

induction of anaesthesia. Moreover, magnesium sulphate can act as an adjuvant that

promotes hemodynamic stability during intubation, our results suggests tahat magnesium

sulfate is effective to prevent post-intubation tachycardia and hypertension.


64

Authors' contributions

LRR, JSGdP and JJ devised the protocol, made decisions on study inclusion, extracted

data and wrote the paper. LRR and JSGdP performed the systematic review and meta-

analysis. All authors read and approved the final manuscript.

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68

Figure 1. Flow Chart outling the search strategy and records excluded throughout the different steps.

525 records identified through MEDLINE search

419 records excluded:

- Revisions (76), - Animal or laboratory

experimentation (93),

- Clinical cases (96), - Letters editor (22), - Not related to anesthesia and

magnesium sulfate (13) - Language other than English

or Spanish (24) - Critically ill patients (7) - They refer not to use

intravenous magnesium sulfate and / or general anesthesia (88)

127 records assessed for

elegibility

- No measured blood presuere and / or heart rate following intubation and / or intubation conditions by scale Stockholm (93)

- Succinylcholine (4) - ASA III (2) - No double blind (8) - Magnesium sulfate

administered after induction (1)

- Do not use placebo (1) - Pregnant (1) - Incomplete data (1)

- Baseline hemodynamic variables unsuitable (1)

- Study not achieved (1)

14 trials included in the qualitative

review

12 trials included in the quantitative

synthesis

546 records screened

Iden

tifi

cati

on

Sc

ree

nin

g El

igib

ility

In

clu

ded

2 records identified through other sources

75 records identified through COCHRANE

search

546 records after duplicates removed


69

Figure 2. Effect of magnesium sulphate in reducing unacceptable intubating conditions according to the Stockholm scale.


70

Figure 3. Comparison of the mean arterial blood pressure at baseline and post-intubation in patients with or without magnesium sulphate treatment.


71

Figure 4: Comparison of heart rate at baseline and post-intubation in patients with or without magnesium sulphate treatment.


72

Table I. Main characteristics of the clinical trials included in this meta-analysis. 1 Number of patients in the

Magnesium (Mg) and Control (CT) groups. 2 Initial dose of magnesium administered (milligram per kilogram).

3, Administration time of magnesium before induction (minutes). 4, continuous infusion of magnesium

sulphate (milligram per kilogram per hour). 5, Neuromuscular blocking agents. 6, Post intubation mean

arterial pressure. 7, Post intubation systolic blood pressure. 8, Post intubation diastolic blood pressure. 9,

Post intubation heart rate. 10. It was not used the drug. 11. Not described. 12. It was used the drug or

measured the effect. *Seyhan et al: Compares 80 patients in 4 groups of 20.


73

TABLE II. Risk of bias of the studies included in the review

Study (ref) Random

sequence generation

Allocation concealment

Blinding of participants

and personnel

Blinding of outcome

assessment

Incomplete outcome

data

Selective reporting

Kim et al 2015

Low Low Low Low Low Low

Rahimzadeh et al,


Kiraci et al 2014

Unclear Low Low Low Low Low

Park et al Low Low Low Low Low Low

Aissaoui et al


Kim et al 2012


Khafagy et al, 2012


Göral et al Low Low Low Low Low Low

Ray et al Unclear Low Low Low Low Unclear

Oguzan et al


Ryu et al Low Low Low Low Low Low

Cizmeci et al

Low Unclear Low Unclear Low Low

Seyhan et al Low Low Low Unclear Low Unclear

Altan et al Unclear Low Low Unclear Low Low


74


75


perioperative period. A systematic review and meta-analysis.

Laura Rodríguez-Rubio1,2, Julian Solis Garcia del Pozo1,3, Eduardo Nava4 Joaquín Jordán1,4


Albacete. España.




La Mancha. España.


Joaquín Jordán

Universidad de Castilla-La Mancha. Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina de

Albacete. Calle Almansa, 14. Albacete-02008. Spain. Telephone. +34-967599200, Fax+34-

967599327. e-mail: [email protected]


76

ABSTRACT

Background: Magnesium sulphate is used as an anaesthetic adjuvant during general

anaesthesia. This drug interacts with neuromuscular blocking agents, but results from

existing clinical trials that assess this interaction are contradictory.

Objectives: To evaluate the influence of magnesium sulphate in the

pharmacodynamics of neuromuscular blockers (NMB) during general anaesthesia.

Design: A systematic review of randomised controlled trials by means of meta-

analyses.

Data sources: An electronic bibliography search in MEDLINE and in the Cochrane

Database of Controlled trials (CENTRAL) up to 2015

Study eligibility criteria, participants, and interventions: Randomized, double-blind

clinical trials relating to general anaesthesia in elective surgery using intravenous magnesium

sulphate, and reporting information on the pharmacodynamics of neuromuscular blocking,

in ASA I and II patients.

Results: Twelve clinical trials that evaluated the pharmacodynamics of neuromuscular

blocking during general anaesthesia were selected. All of them assessed “onset time”

variable and, according to the standard mean difference they report, which was -1.09, IC

95% (-1.53, -0.66) and p < 0.001, concluded that magnesium shortens the onset time of

NMB. Eight of the trials measured “clinical duration” variable and observed a standard mean

difference of 1.88 minutes, IC 95% (1.13, 2.63), and p < 0.001 in favour of the notion that the

placebo group presents a shorter time effect. Five studies checked the “recovery index”

variable and found a significant standard mean difference of 1.42, IC 95% (0.41, 2.43) with

p = 0.006 towards the placebo group, indicating a faster recovery in this group.

Conclusions: The administration of magnesium sulphate during the perioperative

period alters NMB pharmacodynamics causing a shortening of the on-set time, and extends

the clinical duration as well as the recovery time of these drugs.


77

INTRODUCTION

Neuromuscular blocking is a commonly used procedure in anaesthesiology practice,

resuscitation and care of critical patients. Neuromuscular blocking agents (NMB) are mainly

used to facilitate orotraqueal intubation, to obtain optimal relaxing conditions for surgery, to

allow a controlled ventilation as well as in various different emergency medicine procedures

(Alvarez Gomez et al., 2009).

NMB pharmacodynamics depends on numerous factors, the most relevant being age,

sex, body weight, physical conditions, associated diseases, anaesthetic procedures as well as

body temperature. Possibly, one of the most relevant is the simultaneous administration of

NMB and other drugs, especially volatile anaesthetics, antibacterial drugs (procainamide,

quinidine), calcium antagonists, phenytoin, lithium and magnesium (Cammu, 2001; Feldman

et al., 1996).

Magnesium is the fourth most abundant body ion and the second within the

intracellular compartment. It is a cofactor of numerous enzyme reactions and has been

implicated in nearly every biological system mostly as a calcium antagonist (Dube et al.,

2003; Fawcett et al., 1999). Various mechanisms by which magnesium sulphate can interfere

with neuromuscular blockade have been described. Magnesium lowers acetylcholine release

due to inhibition of calcium-dependent channels, reduces the sensitivity to acetylcholine in

the motor plate and directly attenuates the excitability of the muscle fibre (Kim et al.,

2012a).

In the general clinics, magnesium sulphate is broadly used for the treatment of

preeclampsia-eclampsia, asthma and for the management of certain arrhythmias and acute

myocardial infarction (Alday Munoz et al., 2005; Dube et al., 2003; Fawcett et al., 1999). In

the surgery wards, and due to its haemodynamic effects, magnesium is employed in

cardiothoracic surgery and during the surgery of pheochromocytoma (Alday Munoz et al.,

2005; Dube et al., 2003; Fawcett et al., 1999). Because of the actions of magnesium on

NMDA receptors, it has been utilized also as a surgery adjuvant to handle intra- and

postoperative pain. Literature has reported cases which relate the administration of

magnesium sulphate with a delay in patients’ recovery of anaesthesia (Chan et al., 2005;

Feng et al., 2013; Olivieri et al., 2005). There are also contradictory clinical studies reporting

the interaction of magnesium sulphate with NMB during general anaesthesia (Czarnetzki et

al., 2009; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Kussman et al., 1997).


78

The aim of the present work is to evaluate the influence of magnesium sulphate in

the pharmacodynamics of NMB during general anaesthesia in ASA I and ASA II category

patients. To this, we have analysed parameters measuring the commencement of the NMB

effect (onset time), the duration of the NMB effect (Dur 25%) and parameters related with

the recovery from the NMB effects (Recovery index).


79

METHODS

The investigators followed the recommendations of the “Preferred Reporting Items

for Systematic Reviews and Meta-Analyses” (PRISMA) statement (Czarnetzki et al., 2009;

Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Kussman et al., 1997)

Search and information sources.

On September 2015 an electronic bibliography search in MEDLINE that included the

words "anesthesia" and "magnesium sulphate" was performed. Also a search was conducted

in the Cochrane Database of Controlled trials (CENTRAL) with the search strategy ((general

anesthesia) or (general anaesthesia)) and ((magnesium sulfate) or (magnesium sulphate)).

Was not used time limit for these searchs.

Eligibility criteria. Study selection.

Two of our investigators (LRR), (JSGP) independently reviewed the titles and abstract

of the screening studies, and those relating to general anesthesia in elective surgery using

magnesium sulphate intravenously in the immediate preoperative period or during the

induction of anaesthesia, were selected. In search of more studies not identified in the

original search, we also reviewed the literature provided by each of the papers that were

selected. All relevant findings were added to the selected pool. These studies were

selectionned to be read further. We selected double-blind randomized clinical trials

compared with a placebo group, which NMB pharmacodynamics had been measured. We

excluded the following reports: those that used magnesium sulphate as part of a therapeutic

strategy of any other pathology (e.g.: preeclampsia), reports on critical patients, pregnant

women, ASA III patients or higher, those reporting non-programmed surgery, or using

succinylcholine-induced muscle relaxation. Finally, studies published in languages other than

English or Spanish.

Data collection process. Data items.

Two investigators independently reviewed and measured each trial using this method

and extracting data for analysis (LRR, JSGdP). Discrepancies were noted, discussed and

resolved by consensus with a third author (JJ)

We collected the following data concerning all the included studies in a

questionnaire: Demographic information of patients included in the study, health condition

of the patients according to the ASA scale, anaesthetics employed for induction and

maintenance of general anaesthesia, method used for neuromuscular monitoring,


80

parameters recorded during neuromuscular monitoring as well as any other kind of

monitoring performed during surgery such as body temperature recordings and expired CO2.

We collected also specific data regarding the quantification of the influence of magnesium

sulphate on the pharmacodynamics of NMB: commencement of the NMB effect “onset

time”, duration of the NMB effect “Duration 25% or clinical duration” and recovery from the

NMB effects “recovery index”.

“Onset time” (OT) is defined by the time elapsed from NMB administration until 80-

100% motor response is recorded using an ST (single twitch), PTC (post-tetanic count) or TOF

(train of four) stimulation patterns. If a published study reports “Onset time” values without

specifying which time period was measured, the standard definition of the “Stockholm guide

for clinical practice” was followed (Fuchs-Buder et al., 2007). We refer to “Clinical duration

or Dur 25%” as the time elapsed from NMB administration until 25% motor response (TOF’s

T1 or ST) is recovered. “Recovery index or RI 25-75 “, is the time the patient requires to

recover from 25% to 75% TOF’s T1.

Risk of bias in individual studies.

The quality of the trial was assessed by means of the Jaddad Scale, which assigns

from a minimum of 1 point to a maximum of 5 points (Fuchs-Buder et al., 2007). The risk of

bias of each study was determined by identifying the posible following biases: a) Selection

bias: we can distinguish bias in random sequence generation and bias in allocation

concealment. b) Performance bias: blinding of participants and personnel. c) Detection bias:

concealment or blinding in the evaluation of results. d) Bias due to incomplete outcome

data. e) Bias due to selective reporting. Each of these potential biases has been graded one

of the following three categories: low risk of bias, high risk of bias or unclear risk of bias. This

grading was performed according to the instructions of the Cochrane Handbook for

Sistematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (The Cochrane Collaboration 2011) (Fuchs-

Buder et al., 2007).

Summary measures. Synthesis of results.

A subgroup analysis for each phamacodynamic parameter was carried out according

to the class of NMB employed. Additionally, in the case of the OT variable, a subgroup

analysis was performed according to the moment of administration of magnesium sulphate

and, in the case of the duration variable, a subgroup analysis was done depending on

whether a continuous perfusion of magnesium sulphate was started after the initial bolus.


81

All the variables included are quantitative, an all the variables are expressed as standard

mean differences with the interval of confidence (95%IC), because different scales are used

to assess the same variable in the case of the OT and Dur 25% parameters. A fixed-effect

model was used except in the case of detecting heterogeneity between studies in which a

random-effect model was applied. Chi2, for heterogeneity, and I2, for inconsistency, were

used to measure heterogeneity between studies. Statistical analyses were performed using

RevMan version 5 program. In all analyses, a significance level of p < 0.05 was used.


82

RESULTS

Figure 1 displays a flowchart outlining our systematic search strategy. This yielded 12

publications complying with the inclusion criteria. Tables I and II summarize the physical

features (age, sex, body weight and height) of the 661 patients included as well as the

duration of the surgery and anaesthesia. Every study included scored 3 in the Jadad scale

(Table I). The dosage of magnesium sulphate used in the various studies was between 25

and 62.5 mg/kg. This was administered between 15 min before induction and immediately

after anaesthesia was induced and in 5 of the studies was followed by an 8 to 15 mg/kg/h

continuous perfusion until the end of surgery (Cizmeci et al., 2007; Gupta et al., 2006;

Khafagy et al., 2012; Ray et al., 2010). The NMBs used were rocuronium (Czarnetzki et al.,

2009; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Kim et al., 2012a; Kim et al., 2015; Kussman et

al., 1997), vecuronium (Cizmeci et al., 2007; Fuchs-Buder et al., 1999; Khafagy et al., 2007),

atracurium (Lamp et al., 1993) and cisatracurium (Ghodraty et al., 2012). In every study, a

dose of the NMB was administered for 2DE95 induction (Martinez Torrente, 2011), except

for the trial by Lampl et al. who use a lower dose. In 4 of the studies, the blocker was

readministered according to the neuromuscular monitoring conditions (Cizmeci et al., 2007;

Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012). During the maintenance period of anaesthesia,

inhaled anaesthesia was administered in 3 of the studies (Fuchs-Buder et al., 1999; Gupta et

al., 2006; Kussman et al., 1997), and halogenated anaesthesia (Fuchs-Buder et al., 1999;

Kussman et al., 1997). Temperature was recorded in 6 of the trials (Czarnetzki et al., 2009;

Fuchs-Buder et al., 1999; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Kim et al., 2012a; Kussman

et al., 1997), and expired CO2 in 8 trials (Cizmeci et al., 2007; Czarnetzki et al., 2009; Fuchs-

Buder et al., 1999; Ghodraty et al., 2012; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Kim et al.,

2012a). Neuromuscular blockade reverted after surgery in 6 of the studies (Cizmeci et al.,

2007; Fuchs-Buder et al., 1999; Gupta et al., 2006; Kalra et al., 2011; Kaya et al., 2009;

Khafagy et al., 2012; Khafagy et al., 2007; Mavrommati et al., 2004; Olgun et al., 2012; Ray et

al., 2010; Seyhan et al., 2006). The risk of bias is sumerized in table III.

“Onset time”: The twelve clinical trials measured “Onset time” by monitoring

neuromusclular responses (Table I) and used magnesium sulphate (10-60 mg/kg;

administered between 15 min before and 1 min after induction). We detected that four

different NMBs were used, namely rocuronium, cistracurium, vecuronium and atracurium. In

the case of rocuronium (Czarnetzki et al., 2009; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Kim


83

et al., 2012a; Kim et al., 2015; Kussman et al., 1997), cistracurium (Ghodraty et al., 2012) and

vecuronium (Ahmed et al., 2007; Fuchs-Buder et al., 1999) dosage was fixed at 2DE95. In the

case of atracurium the dose used was 0.2 mg/kg (Lamp et al., 1993). Figure 2 displays the

meta-analysis of the data. This figure shows that standard mean differences between the

magnesium group and the control group is -1.09, IC 95% (-1.53, -0.66), with a p value <0.001,

heterogeneity 84%, in favour of the hypothesis that magnesium shortens the

commencement time of the NMB effects. The heterogeneity between groups could not be

explained by the moment of administration of magnesium. We excluded from the meta-

analysis studies that administered magnesium sulphate after induction, 1 minute before or

did not indicate the time of administration, but did not improve the heterogeneity of our

results (-1.28, IC 95% (-1.74, -0.82), p < 0.001, heterogeneity 82%), although the only two

groups that do not show significant differences between groups administer magnesium one

minute prior (Ghodraty et al., 2012) to induction in one case and, in another case, the

precise moment is not specified (Ghodraty et al., 2012). The heterogeneity not explained by

the type of BNM employed (table IV).

“Duration 25% or clinical duration”: Duration 25% or clinical duration was

determined in 405 patients out of 8 clinical trials using TOF or ST as a stimulation pattern

(Cizmeci et al., 2007; Czarnetzki et al., 2009; Fuchs-Buder et al., 1999; Khafagy et al., 2012;

Khafagy et al., 2007; Kussman et al., 1997) in patients treated or not with magnesium

sulphate (25-60 mg/kg) administered during a perioperative period ranging between 15 min

prior to induction and 1 min after this induction. A continuous perfusion was used in 4 of the

trials (Cizmeci et al., 2007; Khafagy et al., 2012; Khafagy et al., 2007). The NMB used was

rocuronium (Czarnetzki et al., 2009; Khafagy et al., 2012; Kussman et al., 1997) and

vecuronium (Cizmeci et al., 2007; Fuchs-Buder et al., 1999; Khafagy et al., 2007) at a 2DE95

dosage and Atacurium (0,2 mg/kg) (Lamp et al., 1993). Kussman and Fuch Buder (Fuchs-

Buder et al., 1999; Kussman et al., 1997) employed halogenated anaesthesia. Figure 3

displays the meta-analysis of the data. A statistically significant standard mean difference of

1.88, IC 95% (1.13, 2.63), p < 0.001, heterogeneity 89%, in favour of the placebo group can

be observed. Thus, the duration of the NMB effect is shorter in the placebo group compared

to the magnesium group. The heterogeneity existing between groups not disappears when

the data is assorted according to the class of NMB, and if data are analyzed according to

whether or not perfusion is carried out after the initial bolus (table IV).


84

“Recovery index”: This parameter is assessed in 5 of the studies, totalizing 255

patients (Czarnetzki et al., 2009; Fuchs-Buder et al., 1999; Khafagy et al., 2012; Khafagy et

al., 2007). In all of the studies, magnesium sulphate was administered at a dose ranging 10-

60 mg/Kg, 15 min before surgery, except for the study carried out by Lampl in which the

adjuvant was given 1 min after induction (Lamp et al., 1993). In the trials reported by

Kafhagy (2012 and 2007), a continuous perfusion of magnesium sulphate is additionally

provided during surgery. NMBs employed were rocuronium (Czarnetzki et al., 2009; Khafagy

et al., 2012), vecuronium (Fuchs-Buder et al., 1999; Khafagy et al., 2007) and atracurium

(Lamp et al., 1993). Fuch Buder also describes the usage of halogenated compounds for the

maintenance of anaesthesia (Fuchs-Buder et al., 1999). Figure 4 shows the meta-analysis of

the data described. A statistically significant standard mean difference of 1.42, IC 95% (0.41,

2.43), p = 0.006, heterogeneity 90%, in favour of the placebo group is detected.

Consequently, recovery is faster in the placebo group. The inter-group heterogeneity can be

easily explained when partially analysing the data according to the class of NMB (table IV).


85

DISCUSSION

To our knowledge, this the first systematic review and literature meta-analysis on the

influence of magnesium sulphate in the pharmacodynamics of NMBs. According to our

results, the administration of magnesium sulphate during the perioperative period do alter

these pharmacodynamics causing a shortening of the onset time of anaesthesia, prolonging

the clinical duration and the recovery time of the NMBs. The interest of these results is

further highlighted by the fact that the use of magnesium sulphate as an adjuvant for

anaesthesia is becoming widespread, especially for the control of hemodynamic and the

modulation of the nociceptive responses during surgery as well as in the critical care units

(Aissaoui et al., 2012; Dabbagh et al., 2013; Kaya et al., 2009; Khafagy et al., 2012; Khalil et

al., 2012; Olgun et al., 2012; Panda et al., 2013; Saadawy et al., 2009; Sikendar et al., 2009;

Thwaites et al., 2008; Yousef et al., 2013).

The present results demonstrate that the administration of magnesium sulphate in a

dose ranging 25 to 62.5 mg/kg within the period between 15 min prior to induction of

anaesthesia and 1 min after, followed or not by a continuous perfusion in a dose ranging 8-

10 mg/kg/h, influences the action of NMBs. Kussman and Gupta (Gupta et al., 2006;

Kussman et al., 1997) did not find a shortening in the onset time, but a prolongation in the

neuromuscular blockade induced by rocuronium. In this trials, magnesium sulphate was

administered in a single bolus 1 min prior to induction, in contrast to the rest of the studies

that do detect a shortening in the onset time when injecting the adjuvant 10 to 15 min prior

to induction. In view of this, it has been hypothesized that 10-15 min is the period of time

required for magnesium ion to reach enough concentration in the motor plate (Kim et al.,

2012b; Serita et al., 2007). On the other hand, a study included in this review (Cizmeci et al.,

2007), administer magnesium sulphate after induction and before administration NMB, and

a shortening of the onset time as well as an extension in the clinical duration is reported.

Thus, we cannot conclude on the relevance of the moment of administration of the initial

bolus of magnesium sulphate. All the trials included show a prolongation in the clinical

duration of NMBs in the magnesium-treated group, whether or not accompanied by a

perfusion of the adjuvant during the whole surgical intervention. Only Lamp’s work shows a

similar rate of recovery between the magnesium and control groups (Lamp et al., 1993). This

group does not provide their patients with a continuous perfusion of magnesium. However,


86

other studies included in this meta-analysis, which do not perfuse the adjuvant, do observe

significant differences in the recovery rate between the control and magnesium groups.

The effects of the initial bolus of magnesium sulphate seem to be dose-dependent.

Ghodraty’s work (Ghodraty et al., 2012), which is included in the present review, compares

two different magnesium regimes: 25 and 50 mg/kg, 10 min before induction. The lower

dose did not significantly shorten the onset time in this particular study. It is important to

emphasize that lowering onset times can be critical when a quick and complete relaxation is

required for intubation. For example, stomach repletion or brain aneurysm.

Despite the reported extension in the duration and recovery time of the NMBs, none

of the studies included in our meta-analysis find significant differences in the surgery time

between the control and magnesium groups (Cizmeci et al., 2007; Czarnetzki et al., 2009;

Khafagy et al., 2012; Kim et al., 2012a). This is probably due to the careful neuromuscular

monitoring practiced in all the studies that allows to properly adjust NMB readministration

during the intraoperative period (Ryu et al., 2008).

The administration of a sub-paralizing dose of NMB, known as precurarization or

priming, allows to partially bind acetylcholine receptors and reduces the time required for

the complete dose to occupy the remaining receptors. One of the studies included in this

review compares precurarization with and without magnesium and reports a further

shortening of the onset time in the magnesium-precurarization group (Kim et al., 2012a).

Reverting residual neuromuscular blockade is of extreme interest for daily clinical

practice. Some of the studies included here use anticholinesterase drugs to revert blockade

after surgery. None of these studies compares the effects of these drugs between the

control and magnesium groups. One of the trials analyses the dose-effect relationship of

neostigmine´s antagonizing ability of the vecuronium effects in patients with or without

magnesium (Fuchs-Buder et al., 1999). To perform this analysis, they measure the so called

assisted recovery rate which is the difference between spontaneous recovery and that

obtained with anticholinesterase drugs. It was concluded that the neostigmine-induced

recovery was attenuated in patients treated with magnesium sulphate mainly because of a

weaker spontaneous recovery rather than a lower response to the anticholinesterase. A

failure in the patients’ ability to recover from neuromuscular blockade is more likely to occur

in those treated with magnesium because of the slower recovery of this blockade and thus,

would require the use of anticholinesterase drugs. However, according to the results offered


87

by Fuchs-Buder (Fuchs-Buder et al., 1999), the response to neostigmine is not diminished

possibly because of the properties of magnesium sulphate as an enzyme cofactor able to

potentiate the effect of plasma cholinesterase (Baraka et al., 1987; Hodgson et al., 1998).

The levels of blood magnesium were strictly within the physiological range in all the

studies in which this parameter was recorded. Urinary magnesium excretion is rapid and

linearly related to the plasma concentration. Thus, if renal function is normal, no

hypermagnesemia should occur. (Chesley, 1979; Gupta et al., 2006)

The main limitation of this study is the heterogeneity obtained with some of the

results, although, this is partially avoided when the analysis is performed by subgroups.

Another limitation is the fact that the effects of NMBs can be influenced by numerous

circumstances such as the use of halogenated anaesthetics, body temperature, etc.

In conclusion, the use of magnesium sulphate as an adjuvant anesthetic drug,

prolongs the clinical duration of NMBs. Although the interactions of NMBs are well known,

anaesthesiologists should be aware that these interactions can lead to an unpredictable

blockade. Thus, neuromuscular monitoring should be a standard of anaesthesiology practice.

If this neuromuscular monitoring is carried out in a precise manner and solely in healthy

patients, magnesium sulphate can be used as an anaesthetic adjuvant. Thus, it should be

employed only in patients with an adequate renal function, with no neuromuscular

pathology and in the absence of associated drugs, which can interfere with the NMBs. In

addition, magnesium should be avoided also in patients who have been recently treated

with NMBs, even if fully recovered from blockade (Fuchs-Buder et al., 1996; Hans et al.,

2011).

Authors' contributions

LRR, JSGdP and JJ devised the protocol, made decisions on study inclusion, extracted

data and wrote the paper. LRR and JSGdP performed the systematic review and meta-

analysis. All authors read and approved the final manuscript.

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91

Figure 1. Flow Chart outling the search strategy and records excluded throughout the different steps.

525 records identified through MEDLINE search

419 records excluded:

Revisions (76), Animal or laboratory experimentation (93), Clinical cases (96), Letters editor (22), Not related to anesthesia and magnesium sulfate (13) Language other than English or Spanish (24) Critically ill patients (7) They refer not to use intravenous magnesium sulfate and / or general anesthesia (88)

131 records assessed for

elegibility

-No pharmacodynamic parameters measured (Onset time, duration 25%, recovery index) (106) -No double blind (6) -No control-magnesium (1) -Use succinylcholine (4) -Preoperative use magnesium (1) - Study not achieved (1)

12 trials included in the qualitative and

cuantitative review

550 records screened

Iden

tifi

cati

on

Sc

ree

nin

g El

igib

ility

In

clu

ded

6 records identified through other sources

75 records identified through COCHRANE

search

550 records after duplicates removed


92

Figure 2. Effect of magnesium sulfate in the onset time.


93

Figure 3. Effect of magnesium sulfate in the clinical duration.


94

Figure 4. Effect of magnesium sulfate in the recovery index.


95

Table I. Main characteristics of the clinical trials included in this meta-analysis, sorted by neuromuscular blocking agents type and dose of magnesium. 1, Number of patients in group Magnesium and Control. 2, Sex (male, female). 3, Onset time. 4, Duration 25% = Clinical duration. 5, Recovery index. 6, Not described


96

Table II. Continuation of table I. 1, Magnesium initial dose administered (milligram per kilogram). 2,

Administration time of magnesium before induction (minutes) or before or after induction. 3, Continuous

perfusión of magnesium sulphate (milligram per kilogram per hour). 4, Neuromuscular blocking agents. 5,

Carbon dioxide at the end of espiration. 6, Neuromuscular monitoring place. 7, Neuromuscular monitoring

pattern. 8, Supramaximal stimulus prior to neuromuscular monitoring. 9, Reversal of neuromuscular

blockade. 10, Train of four. 11, Not described. 12, Single twitch. 13, Post-tetanic count


97

Table III. Risk of bias of the studies included in the review

Study (ref) Random

sequence generation

Allocation concealment

Blinding of participants

and personnel

Blinding of outcome

assessment

Incomplete outcome

data

Selective reporting

Kim et al 2015


Czarnetzki et al


Kussman et al

Unclear Unclear Unclear Unclear Low Low

Khafagy et al


Kim et al 2012


Gupta et al Unclear Low Low Unclear Low Low

Ghodraty et al

Low Low Low Unclear Low Low

Khafagy et al, 2007

Low Low Low Unclear Low Low

Cizmeci et al

Low Unclear Low Unclear Low Low

Usmani et al

Low Low Low Unclear Low low

Fuch-Buder et al

Unclear Low Low Unclear Low Low

Lampl et al Unclear Low Low Unclear Low Unclear


98

Table IV. A summary of the subgroup analysis

Variable Number of

studies Srtandardized mean difference (95% CI)

P-value I2

OT magnesium sulphate 10-15 minutes before

induction 8 -1.28 (-1.74, -0.82) <0.000 82%

OT Rocuronium 6 -0.86 (-1.41, -0.31) <0.001 80%

OT Vecuronium 4 -1.56 (-2.63, -0.48) 0.004 91%

Dur 25% magnesium sulphate continuous

perfusion 4 2.22 (0.82, 3.61) 0.002 94%

Dur 25% not magnesium sulphate continuous

perfusion 4 1.51 (0.75, 2.27) 0.000 74%

Dur 25% Rocuronium 3 1.72 (0.68, 2.76) 0.001 86%

Dur 25% Vecuronium 4 2.34 (0.82, 3.86) 0.003 94%

RI 25-75 Rocuronium 2 0.74 (0.22, 1.26) 0.005 53%

RI 25-75 Vecuronium 2 3.04 (1.86, 4.23) 0.000 54%


99

Influence of perioperative use of magnesium sulfate in the total dose of

anesthetics during general anesthesia. Systematic review and meta-analysis

Laura Rodríguez-Rubio1,2, Julian Solis Garcia del Pozo1,3, Eduardo Nava4 Joaquín Jordán1,4


Albacete. España.




La Mancha. España.


Joaquín Jordán

Universidad de Castilla-La Mancha. Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina de

Albacete. Calle Almansa, 14. Albacete-02008. Spain. Telephone. +34-967599200, Fax+34-

967599327. e-mail: [email protected]


100

ABSTRACT

Antecedentes: El magnesio cuenta con una serie de características que hacen de él

un fármaco de utilidad en anestesiología (antagonista de los receptores NMDA,

vasodilatador, antiarrítmico, inhibición de la liberación de catecolaminas y de acetilcolina en

la placa motora terminal). Recientemente se ha propuesto su empleo perioperatorio, como

fármaco adyuvante capaz de disminuir la dosis requerida de anestésicos.

Objetivos: Evaluar la influencia del sulfato de magnesio intravenoso, durante

anestesia general, en la dosis requerida de anestésicos.

Diseño: Revisión sistemática de ensayos randomizados controlados y meta-análisis

Fuentes de datos: Búsqueda bibliográfica electronica en PubMed y en la Base de

Datos Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL)

Criterios de elegibilidad de los estudios, participantes, e intervenciones: Ensayos

clínicos randomizados, doble ciego, refrentes a anestesia general en cirugía electiva que

empleen sulfato de magnesio intravenoso, y que informen sobre los requerimientos

anestésicos en pacientes ASA I y II.

Resultados: 20 estudios fueron seleccionados para el análisis cualitativo y 19 para el

cuantitativo. El empleo de sulfato de magnesio intravenosos perioperatorio reduce el

requermiento anestésico de propofol en la inducción -28,52 mg (IC 95% -35,22 -1,82), p <

0,001 y en el mantenimiento -213,56 mg (IC 95% -322,93, -104,18), p < 0,001. Reduce el

requerimiento de BNMND -2,99 mg (IC 95% -4,47, -1,99), p < 0,001. Por último reduce el

consumo intraoperatorio de fentanilo -53,57 mcg (IC 95% -75,01, -32,12), p < 0,001.

Conclusiones: Podemos concluir, en término generales, que el sulfato de magnesio

actúa como fármaco coadyuvante capaz de reducir los requerimientos anestésicos.


101

INTRODUCCIÓN

Los adyuvantes anestésicos son un conjunto heterogéneo de fármacos que se

administran en asociación con anestésicos para aumentar la eficacia, mejorar los resultados,

o disminuir la dosis requerida de anestésicos. Recientemente se ha estudiado el efecto

perioperatorio de varios adyuvantes durante la anestesia general en términos de dosis

requerida de anestésico (Khafagy et al., 2012; Olgun et al., 2012; Tomak et al., 2011; Wu et

al., 2011), respuesta hemodinámica intraoperatoria (Aissaoui et al., 2012; Kalra et al., 2011;

Panda et al., 2013; Shin et al., 2011), así como analgesia intra y post-operatoria. (Kara et al.,

2002; Koinig et al., 1998; Levaux et al., 2003) Como adyuvantes anestésicos se han

propuesto la clonidina, dexmedetomidina, ketamina o sulfato de magnesio (Altan et al.,

2005; Gupta et al., 2015; Gupta et al., 2013; Khafagy et al., 2012; Lee et al., 2012; Telci et al.,

2002).

El ion magnesio es el cuarto más abundante del organismo y el segundo del medio

intracelular. Es cofactor de numerosas enzimas que participan en múltiples reacciones

bioquímicas durante el metabolismo energético y la síntesis de proteinas (Dube et al., 2003;

Fawcett et al., 1999) Estudios experimentales han demostrado un efecto beneficioso de la

administración magnesio en una variedad de estados patológicos, sin embargo, los

resultados de estudios clínicos con frecuencia son motivo de controversia. El uso de

magnesio en obstetricia y cardiología gozan de la mayor evidencia científica (Arsenault et al.,

2013; De Oliveira et al., 2012; Fawcett et al., 1999; James, 2009; Riber et al., 2014). A

principios del siglo XX, el magnesio se propuso como anestésico general debido a sus efectos

depresores sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, con el paso de los años, no

apareció en la literatura ninguna confirmación de estas observaciones. En los años 60 se

concluyó que con altas dosis de magnesio aparecía depresión central, pero se podían

explicar por causas distintas al efecto del magnesio en sí: parálisis periférica, narcosis

causada por inadecuada ventilación, con hipoxia, hipercapnia y fallo circulatorio (Aldrete et

al., 1968; Somjen et al., 1966). No fue hasta finales de los 80, cuando Thompson demostró

una reducción del 60% en la concentración alveolar mínima de halotano, en ratas tratadas

con magnesio. Este efecto no era atribuible a depresión cardiovascular, respiratoria o

neuromuscular, por lo que se pensó que era debido al efecto central de este ion (Thompson

et al., 1988).


102

El magnesio cuenta con una serie de características que hacen de él un fármaco de

utilidad en anestesiología: efecto modulador de la respuesta hemodinámica al estrés

(vasodilatador, antiarrítmico, inhibición de la liberación de catecolaminas), su efecto

anestésico y analgésico (antagonista de los receptores NMDA a nivel de SNC, con la

disminución de la respuesta de estrés quirúrgico reduciendo la liberación de catecolaminas

(James et al., 1989) ) y su potenciación de los BNM (inhibie la liberación de acetilcolina en la

placa motora terminal (Ghoneim et al., 1970)).

El objetivo de este estudio es evaluar la influencia del sulfato de magnesio

intravenoso, durante anestesia general, en la dosis requerida de anestésicos, reflejado en un

menor consumo intraoperatorio de hipnóticos, opioides y bloqueantes neuromusculares.


103

MÉTODOS

Los investigadores han seguido las recomendaciones establecidas por la declaración

“PRISMA” (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses statement).

Búsqueda y fuentes de información

Se realizó una búsqueda bibliográfica electrónica en PubMed en mayo 2015, que

incluía las palabras "anestesia" y "sulfato de magnesio". También se realizó una búsqueda en

la Base de Datos Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL) con la estrategia de búsqueda

((anestesia general) o (anestesia general)) y ((sulfato de magnesio) o (sulfato de magnesio)).

No se utilizó límite temporal para estas búsquedas.

Criterios de eligibilidad. Selección de estudios

Dos de nuestros investigadores (LRR), (JSGP) revisaron de forma independiente los

títulos y el resumen de los estudios cribados, y se seleccionaron aquellos relativos a la

anestesia general en cirugía electiva con sulfato de magnesio por vía intravenosa en el

período preoperatorio inmediato o durante la inducción de la anestesia. En busca de más

estudios no identificados en la búsqueda original, también revisamos la literatura

proporcionada por cada uno de los documentos que fueron seleccionados. Todos los

hallazgos relevantes fueron añadidos al total de los seleccionados, pare ser leidos más

adelante. Se seleccionaron los ensayos clínicos aleatorios doble ciego que comparaban con

un grupo placebo, y que informaran de la dosis administrada de anestésicos intravenosos

(hipnótico, opioide o NMB). Se excluyeron los siguientes estudsio: los que utilizan sulfato de

magnesio como parte de una estrategia terapéutica de cualquier otra patología (por

ejemplo: preeclampsia), los basados en pacientes críticos, mujeres embarazadas, pacientes

ASA III o superior, los que reportaron una cirugía no programada, así como aquellos estudios

que no informaban del peso y tiempo quirúrgico medio cuando fraccionaban las dosis de

anestésicos por tiempo o peso. Finalmente también se excluyeron otros estudios en lengua

no inglesa o española.

Proceso de extracción de datos. Lista de datos

Dos investigadores revisaron de forma independiente y midieron cada ensayo

mediante este método y extrajeron los datos para el posterior análisis (LRR, JSGdP). Se

observaron discrepancias, discutieron y resolvieron por consenso con un tercer autor (JJ).

Hemos recogido en un formulario las principales características de los estudios

incluidos: autor, año, tamaño de la muestra, peso medio, duración media del procedimiento


104

quirúrgico, tipo de procedimiento quirúrgico, intensidad del dolor según el procedimiento

quirúrgico, dosis de sulfato de magnesio (bolo inicial y perfusión continua), momento de

administración de la misma, fármacos empleados para la anestesia (anestésicos,

bloqueantes neuromusculares y opioides) y efectos adversos. Como datos específicos para

valorar los requerimientos anestésicos, se buscó en los estudios seleccionados la dosis

administrada de hiponóticos, opioides y bloqueantes neuromusculares durante la inducción

y/o mantenimiento anestésico. A partir del tiempo quirúrgico y el peso de cada grupo, se

calculó la dosis total de cada fármaco, en caso de que ésta apareciera fraccionada por

tiempo y/o peso; todas las dosis se convirtieron a unidad de peso absoluta (miligramos para

opioides y BNM; microgramos para opioides). Se consideraron para el metanálisis aquellas

dosis de fármacos que se administraron guiadas por un objetivo como por ejemplo, guiadas

por BIS en el caso del propofol, guiadas por parámetros hemodinámicos en caso de opioides

y guiadas por monitorización neuromuscular para bloqueantes neuromusculares. No se

incluyeron las dosis fijas administradas de forma equivalente en los grupos control y

placebo. Se clasificaron las intervenciones por tipo de dolor atendiendo a la clasificación de

la Sociedad Española del Dolor.

Riesgo de sesgo en estudios individuales.

La calidad del ensayo se evaluó por medio del Jaddad Escala, que asigna desde un

mínimo de 1 punto hasta un máximo de 5 puntos (Moher et al., 1996). El riesgo de sesgo de

cada estudio se determinó mediante la identificación de los posibles siguientes sesgos: a)

Sesgo de selección: podemos distinguir sesgo en la generación de la secuencia aleatoria y

sesgo en ocultación de la asignación. b) Sesgo de realización: cegamiento de los

participantes y el personal. c) Sesgo de detección: ocultación o cegamiento en la evaluación

de los resultados. d) El sesgo debido a los datos de resultado incompletos. e) El sesgo debido

al informe selectivo. Cada uno de estos posibles sesgos se ha clasificado en una de las tres

categorías siguientes: riesgo de sesgo bajo, alto riesgo de sesgo o riesgo de sesgo incierto.

Esta clasificación se ha realizado de acuerdo con las instrucciones del Manual Cochrane para

las Revisiones sistemática de Intervenntions Versión 5.1.0 (The Cochrane Collaboration,

2011).

Medidas de resumen. Síntesis de los resultados

Todas las variables incluidas son cuantitativas, y se expresan como media (desviación

estándar) y sus diferencias como resta de medias con su intervalo de confianza (95%IC). Se


105

ha usado un modelo de efectos fijos, usándose un modelo de efectos aleatorios en el caso

de detectar heterogeneidad entre los estudios. La Chi2 de heterogeneidad y la I2 de

inconsistencia fueron usadas para medir la heterogeneidad entre los estudios. En todos los

análisis se ha usado como nivel de significación estadística p < 0,05. Los análisis fueron

realizados mediante el programa RevMan versión 5.


106

RESULTADOS

La figura 1 muestra el diagrama de flujo de nuestra búsqueda realizada, donde revela

que 20 publicaciones cumplen los criterios de inclusión. Se incluyeron también estudios a

partir de otras fuentes bibliográficas (Kara et al., 2002; Ko et al., 2001). La tabla I resume las

principales características de los estudios incluidos (número de pacientes, procedimiento

quirúrgico, intensidad del dolor, peso medio, duración media de la intervención, dosis inicial

de magnesio, memento de administración de la misma, si se administró perfusión de

magnesio, fármacos anestésicos empleados, y puntuación en la escala de Jadad). Se

incluyeron un total de 991 pacientes; la dosis de magnesio empleada en el bolo inicial está

comprendida entre 30-50 mg/k, administrada entre 15 minutos antes e inmediatamente

posterior a la inducción anestésica, y se continua de perfusión continua en todos los casos a

dosis comprendidas entre 6-25 mg/k/h, excepto en el trabajo de Tramer, que emplea dosis

única de 3 g seguida de perfusión a 0,5 g/h, y el de Kara et al que emplea perfusión a 0,5 g/h;

Todos los estudios incluidos presentan una puntuación mayor o igual a 3 en la escala de

Jadad. El estudio de Kara et al se descartó pare el análisis cuantitativo por no especificar el

tamaño muestral de cada grupo.

Hipnóticos

Siete estudios cumplen nuestros criterios de inclusión (Altan et al., 2005; Cizmeci et

al., 2007; Khafagy et al., 2012; Khafagy et al., 2007; Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010;

Seyhan et al., 2006). Seis trabajos con un total de 320 pacientes, miden la dosis administrada

de propofol para la inducción anestésica (Altan et al., 2005; Cizmeci et al., 2007; Gupta et al.,

2006; Khafagy et al., 2012; Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010). En todos los estudios se

administra el magnesio al menos 10 minutos antes de la inducción, a dosis comprendidas

entre 30-50 mg/k. El resultado de nuestro meta-análisis muestra una diferencia media de -

28,52 mg (IC 95% -35,22, -21,82), p < 0,001, a favor del grupo magnesio (figura 2). Es decir, el

empleo de sulfato de magnesio reduce el requerimiento de propofol en la inducción. En

cuanto al mantenimiento anestésico con propofol, cinco estudios con un total de 295

pacientes miden la dosis de propofol requerida para mantener la anestesia (Cizmeci et al.,

2007; Khafagy et al., 2012; Khafagy et al., 2007; Ray et al., 2010; Seyhan et al., 2006). En

todos los estudios se administra una dosis inicial de magnesio de entre 30-50 mg/k, previa a

la inducción anestésica. Se continua de perfusión posterior a dosis comprendidas entre 8-20

mg/kg excepto en un grupo estudiado en el trabajo de Seyhan que no se administra


107

perfusión. El meta-análisis de estos datos muestra un resultado de -213,56 mg (IC 95% -

322,93, -104,18), p < 0,001, a favor del grupo magnesio (figura 3). Es decir, el empleo de

sulfato de magnesio reduce el requerimiento de propofol en el mantenimiento anestésico.

El trabajo de Ryu et al se descartó para el meta-análisis del “propofol inducción” y de

“propofol mantenimiento” por ser el único que aporta la dosis total de propofol, sin

diferenciar entre dosis de inducción y de mantenimiento. El trabajo de Gupta no se incluyó

para el meta-análisis de “propofol mantenimiento” por presentar datos incompletos para

calcular la dosis total.

Bloqueantes neuromusculares

Once estudios, con un total de 619 pacientes, cumplen nuestros criterios de inclusión

y miden el consumo intraoperatorio de bloqueantes neuromusculares no despolarizantes

(BNMND) (Bhatia et al., 2004; Elsharnouby et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Khafagy et al.,

2007; Oguzhan et al., 2008; Ryu et al., 2008; Saadawy et al., 2009; Seyhan et al., 2006;

Tramer et al., 1996). La dosis de magnesio empleada fue de entre 30-50 mg/kg seguida de

perfusión entre 6-25 excepto el estudio de Tramer que empleó una dosis estándar de 3 g

seguida de 0,5 g/h y excepto en un grupo estudiado en el trabajo de Seyhan que no se

administra perfusión. Dicha dosis fue administrada entre los 15 minutos previos a la

inducción e inmediatamente posterior. El BNMND empleado fue rocuronio (Khafagy et al.,

2012; Ryu et al., 2008), cisatracurio (Saadawy et al., 2009), atracurio (Oguzhan et al., 2008;

Seyhan et al., 2006), vecuronio (Bhatia et al., 2004; Elsharnouby et al., 2006; Khafagy et al.,

2007; Tramer et al., 1996). En todos los casos se administra una dosis estándar de BNM en la

inducción, seguida de una dosis de mantenimiento ajustada por monitorización

neuromuscular. El meta-análisis de estos datos muestra un resultado global de -2,99 mg (IC

95% -4,47, -1,99), p < 0,001, a favor de un menor consumo de todos los tipos de BNMND en

el grupo que recibe sulfato de magnesio (figura 4). Se realizó un estudio de subgrupos por

tipo de BNMND para intentar resolver la heterogeneidad, que solo se resolvió de forma

parcial (figura 4).

Opioides

Trece estudios, incluyendo 694 pacientes, cumplen nuestros criterios de inclusión y

miden el consumo intraoperatorio de opioides. Ocho emplean fentanilo (Elsharnouby et al.,

2006; Khafagy et al., 2012; Ray et al., 2010; Saadawy et al., 2009; Seyhan et al., 2006; Shariat

Moharari et al., 2014; Tramer et al., 1996), tres remifentanilo (Cizmeci et al., 2007; Oguzhan


108

et al., 2008; Ryu et al., 2008), uno cloruro mórfico (Bhatia et al., 2004) y uno alfentanilo. La

dosis de magnesio empleada fue de entre 30-50 mg/kg seguida de perfusión entre 6-25,

excepto el estudio de Tramer que empleó una dosis estándar de 3 g seguida de 0,5 g/h y

excepto en un grupo estudiado en el trabajo de Seyhan que no se administra perfusión.

Hemos realizado el meta-anális de los datos atendiendo al tipo de opioide. El mata-análisis

para el consumo de fentanilo muestra un resultado de -53,57 mcg (IC 95% -75,01, -32,12), p

< 0,001 a favor del grupo que recibe sulfato de magnesio (figura 5). Es decir, que el consumo

de fentanilo es menor en el grupo que recibe sulfato de magnesio. Se realizó estudio de

subgrupos para intentar explicar la heterogenidad, clasificando las intervenciones por

intensidad de dolor. De esta forma, desaparece la heterogeneidad, con un consumo de -

28,46 mcg (IC 95% -44,72, -12,20 ), p < 0,001 para las intervenciones consideradas de dolor

severo.

El meta-análisis para consumo de remifentanilo muestra un resultado de -112,55 mcg

(IC 95% -327,81, 102,71), no significativo (p = 0,31).

La duración quirúrgica no muestra diferencia significativa entre grupos control y

magnesio: -1,16 minutos (IC 95% -6,41, 4,10), p = 0,67


109

DISCUSIÓN

Esta es la primera revisión sistemática y meta-análisis de la literatura sobre la

influencia del sulfato de magnesio en la necesidad de anestésicos intravenosos durante

anestesia general. Según los resultados que hemos obtenido, la administración de sulfato de

magnesio perioperatorio reduce los requerimientos de propofol tanto en la inducción como

en el mantenimiento anestésico, así como el requerimiento de bloqueantes

neuromusculares no despolarizantes y de opioides intraoperatorios.

En cuanto al propofol, todos los estudios incluidos muestran una menor dosis

requrida tanto en inducción como en mantenimiento en el grupo magnesio, tras recibir una

dosis perioperatoria inicial de entre 30-50 mg/k. La dosis de infusión continua varía desde 0

a 20 mg/k/h. Hay dos trabajos que comparan distintas dosis de perfusión. Por un lado el de

Khafagy 2007, compara perfusión de magnesio a 8 y 16 mg/k, encontrando diferencia

significativa en el requerimiento de propofol, con un menor consumo en los dos grupos

magnesio respecto al grupo control, sin embargo no describe diferencias significativas entre

los grupos magnesio. Este resultado también se observa para el consumo de vecuronio y de

fentanilo. Por otro lado Seyhan et al compara tres grupos magnesio: sin perfusión, con 10 y

con 20 mg/k/h respecto a grupo control. En los tres grupos magnesio se observa menor

consumo de propofol, con diferencia estadísticamente significativa respecto a grupo control.

Para el propofol la diferencia es mayor en los grupos que reciben perfusión, siendo ésta

diferencia significativa respecto al grupo magnesio que no recibe perfusión. Concluyen que

el incremento de 10 a 20 no aporta diferencia en consumo de propofol y sí influye

negativamente en la aparición de eventos adversos hemodinámicos. Este resultado también

se observa para el consumo de atracurio. Los datos obtenidos a partir de las dosis empleadas

en los estudios incluidos en el meta-análisis, aunque no permiten sacar conclusiones,

sugieren que es favorable emplear una perfusión de magnesio como adyuvante anestésico,

con dosis inferior a 20 mg/k/h. La dosis ideal no está definida y cada estudio basa la elección

de la dosis en las empleadas en investigaciones previas. El trabajo de Ryu, excluido del meta-

análisis para el propofol por ser el único que no diferencia dosis de inducción y de

mantenimiento, no observa una disminución en los requerimientos del mismo, y concluyen

que este resultado puede deberse al empleo de infusión de propofol por “objetivo de

concentración” mediante aparato TCI (target controlled infusions).


110

De los estudios incluidos que miden requerimiento de BNMND, solo dos de ellos no

encuentran diferencias entre grupos control y magnesio (Bhatia et al., 2004). EL trabajo de

Mavrommati, no observa una reducción en el requerimiento de BNMND, mientras que sí

describe una reducción en el consumo de opioides. Sugieren que la reducida dosis que

emplean para el bolo y la perfusión de magnesio (30 mg/k y 8 mg/k/h respectivamente),

permite beneficiarse del efecto analgésico evitando la potenciación de los BNMND. El otro

trabajo no justifica el resultado en la discusión. En el caso de los BNMND tampoco está

definida la dosis de magnesio que produce potenciación de los mismos.

Cuatro de los estudios incluidos en la revisión no encuetran difrencias en el consumo

intraoperatorio de opiopides (Cizmeci et al., 2007; Ryu et al., 2008; Seyhan et al., 2006). El

estudio de Ryu et al lo justifica por el empleo intraoperaotrio de anestesia guiada por

objetivo de concentración para la administración de remifentanilo. El trabajo de Bhatia

tampoco observa diferencias entre grupos en el consumo intraoperatorio de morfina y

justifican esta ausencia de diferencias por tratarse de pacientes sometidos a colecistectomía

abierta, procedimiento que requiere incisión abdominal alta, más dolorosa que los

procedimientos descritos en otros estudios. No obstante, los trabajos de Shariat Moharari et

al y Khafagy 2012 et al incluyen pacientes sometidos a colecistectomía abierta y cirugía

gastrointestinal mayor, mostrando en los dos estudios una disminución en el requerimiento

de opioides en el grupo magnesio. Por otro lado, Cizmeci et al emplea perfusión de

remifentanilo ajustada según parámetros hemodinámicos establecidos, que definen como

analgesia inadecuada, y Seyhan et al emplea fentanilo en bolo según parámetros

hemodinámicos y no observa diferencias entre grupos, aunque en este estudio, no precisa

repetir dosis de opioide tras la inducción en ningún paciente. Se han descartado para el

meta-análisis 2 estudios que no emplean opioides durante la intervención (Choi et al., 2002;

Ko et al., 2001), ya que el consumo de propofol y BNM podría verse enmascarado por una

analgesia inadecuada.

El tiempo quirúrgico no muestra diferencias significativas entre los grupos control y

magnesio. Desde nuestro punto de vista, este dato sugiere que a pesar de la potenciación

del efecto anestésico, no hay una sobredosificación ya que se ajustan las dosis anestésicas a

partir de monitoirización clínica e instrumental. El empleo de sulfato de magnesio en

pacientes sometidos a anestesia general puede acarrear dos problemas principales:

potenciar el efecto de los BNMND y reducir la resistencia vascular. No hay descritos efectos


111

adversos graves a nivel hemodinámico a las dosis empleadas, en los estudios incluidos, salvo

en dos estudios que describen casos puntuales de hipotensión y bradicardia intraoperatorias

resultas con atropina y efedrina (Seyhan et al., 2006; Tramer et al., 1996). El estudio de Bilge

Olgun describe una tasa de reintubación de 4 pacientes en el grupo magnesio, por depresión

respiratoria en el postperatorio. No se describe otra complicación respiratoria en ningún

otro estudio.

Aunque el objetivo de nuestra revisión era evaluar el efecto del magnesio

intravenoso como coadyuvante junto a anestesia intravenosa, éste también parece tener un

papel relevante cuando se administra anestesia inhalatoria (Tomak et al., 2011) y neuroaxial

(Pastore et al., 2013); así como también admnistrado por vía parenteral (local,

intraperitoneal, neuroaxial, plexo…) (Ekmekci et al., 2012; Khezri et al., 2012; Lee et al.,

2011; Levaux et al., 2003; Shukla et al., 2011).

Los detalles de los mecanismos subyacentes al efecto potenciador de la anestesia del

magnesio siguen siendo desconocidos, aunque el efecto anestésico del magnesio está

relacionado con varios mecanismos: como antagonista de los receptores NMDA a nivel de

SNC, con la disminución de la respuesta de estrés quirúrgico reduciendo la liberación de

catecolaminas (James et al., 1989) y al inhibir la liberación de acetilcolina en la placa motora

terminal (Dube et al., 2003). El mecanismo exacto de la interacción entre el receptor de

NMDA y opioide no ha sido completamente aclarada, si bien el aporte de magnesio potencia

el efecto analgésico de opioides y retrasa el desarrollo de la tolerancia. Ninguno de los

estudios incluidos en esta revisisón midió la concentración de magnesio en el LCR,

suponiendo que el magnesio administrado por vía intravenosa bloquea el receptor de NMDA

en la médula espinal. El estudio de Seong-Hoon et al (Ko et al., 2001), concluye que la

administración intravenosa perioperatoria de sulfato de magnesio no aumentó la

concentración de magnesio en LCR y no tuvo efectos sobre el dolor postoperatorio. Nosotros

pensamos que quizá los resultados estén influidos por la ausencia de opioides

intraoperaotrios. Como hemos visto en la revisión, existen diferencias en los resultados de

los ensayos clínicos sobre la acción anestésica de magnesio. La mayoría de los estudios

incluidos sugieren que el magnesio perioperatorio disminuye los requerimientos anestésicos

intraoperatorios, tanto para fármacos opioides, BNM, como hipnóticos, aunque los

resultados muestran una marcada heterogeneidad entre estudios (Altan et al., 2005; Cizmeci

et al., 2007; Choi et al., 2002; Durmus et al., 2006; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012;


112

Khafagy et al., 2007; Koinig et al., 1998; Lee et al., 2009; Oguzhan et al., 2008; Olgun et al.,

2012; Ray et al., 2010; Ryu et al., 2008; Saadawy et al., 2009; Seyhan et al., 2006; Telci et al.,

2002; Tomak et al., 2011; Wu et al., 2011). Posibles razones para esta

discrepancia/heterogeneidad incluyen diferencias en la sincronización y dosis de magenesio

(bolo con o sin infusión posterior), diferentes periodos de infusión, distintas técnicas para

evaluar la analgesia, hipnosis y relajación muscular intraoperatoria, diferencias en la técnica

anestéscia (empleo de anestesia inhalatoria frente a intravenosa), el uso de distintos

regímenes analgésicos intraoperatorios y por supuesto la intensidad de dolor de los

diferentes procedimentos quirúrgicos.


113

CONCLUSIONES

Podemos concluir, en término generales, que el sulfato de magnesio actúa como

fármaco coadyuvante que reduce los requerimientos anestésicos. Se puede plantear su

empleo intraoperatorio con este objetivo, como parte de una anestesia general, aunque

además hay una serie de efectos potenciales atribuidos al magnesio que han sido

investigados en diversos estudios clínicos. Destacamos su potencial para mejorar la analgesia

postoperatoria (Kara et al., 2002; Tauzin-Fin et al., 2006), para favorecer la estabilidad

hemodinámica en cirugía cardiaca y torácica (Aryana et al., 2014; Bakhsh et al., 2009;

Dabbagh et al., 2013; Ferasatkish et al., 2008; Hamid et al., 2008; Kohno et al., 2005; Prielipp

et al., 1991; Roscoe et al., 2003; Speziale et al., 2000; Wilkes et al., 2002; Zangrillo et al.,

2005), en feocromocitoma y otros tumores secretores de catecolaminas (James et al., 2004;

Masamune et al., 2002; Pitt-Miller et al., 2000; Sanath Kumar et al., 2014), para atenuar la

respuesta hemodinámica a la laringoscopia e intubación orotraqueal y otras situaciones de

riesgo hipertensivo (Durmus et al., 2006; James et al., 1989; Mesbah Kiaee et al., 2014; Park

et al., 2013; Shin et al., 2011; Shu et al., 1995; van den Berg et al., 1997), para conseguir

hipotensión controlada intraoperatoria (Elsharnouby et al., 2006; Ghodraty et al., 2014; Ryu

et al., 2009; Sanders et al., 1998; Yosry et al., 2008).

Siempre que se administre sulfato de magnesio durante la anestesia general debe

emplearse monitorización clínica e instrumental para guiar la dosificación farmacológica de

propofol, opioides y bloqueantes neuromusculares ya que la dosis requerida de los mismos

se puede ver disminuida. Estudios futuros deben dirigirse a buscar la dosis adecuada de

sulfato de magnesio, así como momento de administración, para que se minimicen los

efectos adversos.

Referencias:

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119

Figura 1. Diagrama de flujo que muestra la estrategia de búsqueda y los estudios excluidos en cada paso.

515 estudios identificados a través

de la búsqueda MEDLINE

411 estudios excluidos:

Revisiones (73), Estudios con animales o de experimentación (92), Casos clínicos (95), Cartas al editor (22), No relativos a anestesia y sulfato de magnesio (13) En otras lenguas distintas a ingles o español (24) Estudios en pacientes críticos (7) No referentes al empleo de sulfato de magnesio intravenoso y / o anestesia general (85)

128 estudios seleccionados para

ser evaluados

- No miden el consumo de

anestésicos intravenosos (94) - No doble ciego (4) - No control-Magnesio (1) - Embarazadas (1) - ASA III incluidos o ASA no

descrito (3) - Emplean magnesio dsepués de

20 minutos de intervención (1) - No aportan información del

peso y / o tiempo quirúrgico (1)

- Estudio no conseguido (1) - No emplean opioides (2)

20 ensayos incluidos en la revisión cualitaiva

19 ensayos incluidos en el análisis cuantitativo

539 estudios cribados

Iden

tifi

caci

ón

C

rib

ado

Se

lecc

ion

ado

s In

clu

ido

s

6 estudios identificados a través de otras

búsquedas

73 estudios identificados a través

de la búsqueda COCHRANE

539 estudios después de excluir duplicados


120

Figura 2. Meta-anaálisis del consumo de propofol en la inducción


121

Figura 3. Meta-análisis del consumo de propofol durante el mantenimiento anestésico.


122

Figura 4. Meta-análisis del consumo de bloqueante neuromuscular no despolarizante global y por subgrupos según el tipo de bloqueante.


123

Figura 5. Meta-análisis para el consumo de fantanilo global y por subgrupos según intensidad de dolor de la cirugía.


124

Tabla I. Principales características de los estudios incluidos en el meta-análisis. Ordenada cronológicamente. 1, Número de pacientes en grupo magnesio y control. 2, Dosis inicial de magnesio (milligramos por kilogramo). 3, Momento de administración de magnesio antes de la inducción (minutos) o antes o después. 4, Perfusión continua de sulfato de magnesio (milligramo por kilogramo por hora).

Autor, Año,

Nº pacientes, Mg/CT1

Procedimiento / intensidad dolor

Peso (Kg) Mg/CT

Duración de la cirugía (min)

Dosis Mg mg/kg2

Adm Mg (min)3

PC Mg mg/kg/h 4

Anestésicos (inducción/ mantenimiento)

BNM-ND Opioides Jadad

Shariat Moharari et al 2014

16/16

Laparotomía para cirugía mayor gastrointestinal DOLOR SEVERO

69,36 (11,41) 67,94 (6,36)

180,30 (23,22) 173,75 (25,17)

40 15 10 Propofol/ Isoflurano

Atracurio Fentanilo 4

Khafagy et al 2012

30/30 Colecistectomía abierta DOLOR SEVERO

81.5 (8.8) 82 (6.9)

129.3 (21.7) 122.2 (17.6)

50 15 8 Propofol/ Propofol

Rocuronio Fentanilo 5

Bilge Olgun et al 2012

30/30 Colecistectomía laparoscópica DOLOR LEVE

76 (12,7) 75,9 (13)

64,1 (20,8) 70,6 (16,5)

40 15 10 Propofl/ Desflurano

Vecuronio Remi-fentanilo

4

Göral et al 2011

20/20 Discectomía lumbar MODERADO

- 67 (13) 77 (19)

50 10 20 Propofol/ Sevoflurano + N2O

Vecuronio Fentanilo 5

Ray et al 2010

25/25 Extremidades superiores SEVERO

66.92 (10.78) 64.88 (10.8)

111.28 (13.3) 116,32 (11,56)

30 15 10 Propofol/ Propofol + N2O


Saadawy et al 2010

40/40 Colecistectomía laparoscópica LEVE

78.2 (11.3) 77.9 (10.3)

86.2 (14.2) 79.5 (16.8)

50 15 25 Propofol/ Sevoflurano

Cisatracurio Fentanilo 5

Nihal Oguzhan et al 2008

25/25 Cirugía espinal SEVERO

73 (68-78) 74 (68-79)

134 (119-149) 139 (123-155)

30 10 10 Propofol/ Sevoflurano + N2O

Atracurio Remi-fentanilo

5

Ryu et al 2008

25/25 Histerectomía total abdominal SEVERO

57.4 (5.9) 57,5 (8)

169.2 (32.3) 162.6 (33.7)


Rocuromio Remi-fentanilo

5

Kafhagy et al 2007

15/15/15 Herniorrafia MODERADO

66.3 (9.9) 69.0 (11.5) 68.0 (8.4)

167.8 (8.5) 170.2 (7.9) 163.5 (9.7)

50 15 8/16 Propofol/ Propofol


Cizmeci et al 2007

30/30 Septorinoplastia MODERADO

59.6 (7.8) 60.4 (11.5)

64.8 (18.2) 60.5 (19.6)


Vecuronio Remi-fentanilo

5

Usmani et al 2007

30/30 Ciugía abdominal SEVERO

47 (10) 54 (10)

58 (22) 60 (24)

50 15 15 Propofol/ Propofol + N2O


Elsharnouby et al 2006

30/30 Endoscopia sinusal MODERADO

74,7 (10,6) 72,1 (11.3)

88 (10) 68 (15)

40 10 15 Propofol/ Sevoflurane + N2O


Gupta et al 2006

25/25 Cirugía espinal SEVERO

65.76 (12.02) 70.00 (10.91)

ND 30 Antes 10 Propofol/ Propofol


Seyhan et al 2005

20/20/20/20

Histerectomía SEVERO

75.2 (13.1) 71.5 (12.4) 73.9 (12.5) 72.7 (11.9)

114.4 (17.9) 117.6 (20.3) 120.1 (17.7) 120.9 (18.3)

40 15 0/10/20 Propofol/ Propofol + N2O

Atracurio Fentanilo 5

Ayoglu et al 2005

20-20 Colecistectomía laparoscópica LEVE

76.4 (3.2) 72.4 (2.9)

58.2 (2.8) 61.4 (3.7)

50 Des-pués

8 Midazolam tiopental/Isoflurano

Rocuromio Alfentanilo 5

Altan et al 2005

20/20 Cirugía espinal MODERADO

68.65 (10.0) 75.80 (10.18)

105.65 (27.46) 117.10 (30.98)


Cisatracurio Fentanilo 4

Mavrommati et al 2004

21/21 Herniopladtia abdominal MODERADO

68 (12) 65 (13)

75 (18) 72 (21)

30 Des-pués

6 Propofol/ Sevoflurane


Anuj Bhatia et al 2003

25/25 Colecistectomía abierta SEVERO

59.4 (10.8) 54.2 (10.8)

77.33 (17.61) 76.24 (15.16)

50 15 15 Tiopental/ Halothano + N2O

Vecuronio Morfina 5

Kara et al 2002

12/12 HIsterectomía abdominal SEVERO

65.25 (5.75) 66.00 (6.80)

135.08 (29.2) 122.25 (27.25)

30 Des-pués

Sí Tiopental/ Isoflurano + N2O


Tramer et al 1996

21/21 HIsterectomía abdominal SEVERO

63 (11) 66 (11)

88 (21) 108 (34)

3 gramos

Des-pués

0.5 gramos por hora

Tiopental/ Isoflurano + N2O



125

Tabla II. Riesgo de sesgo de los estudios incluidos en la revisión.

Autor del estudio

Generación secuencia de

aleatorización

Ocultamieno de la

asignación

Ciego de participantes

y personal

Ciego de la evaluación

de resultados

Datos incompletos

de los resultados

Información selectiva

Shariat Moharari et

al Bajo Bajo Bajo Incierto Bajo Bajo

Khafagy et al, 2012

Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo

Bilge Olgun et al

Bajo Bajo Bajo Incierto Bajo Bajo

Göral et al Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo

Ray et al Incierto Bajo Bajo Bajo Bajo Incierto

Saadawy et al


Oguzan et al Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo

Ryu et al Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo

Khafagy et al, 2007


Cizmeci et al Bajo Incierto Bajo Incierto Bajo Bajo

Usmani et al Bajo Bajo Bajo Incierto Bajo Bajo

Elsharnouby et al


Gupta et al Incierto Bajo Bajo Incierto Bajo Bajo

Seyhan et al Bajo Bajo Bajo Incierto Bajo Incierto

Ayoglu et al Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo

Altan et al 2005

Incierto Bajo Bajo Incierto Bajo Bajo

Mavrommati et al 2004


Anuj Bhatia et al

Bajo Bajo Incierto Incierto Bajo Bajo

Kara et al Incierto Bajo Bajo Incierto Incierto Bajo

Tramer et al Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo


126

Laura Rodríguez Rubio VI. Discusión

127

VI. DISCUSIÓN

El conjunto de las tres revisiones sistemáticas y meta-análisis incluidas en esta tesis

doctoral evalúan el efecto adyuvante del sulfato de magnesio administrado de forma

intravenosa en el perioperatorio, en pacientes ASA I y II, durante la anestesia general, frente

a placebo. El estudio “Magnesium sulphate as an adjuvant in tracheal intubation. A

systematic review of the haemodynamic responses and intubating conditions” revela que el

empleo de sulfato de magnesio disminuye las condiciones de intubación inaceptables con un

riesgo relativo de 0,20 (p < 0,001). Además atenúa la respuesta hemodinámica a la

intubación orotraqueal, obteniendo un valor de tensión arterial media y de frecuencia

cardiaca post-intubación menor, de forma significativa, en el grupo que recibe sulfato de

magnesio frente al grupo placebo, -7.76 mmHg, IC 95% (-13.65, -1.87; p = 0.01) y -5.83

latidos por minuto, IC 95% (-9.44, -2.22; p = 0,002) respectivamente. El segundo de nuestros

estudios “Interaction between magnesium sulphate and neuromuscular blockers during the

perioperative period. A systematic review and meta-analysis” muestra un acortamiento

significativo en el inicio de acción, con una diferencia de medias estandarizada de -1.09, (IC

95% -1.53, -0.66; p < 0.001), así como un incremento significativo en la duración de acción y

la recuperación, con una diferencia de medias estandarizada respectivamente de 1,88, (IC

95% 1,13, 2,63; p < 0,001) y 1,42, (IC 95% 0,41, 2,43; p = 0,006), en el grupo que emplea

magnesio respecto al grupo control. En último lugar, el estudio “Influence of perioperative

use of magnesium sulfate in the total dose of anesthetics during general anesthesia.

Systematic review and meta-analysis” revela que el empleo de sulfato de magnesio

intravenosos perioperatorio reduce el requerimiento anestésico de propofol en la inducción

-28.52 mg (IC 95% -35,22 -1,82; p < 0,001) y en el mantenimiento -213,56 mg (IC 95%

-322,93, -104,18; p < 0,001); reduce el requerimiento de BNMND -2,99 mg (IC 95% -4,47,

-1,99; p < 0,001); y por último reduce el consumo intraoperatorio de fentanilo -53,57 mcg (IC

95% -75,01, -32,12; p < 0,001).

Los tres meta-análisis incluyen un total de 26 estudios, en los que se emplea sulfato

de magnesio intravenoso a una dosis comprendida entre 25 y 62,5 mg/kg para el bolo inicial,

excepto el trabajo de Tramer que administra una pauta fija de 3 gramos. El momento de

administración de dicha dosis varía entre 15 minutos antes de la inducción anestésica hasta

inmediatamente posterior a la misma. 19 de los estudios incluidos se acompañan además de

VI. Discusión Laura Rodríguez Rubio

128

una perfusión continua de sulfato de magnesio que se inicia tras la dosis inicial de entre 8-25

mg/k/h.

El intervalo de dosis empleado para el bolo inicial es comparable a las dosis recogidas

en otro meta-análisis que estudia la influencia del sulfato de magnesio perioperatorio en

dolor postoperatorio (Albrecht et al., 2013) y equiparables a los regímenes indicados en el

tratamiento de la eclampsia (Turner, 2009, 2010a; Dennis, 2012a) y de las arritmias (Bakhsh

et al., 2009; Saran et al., 2011; Soave et al., 2009).Los estudios incluidos en nuestras

revisiones basan la elección de la dosis de sulfato de magnesio en otros investigaciones

previas. Solo un estudio (Ghodraty et al., 2012) compara dos dosis distintas de sulfato de

magnesio frente a placebo, para medir el inicio de acción del BNM (OT), obteniendo un

resultado menor de forma significativa con 50 mg/kg y no con 25 mg/kg. Podemos pensar

que la variable OT es dosis dependiente. No obstante, para el resto de variables estudiadas

no hemos encontrado diferencias en los resultados obtenidos según la dosis inicial de sulfato

de magnesio.

En cuanto al momento de administración del bolo inicial de sulfato de magnesio, éste

se realizó entre 10-15 minutos preoperatorios, para todos los estudios incluidos en el

estudio 1. En el estudio 2, llama la atención que los 2 únicos trabajos que no observan un

acortamiento en el tiempo de inicio de acción (OT) (Gupta et al., 2006; Kussman et al., 1997),

administran el sulfato de magnesio 1 minuto previo a la inducción en un caso y en otro caso

no especifican el momento preoperatorio. Ambos estudios observan una prolongación en la

duración de acción. De esta forma, se ha hipotetizado sobre la necesidad de dejar que

transcurra un intervalo de tiempo de entre 10-15 minutos entre la administración del

magnesio y el BNM para dejar que aumente la concentración de dicho ion en la placa

motora. Las variables evaluadas en el estudio 3 no parecen dependientes del momento de

administración del sulfato de magnesio.

La respuesta hemodinámica a la intubación y las condiciones de intubación, variables

medidas en el estudio 1, no se ven afectadas por el inicio o no de perfusión de sulfato de

magnesio. Tampoco parece influir en el inicio de acción de los BNM, sin embargo podemos

pensar en una relación con el resto de variables estudiadas en el estudio 2, aunque todos los

trabajos incluidos presentan una prolongación en la duración clínica y recuperación de los

BNM en el grupo magnesio, se acompañe o no de perfusión de sulfato de magnesio durante

el resto de la intervención quirúrgica. Pensamos que el consumo intraoperatorio de


129

fármacos anestésicos si puede verse influido por el inicio o no de perfusión, ya que la

excreción de magnesio, administrado en bolo intravenoso único y en presencia de una

adecuada función renal, es rápida. Solo 2 estudios comparan distintas dosis de perfusión.

Por un lado, Khafagy, compara perfusión de sulfato de magnesio a 8 y 16 mg/k, encontrando

diferencia significativa en el requerimiento de propofol, vecuronio y fentanilo con un menor

consumo en los dos grupos magnesio respecto al grupo control, sin embargo no describe

diferencias significativas entre los grupos magnesio (Khafagy et al., 2007). Por otro lado

Seyhan et al compara tres grupos magnesio: sin perfusión, con 10 y con 20 mg/k/h respecto

a grupo control (Seyhan et al., 2006). En los tres grupos magnesio se observa menor

consumo de propofol y atracurio, con diferencia estadísticamente significativa respecto a

grupo control. Para el propofol la diferencia es mayor en los grupos que reciben perfusión,

siendo ésta diferencia significativa respecto al grupo magnesio que no recibe perfusión.

Concluyen que el incremento de 10 a 20 no aporta diferencia en consumo de propofol y sí

influye negativamente en la aparición de eventos adversos hemodinámicos.

En resumen, los datos obtenidos a partir de las dosis empleadas en los estudios

incluidos en los meta-análisis, aunque no permiten sacar conclusiones, sugieren que es

favorable emplear una dosis de al menos 25 mg/kg y hasta 60 mg/kg, seguida de perfusión

de sulfato de magnesio como adyuvante anestésico, con dosis inferior a 20 mg/kg/h. El

momento de administración del bolo inicial debe ser unos 10-15 minutos preoperatorios

para obtener el mayor beneficio del sulfato de magnesio en la inducción. La dosis ideal no

está definida y cada estudio basa la elección de la dosis en la dosis empleada en

investigaciones previas.

Es destacable que ninguno de los estudios incluidos describe una diferencia

significativa en el tiempo quirúrgico entre los grupos control y magnesio. Este hecho se

puede explicar por la estrecha monitorización clínica e instrumental empleada en los

estudios, gracias a la que se puede ajustar la readministración intraoperatoia de BNM,

opioides y la perfusión de propofol. Cuatro de los estudios incluidos miden el tiempo

transcurrido desde que se suspenden los anestésicos hasta que el paciente recupera un valor

de BIS > de 70-80 (Altan et al., 2005; Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010; Seyhan et al., 2006),

dos de ellos encuentran un tiempo más prolongado de forma significativa en el grupo

magnesio, que no parece interferir en la duración final de la intervención.


130

En cuanto a los efectos adversos, se describe en varios de los estudios incluidos

sensación de dolor en el brazo de la inyección y calor, sudor o enrojecimiento de todo el

grupo en el grupo que recibe sulfato de magnesio. Este dolor se describe como tolerable y

en ninguno caso de los descritos precisa tratamiento (Ghodraty et al., 2012; Goral et al.,

2011; Kim et al., 2012a; Park et al., 2013). Solo el estudio de Saadaway observa una mayor

sedación residual en los pacientes del grupo magnesio. Se ha sugerido una menor incidencia

de nauseas y/o vómitos en el grupo magnesio aunque el resultado global en los estudios

incluidos es contradictorio (Oguzhan et al., 2008; Saadawy et al., 2009). No hay efectos

adversos hemodinámicos graves descritos en ninguno de los estudios incluidos. Hay

descritos casos aislados de bradicardia e hipotensión que respondieron adecuadamente a

atropina y/o efedrina, considerados como efectos secundarios menores. Destacamos el

estudio de Seyhan et al 2006, que describe una mayor tasa de bradicardia en el grupo que

recibe perfusión de sulfato de magnesio de 20 mg/k/h, respecto al que recibe la perfusión de

10 mg/k/h. También el estudio de Ghodarty et al 2012 observa una mayor incidencia de

extrasístoles ventriculares en el grupo que recibe 50 mg/kg de sulfato de magnesio respecto

al que recibe 50. Únicamente describe eventos respiratorios graves el estudio de Olgun et al

2012. Este trabajo reporta una tasa de reintubación de 4 pacientes de los 30 incluidos en el

grupo magnesio, dato llamativo y difícil de explicar ya que dicho estudio comparte

características con el resto de estudios incluidos. Obviando este resultado, podemos concluir

que el sulfato de magnesio a las dosis empleadas y en los pacientes seleccionados es un

fármaco seguro.

Todos los pacientes incluidos en las tres revisiones son ASA I y II. Es importante

destacar que un criterio de exclusión extendido en los estudios incluidos es la presencia de

enfermedad neuromuscular y el consumo de fármacos que interfieran con los BNM como

calcioantagonistas. Los niveles de magnesio en sangre, en todos los casos en que fueron

registrados, se mantuvieron dentro del rango normal fisiológico a pesar del incremento en el

grupo magnesio. La excreción urinaria de magnesio es muy rápida y es una función lineal de

la concentración plasmática. Por tanto, en presencia de una adecuada función renal, no se

produce hipermagnesemia.

Si bien, el estudio del mecanismo de acción que media en los efectos aquí recogidos

no es objetivo de nuestro estudio, podemos postular que, el efecto más importante

relacionado con el sulfato de magnesio y que puede contribuir a explicarlos cambios en la


131

farmacodinámica de los BNM y la mejor relajación de la musculatura laríngea y faríngea (y

por tanto la mejora en las condiciones de IOT) es, probablemente, el efecto sobre la unión

neuromuscular (Del Castillo et al., 1954a; Del Castillo et al., 1954b; Herroeder et al., 2011;

Iseri et al., 1984). La tendencia a una menor TAM y FC en el grupo magnesio puede ser

explicada por la vasodilatación que provoca el bloqueo de canales de calcio (Dube et al.,

2003), a su efecto analgésico (Albrecht et al., 2012b; Berczi et al., 1991; Kara et al., 2002;

Lysakowski et al., 2007; Tramer et al., 2007), y a la inhibición de la liberación de

catecolaminas (Derbyshire et al., 1983; Prys-Roberts et al., 1998; Shribman et al., 1987).

Estas propiedades también podrían explicar su efecto anestésico, aunque éste no está

aclarado (Khafagy et al., 2012; Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010; Saadawy et al., 2009;

Tomak et al., 2011; Wu et al., 2011).

Meta-análisis 1: Nuestros resultados muestran que el sulfato de magnesio puede ser

empleado como un fármaco adyuvante efectivo para controlar la respuesta hemodinámica

desencadenada por la laringoscopia e intubación orotraqueal, y capaz de mejorar las

condiciones de intubación. Estos resultados también se observan en los estudios de Aissaoui

et al 2012 y Oguzhan et al 2008, que no emplean BNM ni opioides respectivamente. Este

hallazgo resulta de interés, ya que a pesar de que la intubación con relajantes

neuromusculares y opioides es el gold estándar, éstos están contraindicados en

determinadas circunstancia. Se ha estudiado también el efecto del sulfato de magnesio para

atenuar la respuesta hemodinámica a la intubación en pacientes hipertensos y con patología

coronaria, con mejores resultados que lidocaína intravenosa (Khan et al., 2013; Panda et al.,

2013). También ha sido investigado el efecto del sulfato de magnesio en inducción de

secuencia rápida con succinilcolina, no obstante decidimos excluir los estudios que usaban

succinilcolina, ya que este tipo de inducción se acompaña de mayores alteraciones

hemodinámicas (Juhi et al., 2006; Kumar et al., 2012; Sakuraba et al., 2006; Stacey et al.,

1995; Yap et al., 1994).

Meta-análisis 2: Según los resultados que hemos obtenido, la administración de

sulfato de magnesio perioperatorio afecta a la farmacodinámica de los BNM provocando un

acortamiento en el tiempo de inicio, prolongando su duración clínica y el tiempo hasta su

recuperación. Estos resultados son de interés si tenemos en cuenta que el sulfato de

magnesio es un adyuvante anestésico cada vez más generalizado, sobre todo para control

hemodinámico y modulación de la respuesta nociceptiva, y también en pacientes críticos


132

(preeclampsia grave, hemorragia subaracnoidea). Un estudio incluido en esta revisión

compara precuraruzación (empleo de una dosis sub-paralizante de BNM que ocupa

parcialmente los receptores de Ach y que reduce el tiempo necesario para que la dosis total

ocupe el resto de receptores) con y sin sulfato de magnesio, obteniendo el mayor

acortamiento en el tiempo de inicio de acción en el grupo precurarización-magnesio (Kim et

al., 2012a).

Solo un trabajo de esta revisión (Fuchs-Buder et al., 1999) investiga la relación dosis-

efecto de neostigmina para antagonizar vecuronio, en pacientes con y sin sulfato de

magnesio. Concluye que la recuperación inducida por neostigmina era atenuada en

pacientes tratados con sulfato de magnesio, pero debida principalmente a una recuperación

espontánea más débil no debido a menor respuesta a neostigmina. Ningún trabajo incluido

en esta revisión emplea reversión de BNM aminoesteroides sugammadex. A partir de los

resultados publicados en la literatura, no parece haber interferencia sobre el efecto del

sugammadex cuando se emplea rocuronio de forma concomitante con sulfato de magnesio

(Czarnetzki et al., 2014; Germano Filho et al., 2015; Sakurai et al., 2014).

Meta-análisis 3: Según los resultados que hemos obtenido, la administración de

sulfato de magnesio perioperatorio reduce los requerimientos de propofol tanto en la

inducción como en el mantenimiento anestésico, así como el requerimiento de bloqueantes

neuromusculares no despolarizantes y de fentanilo intraoperatorios. Se han descartado para

el meta-análisis dos estudios que no emplean opioides durante la intervención (Choi et al.,

2002; Ko. et al., 2001b), ya que el consumo de propofol BNM podría verse enmascarado por

una analgesia inadecuada. El trabajo de Ryu et al, excluido del meta-análisis para el propofol

por ser el único que no diferencia dosis de inducción y de mantenimiento, no observa una

disminución en los requerimientos del mismo, y concluyen que este resultado puede

deberse al empleo de infusión de propofol por “objetivo de concentración” mediante

aparato TCI (target controlled infusions). EL trabajo de Mavrommati, es el único que no

observa una reducción en el requerimiento de BNMND, mientras que sí describe una

reducción en el consumo de opioides. Sugieren que la reducida dosis que emplean para el

bolo y la perfusión de magnesio (30 mg/kg y 8 mg/kg/h respectivamente), permite

beneficiarse del efecto analgésico evitando la potenciación de los BNMND.Cuatro de los

estudios incluidos en la revisión no encuentran diferencias en el consumo intraoperatorio de

opioides (Bhatia et al., 2004; Cizmeci et al., 2007; Ryu et al., 2008; Seyhan et al., 2006). El


133

estudio de Ryu et al lo justifica por el empleo intraoperaotrio de anestesia guiada por

“objetivo de concentración” para la administración de remifentanilo mediante aparato TCI

(target controlled infusions). El trabajo de Bhatia tampoco observa diferencias entre grupos

en el consumo intraoperatorio de morfina y justifican esta ausencia de diferencias por

tratarse de pacientes sometidos a colecistectomía abierta, procedimiento que requiere

incisión abdominal alta, más dolorosa que los procedimientos descritos en otros estudios.

No obstante, los trabajos de Shariat Moharari et al y Khafagy 2012 et al incluyen pacientes

sometidos a colecistectomía abierta y cirugía gastrointestinal mayor, mostrando en los dos

estudios una disminución en el requerimiento de opioides en el grupo magnesio. Aunque el

objetivo de nuestra revisión era evaluar el efecto del sulfato de magnesio intravenoso como

coadyuvante junto a anestesia intravenosa, éste también parece tener un papel relevante

cuando se administra anestesia inhalatoria y neuroaxial; así como también administrado por

vía parenteral (local, intraperitoneal, neuroaxial, plexo…).

Una posible limitación general de los 3 estudios es, como todo meta-análisis, que

está basado en la publicación de estudios y por tanto es susceptible del llamado sesgo de

publicación. Quiere decir que estudios con resultados positivos tienen más posibilidad de

estar publicados que estudios con resultados negativos. El trabajo también es susceptible de

sesgo de selección. En nuestro caso se amplió la búsqueda a las dos principales bases de

datos (MEDLINE y CENTRAL) y se descartaron estudios en lengua distinta a inglesa o

española. Nos fue imposible conseguir un estudio (Turhanoglu et al., 1999). Todos los

estudios incluidos presentan una puntuación en la escala de Jadad mayor o igual a 3. 7

estudios incluidos en los meta-análisis, no especifican método de aleatorización. No

obstante en todos los estudios incluidos en los 3 meta-análisis la aleatorización fue eficaz y

las características basales de los pacientes en ambos brazos de tratamiento fueron similares.

Una limitación que aparece de forma constante en los 3 meta-análisis es la

heterogeneidad de los resultados. En el estudio 1, la heterogeneidad disminuyó al excluir el

trabajo de Göral, ya que éste observaba diferencias basales en la TAM y FC entre los grupo

control y magnesio. Si bien el manejo de los datos cuando se muestran los valores numéricos

en los ensayos es relativamente fácil, la extracción de datos a partir de gráficos puede dar

lugar a imprecisión. Sólo cuatro estudios miden condiciones de intubación: Aissaoui, que no

utilizan BNM-ND, mientras que Park, Kim 2012a y Kim 2015b utilizaron una dosis de

rocuronio 0,6 mg/kg. Dicha dosis equivale a 2DA 95%, adecuada para un procedimiento


134

programado, y que proporciona un tiempo de inicio de acción de 90 (35) segundos (Martinez

Torrente, 2011). En dichos estudios se procede a la intubación orotraqueal a los 60, 50 y 40

segundos, respectivamente, a pesar de no emplear en ningún caso una dosis de BNM para

intubación de secuencia rápida. Esta discordancia entre la dosis de BNM utilizados y el

tiempo a la intubación traqueal, podría explicar el alto índice de condiciones de intubación

traqueal inaceptables en el grupo control. Además, esta situación también puede afectar a

los cambios hemodinámicos tras la intubación. De los estudios restantes, sólo tres

especifican el momento adecuado para la intubación, guiado por bloqueo neuromuscular

(Cizmeci et al., 2007; Khafagy et al., 2012; Seyhan et al., 2006). Esta imprecisión en la

definición del momento para la intubación también puede afectar a los resultados. El

estudio por subgrupos mejora de forma parcial la heterogeneidad en el estudio 2, aunque no

pudo resolverse por completo. Para la variable OT, la heterogeneidad no se explica por el

momento de administración de sulfato de magnesio, a pesar de que los dos únicos estudios

que no muestran diferencias significativas entre grupos administran el sulfato de magnesio

un minuto antes de la inducción en un caso, y en el otro no especifican el momento exacto.

Para Dur 25%, la heterogeneidad solo desaparece parcialmente al analizar los datos según

inicien o no perfusión de sulfato de magnesio tras el bolo inicial, y al analizar por tipo de

BNM. La heterogeneidad entre grupos se explica de forma parcial al analizar los datos por

tipo de BNM para la variable RI 25-75. Hay que tener en cuenta para los resultados

obtenidos en este trabajo que los BNM pueden verse influidos por múltiples factores

(anestésicos halogenados, temperatura del paciente, etc.). A pesar de ello pensamos que

nuestros resultados finales mantienen su validez. En nuestro tercer estudio, la

heterogeneidad solo se resolvió parcialmente para los BNMND al analizarlos por tipo de

fármaco. Posibles razones para esta heterogeneidad incluyen diferencias en la sincronización

y dosis de magnesio (bolo con o sin infusión posterior), diferentes periodos de infusión,

distintas técnicas para evaluar la analgesia, hipnosis y relajación muscular intraoperatoria,

diferencias en la técnica anestésica (empleo de anestesia inhalatoria frente a intravenosa), el

uso de distintos regímenes analgésicos intraoperatorios y por supuesto la intensidad de

dolor de los diferentes procedimientos quirúrgicos. Ninguno de los estudios incluidos en el

meta-análisis 3 midió la concentración de magnesio en el LCR, suponiendo que el sulfato de

magnesio administrado por vía intravenosa bloquea el receptor de NMDA en la médula

espinal. Estudios que sí han realizado dicha medición, sugieren un escaso paso del sulfato de


135

magnesio a través de la barrera hematoencefálica (Ko. et al., 2001a; Mercieri et al., 2012). A

la vista de los resultados que hemos obtenido, pensamos que sí hay un efecto a nivel central

del sulfato de magnesio.

El sulfato de magnesio es un fármaco antiguo, con un alto índice terapéutico y coste-

efectiva. Presenta múltiples características que lo hace útil para el anestesiólogo. Cuando se

usa apropiadamente en el paciente quirúrgico como coadyuvante anestésico, puede

contribuir a mejorar los resultados en estos pacientes, favoreciendo la estabilidad

hemodinámica en la inducción, facilitando la intubación y reduciendo la necesidad de

anestésicos intraoperaotrios. El margen de dosis empleado en los estudios incluidos parce

seguro, aunque estudios futuros deberían dirigirse hacia la búsqueda de la menor dosis

eficaz. Quizá también sería interesante explorar estos posibles beneficios en grupos

especiales de pacientes.

Laura Rodríguez Rubio VII. Conclusiones

137

VII. CONCLUSIONES

El conjunto de revisiones sistemáticas y meta-análisis llevado a cabo sobre el empleo

de sulfato de magnesio intravenoso como fármaco adyuvante durante anestesia general,

permite concluir:

1. El tratamiento con sulfato de magnesio preoperatorio puede facilitar las condiciones

de intubación, durante la inducción de la anestesia intravenosa, con o sin

bloqueantes neuromusculares no despolarizantes.

2. El sulfato de magnesio puede favorecer la estabilidad hemodinámica durante la

intubación, siendo eficaz para prevenir la taquicardia y la hipertensión post-

intubación.

3. El empleo de sulfato de magnesio junto con BNM interfiere en la farmacodinámica de

los mismos. Acorta su inicio de acción, prolonga su duración clínica, así como el

índice de recuperación de los mismos.

4. El sulfato de magnesio actúa como fármaco coadyuvante que reduce los

requerimientos de anestésicos intravenosos (propofol, BNM y opioides).

5. El sulfato de magnesio actúa como coadyuvante anestésico a dosis de entre 25-60

mg/kg, seguido o no de perfusión continua a dosis comprendidas entre 8 y 25

mg/kg/h, administrado entre 15 minutos antes e inmediatamente posterior a la

inducción anestésica. Siempre que se administre durante la anestesia general debe

emplearse monitorización clínica e instrumental estándar, más monitorización de la

profundidad anestésica y de la función neuromuscular. Su empleo ha de relegarse a

pacientes con adecuada función renal, sin patología neuromuscular y en ausencia de

fármacos concomitantes que afecten el curso de los BNM.

6. El sulfato de magnesio, a las dosis empleadas en los estudios recogidos en esta

revisión, parece seguro en cuanto a aparición de efectos adversos graves.

Laura Rodríguez Rubio VIII. Bibliografía

139

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