El receptor del succinatopuede ser el enlace directo para explicar el aumento de renina en las situacionesde hiperglucemia Introducción. La activación del sistema reninaangiotensina tiene un papel clave en el desarro-llo de las complicaciones que se producen en ladiabetes mellitus y, en general, en el síndromemetabólico. Éste es un hecho bien establecido ypor ello la frenación del sistema constituye unode los principales objetivos terapéuticos en di-chas situaciones, a pesar de que todavía no se ha-ya logrado explicar cuál es el mecanismo por elque se produce esta activación.En este trabajo, Toma et al, de la Universidad delSur de California en Los Ángeles, sugieren que lainteracción entre el succinato, elemento interme-diario del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, y elreceptor GPR91 podría ser la clave para explicarla relación de la hiperglucemia con la liberaciónde renina.La activación de receptores acoplados a proteínasituados en la superficie celular es una de las for-mas más habituales de que las células de los se-res vivos detecten y respondan a una amplia ga-ma de señales externas a la célula. Los receptoresacoplados a proteína G (GPCR) constituyen elgrupo más amplio de estos receptores y su acti-vación se podría comparar a una especie de inte-rruptores moleculares que relacionan el exteriorcelular con el citoplasma.El número de GPCR identificados está aumentan-do sin parar. Para muchos de los nuevos recepto-res que se están descubriendo no se conoce to-davía cuál es el estímulo (ligando) fisiológicocapaz de activarlos. Estos receptores huérfanosde ligando conocido son de un gran interés parala investigación biológica y también farmacológi-ca, ya que permiten abrir nuevas perspectivas so-bre los mecanismos de reacción de las célulasante estímulos externos. Éste era precisamente elcaso del GPR91 hasta hace pocos años, cuandose pudo demostrar que su interacción con el suc-cinato estimulaba la liberación de renina en losriñones1. Este hallazgo, de gran importancia fisio-lógica, podría significar que en caso de producir-se un incremento en la concentración extracelularde intermediarios de los ácidos tricarboxílicos,ruta central común para la degradación de los

glúcidos y también de los ácidos grasos y de losaminoácidos, se podría producir la elevación dela presión arterial, lo cual, independientementede la importancia fisiológica que pudiese tenerpara reconducir el exceso de flujo sanguíneo delos riñones por ejemplo hacia otros órganos, po-dría además contribuir a la elevación de la pre-sión arterial en la diabetes y en otras situaciones,como si se tratase de una hipertensión inducidapor aumento de renina.Objetivos. La hipótesis de que el succinato sea elmediador, a través de su acoplamiento al GPR91,del mecanismo por el que la hiperglucemia pro-voca una señal estimuladora en el aparato yuxta-glomerular (AJG) para la liberación de renina esla que los autores han pretendido probar en elpresente trabajo, que ha sido llevado a cabo endiferentes modelos animales de ratón y conejo ytambién en células in vitro.Resultados. En sucesivas etapas los resultadosdel estudio han conseguido demostrar los si-guientes fenómenos:1) Los niveles altos de glucemia disparan de for-ma directa la liberación de renina in vitro. Parademostrarlo han utilizado un modelo experimen-tal que combina la microperfusión del AJG con elanálisis del contenido de renina en el interior desus células y han observado que el aumento de laconcentración de glucosa en la arteriola aferenteproduce una rápida vasodilatación y un vacia-miento del contenido granular de las células delAJG por un mecanismo endotelio dependiente yaque se anula cuando se eliminan las células en-doteliales de la arteriola.2) La participación del succinato en la liberaciónde renina queda demostrada a través del impor-tante efecto sobre la liberación de renina que tie-ne la adicción de succinato a la perfusión de laarteriola aferente glomerular de forma específicay aditiva a la perfusión de glucosa.3) Para demostrar que en el riñón diabético seproduce acúmulo de succinato hasta valoresconsistentes con la activación de GPR91, se pro-cedió a medir la concentración de succinato enel tejido renal y en la orina del animal diabéticoy no diabético, y se observó cómo en el animaldiabético se producía un importante incrementoen la concentración urinaria de succinato, quetambién estaba aumentado en el análisis de lasmuestras de tejido renal.4) La especificidad de estos hallazgos en rela-ción con su acoplamiento al receptor GPR91 pu-do demostrarse comparando los efectos del suc-cinato en animales manipulados genéticamente

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para anular la expresión del receptor GPR91.Con ello pudo observarse que la magnitud de larespuesta era claramente inferior en el animalque no expresaba dicho receptor. 5) Finalmente, en cuanto a los estudios in vitro,se llevaron a cabo experimentos para identificarqué tipo de células que estuviesen implicadas enla liberación de renina expresaban los receptoresGPR91. Se comprobó que dichos receptores seencuentran fundamentalmente en las células en-doteliales glomerulares y vasculares de la arterio-la aferente. Estudios funcionales añadidos pudie-ron demostrar además cómo la interacción delsuccinato con el receptor GPR91 producía unaelevación del contenido de calcio en el citosolcelular en respuesta tanto al aumento de la con-centración de glucosa como de succinato.6) Los estudios in vivo en el ratón diabético indu-cido por estreptozotocina, con los receptoresGPR91 intactos, o en los animales knock out paradicho receptor, también pudieron demostrar cómoen los primeros se produce un aumento significati-vo de la producción de renina comparado con elratón diabético que no expresa el receptor GPR91. De forma complementaria y como un hallazgoimportante se pudo demostrar asimismo que enel animal diabético provisto de receptoresGPR91 se observaba también un significativo aumento de los niveles de prorrenina. Estos he-chos en conjunto apoyan firmemente la partici-pación de los receptores GPR91 en el control fi-siopatológico de la síntesis de renina y tambiénde prorrenina en el animal in vivo.

Toma I, Kang JJ, Sipos A, Vargas S, Bansal E, Hanner F, et al.Succinate receptor GPR91 provides a direct link

between high glucose levels and renin release in murine and rabbit kidney. J Clin Invest.

2008;118:2526-34.

Comentario

El presente estudio de Toma et al identifica el suc-cinato, uno de los intermediarios del ciclo deKrebs, principal vía metabólica de los glúcidosen los animales aeróbicos, con la activación delsistema renina angiotensina, a través del incre-mento de la producción de renina, que es paso li-mitante del sistema, y además sugiere que esteefecto tiene lugar a través de la activación de losreceptores GPR91, y que la liberación de reninaen el AJG dispara la interacción entre ambos ele-mentos. Por tanto, este trabajo identifica el re-ceptor GPR91 como el elemento que proporcio-na la señal que pone en marcha la cascada deactivación del sistema, probablemente por unmecanismo paracrino.El succinato es un elemento que normalmente seencuentra presente en la mitocondria, pero quepuede acumularse también extracelularmente en

tejidos periféricos y en la circulación en determi-nadas circunstancias patológicas en que existe undesequilibrio entre la demanda y el aporte real deoxígeno, lo cual puede producirse en el AJG endiversas situaciones. Por otro lado, se sabe que lahiperglucemia se asocia a una marcada disminu-ción de la tensión de oxígeno y en la respiraciónmitocondrial, dándose, por tanto, la condicionesadecuadas para que las células endoteliales delAJG puedan percibir el aumento de la concentra-ción de succinato, desencadenando la liberaciónde renina dirigida a conseguir una redistribuciónmás adecuada del flujo sanguíneo a la situación,en la cual participara probablemente la produc-ción de PGE2 y de NO.Además de la importancia del conocimiento delos mecanismos fisiopatológicos de las complica-ciones de la diabetes, el presente trabajo ofrece lanovedosa perspectiva de identificar el receptorGPR91 como una nueva diana terapéutica en eltratamiento de la diabetes mellitus.

Bibliografía

1. He W, Miao FJ, Lind DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, etal. Citric acid cycle inermediates as ligands for orphan Gprotein coupled receptors. Nature. 2004;429:188-93.

J. L. Tovar

Concentración plasmática de diversos biomarcadores enhijos no hipertensos de padrescon hipertensión arterialLos hijos de padres hipertensos presentan un ries-go aumentado de desarrollar hipertensión arte-rial. Este estudio plantea la hipótesis de que lasconcentraciones plasmáticas de diversos biomar-cadores capaces de influir en dicho desarrollode hipertensión pueden estar más elevadas enlos hijos no hipertensos de padres con hiperten-sión arterial.Se determinaron los valores de cuatro biomar-cadores (cociente albúmina/creatinina en orina,proteína C reactiva circulante, cociente aldoste-rona/renina y PAI-1) en la descendencia de lossujetos participantes en el estudio Framingham.Los hijos de estos sujetos se clasificaron segúnla presencia de hipertensión arterial en ninguno(n = 233), uno (n = 474) o ambos (n = 322) pro-genitores. Se definió la presencia de hiperten-sión arterial en los padres si ésta se desarrollóantes de los 60 años, tal como se hizo en el es-tudio longitudinal original de Framingham.Se observó que los niveles plasmáticos de pro-teína C reactiva eran más elevados en los hijosno hipertensos con un progenitor (mediana: 1,7;

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