J Natl Cancer Inst. 2014 Feb; 106 (2): djt430.

Publicado en Internet el 23 de enero 2014 doi: 10.1093 / JNCI / djt430

PMCID: PMC3952200

El licopeno en la dieta, la angiogénesis y el cáncer de próstata: un estudio prospectivo en el antígeno prostático específico Era

Ke Zu , Lorelei Mucci , Bernard A. Rosner , Steven K. Clinton , Massimo Loda , Meir J. Stampfer , y Edward Giovannucci

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Abstract

A pesar de la controversia reciente sobre el cribado del cáncer de próstata, el sobre

diagnóstico y el tratamiento excesivo, el cáncer de próstata sigue siendo la segunda

causa de mortalidad por cáncer en los hombres estadounidenses, lo que representa

más de 30.000 muertes ( 1 ).

Lesiones de cáncer prostático humano pueden surgir en la mediana edad y, a

menudo permanecer latentes años antes del desarrollo de cualquier síntoma

( 2 ). Antes de que el uso generalizado de la prueba de antígeno prostático específico

(PSA) para el cribado, la mayoría de los cánceres diagnosticados eran síntomas

palpables o causados y por lo general se detectaron en las etapas más avanzadas. Sin

embargo, la mayoría de los cánceres diagnosticados en la era del PSA se encuentran

en estadios localizados, son asintomáticos y biológicamente indolentes, y habría

permanecido sin diagnosticar en la era pre-PSA. Dado que los factores de riesgo

para el cáncer de próstata pueden variar según el subtipo de cáncer y pueden actuar

en diferentes etapas de la enfermedad ( 3 ), los estudios epidemiológicos de cáncer

de próstata realizados en diferentes configuraciones pueden producir resultados

diferentes.

El licopeno, un carotenoide con múltiples actividades biológicas, se encuentra en

abundancia en el tomate, los productos a base de tomate, pomelo rosado y sandía

( 4 ). Un número de estudios han investigado el licopeno, o alimento rico en

licopeno como productos de tomate y a base de tomate, en relación con el riesgo de

cáncer de próstata ( 5-25 ). En un meta análisis de estudios publicados hasta el año

2003 ( 26 ), el consumo elevado de productos de tomate o tomate basados estaba

asociado con una reducción del 10% al 20% en el riesgo de cáncer de próstata, y de

alta suero o las concentraciones plasmáticas de licopeno se asociaron con un 25% de

reducción del riesgo. Entre los estudios recientes de licopeno y el cáncer de próstata,

algunos apoyan una asociación inversa ( 18 , 19 , 27 , 28 ), mientras que otros

presentan resultados nulos ( 8 , 9 , 17 , 20 , 22 , 29 ). La heterogeneidad de los

cánceres de próstata diagnosticados en la era de PSA puede contribuir a esta

incoherencia.

Anteriormente, nos informó que la ingesta de licopeno se asoció con un incidente de

riesgo 20% menor de cáncer de próstata en un estudio prospectivo de profesionales

de la salud ( 5 ). Esta asociación inversa persistía en un análisis actualizado de 2002

( 10 ). En la misma población, alto nivel de licopeno en el plasma se asoció con una

reducción estadísticamente no significativa del 34% en el riesgo de cáncer de

próstata en general ( 27 ).

En este estudio, encaminado a evaluar la asociación entre el cáncer de próstata y la

ingesta de licopeno en base a datos de la dieta 1986-2006 y el seguimiento hasta el

2010 dentro de este mismo grupo de edad, se centra en cuatro objetivos

específicos. En primer lugar, además de la incidencia total de cáncer, se determinó la

ingesta de licopeno en relación con el riesgo de cáncer de próstata letal. En segundo

lugar, hemos identificado una población restringida de los participantes que habían

sido seleccionados inicialmente negativo por la prueba de PSA al inicio del estudio

para evaluar mejor la asociación de licopeno con cáncer de próstata incidente en

contraste con los cánceres de próstata prevalentes indolentes descubiertos durante la

primera parte de la era del PSA con el cribado inicial pruebas. En tercer lugar,

debido a múltiples evaluaciones dietéticas de ingesta de licopeno estaban

disponibles, se examinó si la dieta en diferentes períodos de tiempo influyó en los

resultados. Por último, para identificar el potencial mecanismo anticáncer de

licopeno, se evaluaron los biomarcadores de tejido tumoral de la angiogénesis,

apoptosis, y la proliferación celular y la diferenciación en relación a la ingesta de

licopeno.

Métodos

Población de estudio

El Health Professionals Follow-up Study (HPFS) es un estudio de cohorte

prospectivo en curso que consta de 51.529 US Male profesionales sanitarios

(dentistas, optometristas, osteópatas, podólogos, farmacéuticos, veterinarios) de

edades comprendidas entre 40 y 75 años al inicio del estudio en 1986. Los hombres

fueron seguidos a través de cuestionarios cada 2 años para obtener información

sobre los factores de estilo de vida y los resultados de salud. Un cuestionario de

frecuencia de alimentos (FFQ) fue enviada a evaluar la dieta habitual cada 4

años. Los participantes que fueron diagnosticados con cáncer antes de 1986, los que

no tienen un FFQ completado al inicio del estudio, los que informaron

inverosímilmente altas (> 4.200 calorías) o baja (<800 calorías) la ingesta de

energía, o los que habían dejado más de 70 artículos en blanco en la FFQ fueron

excluidos de la cohorte de referencia. El HPFS es aprobado por el Comité de Sujetos

Humanos en la Escuela de Salud Pública de Harvard, y consentimientos informados

escritos fueron proporcionados por todos los participantes.

Evaluación de la ingesta dietética

La ingesta dietética se evaluó mediante auto administrado semi cuantitativa CFA en

1986, 1990, 1994, 1998, 2002, y 2006. La FFQ contiene una lista de 131 alimentos y

bebidas para los que se especifican las unidades de uso común o tamaño de las

porciones. Se pidió a los participantes a informar con qué frecuencia, en promedio,

en el año anterior, que consumían cada alimento. Ingesta de nutrientes fueron

calculados multiplicando la frecuencia de consumo de un determinado alimento o

elemento de bebidas por el contenido de nutrientes de esa porción y luego sumando

las contribuciones de todos los alimentos y bebidas que utilizan valores de

composición de Departamento de Agricultura (USDA) fuentes complementados con

otros datos .Valores de carotenoides en nuestra base de datos de nutrientes se

actualizaron utilizando la base de datos del USDA-National Cancer Institute

( 30 , 31 ). El contenido de carotenoides de los productos a base de tomate se seguirá

actualizando con los valores de la USDA, que se determina a través de

cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa ( 32 ). En el 1986 FFQ,

fuentes de alimento para el licopeno incluyen tomate, salsa de tomate, jugo de

tomate, pizza, sandía y pomelo rosa. Los FFQs posteriores también han incluido la

salsa, picante o salsa para tacos, y la salsa de tomate o salsa de chile rojo. Entre los

hombres para quienes la medición de la muestra de sangre de licopeno estaba

disponible (n = 1200), los niveles de licopeno en plasma medios fueron 681.7,

761.6, 820.0, 884.8, y 934.5mol / L para el más bajo hasta el quintil más alto de

consumo de licopeno en la dieta, respectivamente.

Comprobación y clasificación de cáncer de próstata

Diagnósticos de cáncer de próstata se identificaron inicialmente a través del auto-

informe de los participantes o de sus familiares en el cuestionario bienal, luego

confirmados por revisión de historias clínicas y los informes de patología. La

información clínica, como la etapa del tumor y PSA en el diagnóstico y la

puntuación de Gleason, fue adquirida a través de una revisión estandarizada de los

registros médicos. Las muertes fueron determinadas mediante correos repetidos,

llamadas de teléfono a los que no respondieron, y las búsquedas del Índice Nacional

de Defunciones. Todas las causas de la muerte fueron confirmadas por una extensa

revisión de los certificados de defunción y los registros médicos. Las tasas de

seguimiento para el cáncer y la mortalidad fueron mayores que el 96% y casi el

100%, respectivamente. Los participantes que tenían cáncer de próstata fueron

seguidos por separado a través de un cuestionario anual específica por cáncer de

próstata. Información detallada sobre el tratamiento y el desarrollo de metástasis se

obtuvo mediante cuestionarios y recogida de las historias clínicas.

En este estudio, hemos considerado total del cáncer de próstata ya que todos los

casos incidentes durante el seguimiento excluyendo cánceres T1a etapa, que se

descubren incidentalmente durante el tratamiento de la hipertrofia prostática

benigna. Cánceres de próstata letales se definieron como los cánceres que causaron

la muerte o metástasis distantes antes del final del seguimiento. Los tumores de

próstata órgano-confinados son los que estaban encerrados dentro de la glándula

prostática o habían limitado extensión extraprostática (estadio T1b, T1c, T2, T3a y

N0 o Nx M0 y el momento del diagnóstico) ( 33 ). A través de 2010, había 5.728

cánceres de próstata totales incidente y 658 cánceres de próstata letal.

Fijado en formol Archivo, muestras tumorales incluidas en parafina se han

recuperado para un subconjunto de los hombres con cáncer de próstata clínicamente

localizado diagnosticados hasta 2002 (n = 1.180) que fueron sometidos a

prostatectomía (95%) y la resección transuretral de la próstata (5%), como descrito

previamente ( 34 , 35 ).

La inmunohistoquímica

La angiogénesis.

Evaluación de biomarcadores angiogénicos se ha descrito en detalle previamente

( 34 ). En pocas palabras, la expresión de proteínas de CD34 endotelial marcador de

células se determinó en secciones de 5 micras. El tamaño y la arquitectura de

microvasos se cuantificaron por análisis de imagen semi-automatizado usando

Image ProPlus 4.5 software (Media Cybernetics, Rockville, MD). Tamaño de los

buques se determinó como el área de medio comprendido por un buque (m 2 ). La

irregularidad de la luz del vaso se calculó el perímetro 2 × área / 4 × Π, con un valor

de 1,0 indica un círculo perfecto y los valores superiores a 1,0 indica el aumento de

la irregularidad.

Microarrays de tejidos.

La construcción y la tinción inmunohistoquímica de microarrays de tejidos se han

descrito previamente ( 36 , 37 ). En pocas palabras, de alta densidad microarrays de

tejidos tumorales se construyeron mediante el muestreo de 0,6 mm núcleos de tejido

tumoral incluidos en parafina (por lo menos tres núcleos por tema) de los hombres

con cáncer de próstata localizado. Nuestros patólogos (M. Loda, M. Fiorentino, S.

Finn, R. Flavin) revisaron hematoxilina y eosina diapositivas para confirmar el

cáncer de próstata y para proporcionar uniformes de clasificación de Gleason.

La apoptosis.

El ensayo TUNEL se realizó en secciones de 5 micras de los microarrays de tejido

tumoral para identificar el porcentaje de células tumorales que experimentan

apoptosis. El procedimiento se llevó a cabo utilizando el kit Apoptag peroxidasa en

situ (Chemicon International, Temecula, CA) según las instrucciones del

fabricante. Se evaluó el área entera de cada núcleo tumor. La apoptosis se cuantifica

como el porcentaje de área manchada positivamente sobre toda el área del tumor.

Proliferación.

La expresión de Ki-67, un marcador de proliferación celular, se evaluó en secciones

de 5 micras de los microarrays de tejido tumoral usando un antiboday policlonal de

conejo (Vector Labs, Burlingame, CA; diluido 1: 1500). Después de la tinción

inmunohistoquímica, se seleccionaron las áreas tumorales de cada núcleo para el

análisis cuantitativo de imágenes utilizando el instrumento Ariol SL-50 (Applied

Imaging, San Jose, CA). La proliferación celular se cuantifica como el porcentaje de

núcleos Ki-67-positivas sobre todos los núcleos tumorales.

El análisis estadístico

Para los análisis de cáncer prostático total incidente, se calculó persona-tiempo de

cada individuo de la fecha de devolución del cuestionario de referencia a la fecha de

diagnóstico de cáncer de próstata, la fecha de muerte por cualquier causa, o al final

del seguimiento (31 de enero, 2010), lo que ocurriera primero. Para los análisis de

cáncer de próstata letal, calculamos persona-tiempo de cada individuo de la fecha de

devolución del cuestionario de referencia a la fecha de la metástasis o la fecha de la

muerte o el final del seguimiento. Se excluyeron los participantes con antecedentes

de cáncer o con datos sobre la ingesta dietética de licopeno al inicio del estudio en

1986. faltante Para los hombres que fueron diagnosticados con cáncer de próstata,

que sólo considera su dieta antes del diagnóstico de cáncer. Debido a que

aproximadamente el 90% de los participantes HPFS son blancos, no se realizaron

análisis estratificados por grupo étnico.

Todas las variables de la ingesta alimentaria se ajustaron energía utilizando el

método residual ( 38 ). Para reducir la variación intra-individual y representan la

ingesta a largo plazo, se calculó acumulativa media actualizada de la ingesta de

licopeno como la principal medida de la exposición. Por ejemplo, se utilizó la

ingesta de licopeno reportado por los participantes en 1986 para calcular la

exposición en el 1986-1990 período de seguimiento, se utilizó el promedio de

ingesta de licopeno reportado en 1986 y 1990 para calcular la exposición en el 1990-

94 de seguimiento período, y así sucesivamente. También usamos la ingesta de

licopeno línea de base (1986) y la ingesta de licopeno simplemente actualizado

(ingesta más reciente) como medidas alternativas de la exposición. Las variables de

la ingesta de licopeno se clasificaron en los quintiles con base en la población total

del estudio.

Utilizamos modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar los

cocientes de riesgos (CR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) para el cáncer de

próstata total y el letal. Los modelos fueron estratificados por año del regreso

cuestionario y la edad al inicio del estudio (en meses) y se ajustaron los factores de

confusión potenciales que han sido previamente identificados como factores de

riesgo de cáncer de próstata en esta cohorte. Los términos de interacción para la

ingesta de licopeno y la edad y años de rendimiento cuestionario se añadieron en los

modelos para la prueba de la asunción de riesgos proporcionales. Covariables

incluyeron el índice de masa corporal (IMC), la altura, la historia familiar de cáncer

de próstata, la raza / etnia, el tabaquismo, la actividad física vigorosa, la energía

total, ácido alfa-linolénico, calcio, y el café. IMC, tabaquismo y actividad física

vigorosa se actualizaron en cada círculo cuestionario, mientras que media acumulada

actualizada de la ingesta se utilizaron para la energía total, ácido alfa-linolénico,

calcio, y el café. Para la prueba de una tendencia lineal a través de categorías de

ingesta, modelamos la ingesta de licopeno como una variable continua utilizando la

ingesta media para cada categoría.

Para investigar si la prueba de PSA influyó en la asociación entre la ingesta de

licopeno y la incidencia de cáncer de próstata, se realizó la supervivencia

estratificada análisis por períodos de tiempo antes y después de la introducción

clínica de la prueba de PSA en 1994.

Para reducir la influencia de la prueba de PSA como un potencial de confusión de la

relación entre el licopeno y la tasa global de cáncer de próstata y letal, que limita en

el análisis secundario de la población de estudio a los participantes que reportaron al

menos una prueba de PSA negativo para el año 2008. El seguimiento de estos

participantes comenzaron en 1994, cuando por primera vez preguntamos acerca de

la prueba de PSA en los cuestionarios, o en el año cuando su prueba de PSA fue

reportado por primera vez. A continuación, repetimos el análisis de supervivencia

para evaluar las asociaciones entre acumulativa media actualizada de la ingesta de

licopeno y subgrupos de cáncer de próstata. Para investigar si el momento de la dieta

tuvo un efecto sobre la asociación, se repitió el análisis utilizando la línea de base o

la ingesta de licopeno simplemente actualizado. También pusimos dos medidas (por

ejemplo, la línea de base y simplemente actualizamos ingesta) de forma simultánea

en los modelos de regresión de Cox para explorar las potencialmente diferentes

asociaciones de acuerdo al tiempo de la ingesta de licopeno.

Para obtener información sobre los mecanismos potenciales en cuanto a cómo el

licopeno puede afectar a la progresión del cáncer de próstata, se evaluaron los

niveles de biomarcadores de tejidos en la muestra de tumor en todo el quintil de la

ingesta de licopeno. Estos marcadores incluyen características de la angiogénesis

tales como el tamaño de los microvasos y la irregularidad, la apoptosis y la

proliferación celular y la diferenciación. Además de los marcadores angiogénicos

individuales, también generó una puntuación angiogénico basado en la densidad

microvascular, diámetro, área, y la irregularidad mediante análisis factorial. Esta

calificación tiene una media de cero y menor puntuación refleja un mayor potencial

angiogénico. Se calculó un P valor del análisis de la varianza para estos marcadores

entre quintiles de ingesta de licopeno. Para reducir al mínimo la influencia de la

etapa del tumor, se repitió la evaluación de marcadores angiogénicos en los tumores

que se limitaron órgano o con extensión extra limitado a prostatectomía (pT1-pT3a,

N0, M0). Anteriormente puso de manifiesto que entre los marcadores de la

angiogénesis, la irregularidad recipiente fue la característica angiogénico más

fuertemente la predicción de cáncer de próstata letal ( 34 ), y por lo tanto la

asociación con este marcador fue nuestra hipótesis primaria.

Todos los análisis estadísticos fueron de dos caras y un P valor inferior a 0,05 fue

considerado estadísticamente significativo. Hemos realizado todos los análisis

utilizando el software SAS versión 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).

Resultados

Altura de línea de base, el IMC, antecedentes familiares de cáncer de próstata, el

tabaquismo, la ingesta diaria de energía total, hidratos de carbono, proteínas, ácido

alfa-linolénico, y calcio, y el porcentaje de detección del PSA para el año 2008, no

varió notablemente entre los quintiles de la línea de base la ingesta de licopeno

( Tabla 1 ). Los participantes en los quintiles superiores de ingesta de licopeno

fueron ligeramente más jóvenes y más propensos a participar en actividades físicas

vigorosas. Los hombres que consumen más licopeno en su dieta también consumen

menos alcohol, el café y los tres tipos de grasas y ligeramente más frutas, verduras y

fibra dietética. La ingesta dietética de licopeno se correlacionó positivamente con el

consumo de tomates y productos de tomate, como el jugo de tomate, salsa de tomate

y pizza.

Tabla 1.

Características de estilo de vida (al inicio del estudio a menos que se indique lo

contrario) de acuerdo a los quintiles (Q) de la ingesta de licopeno en la dieta en la

cohorte de Profesionales de la Salud de seguimiento de estudios *

Se encontraron asociaciones inversa estadísticamente significativas entre los

quintiles de la ingesta de licopeno y la incidencia de cáncer de próstata total

( P tendencia = 0,009), así como el cáncer de próstata letal ( P tendencia = 0,04) ( Tabla

2 ). En comparación con el quintil más bajo, el quintil superior de la ingesta de

licopeno se asoció con un riesgo relativo de 0,91 (IC del 95% = 0,84 a 1,00) para el

cáncer prostático total y un riesgo relativo de 0,72 (IC del 95% = 0,56 a 0,94) para

letal cáncer prostático. En el período de tiempo antes de que el uso generalizado de

la prueba de PSA (antes de 1994), hubo una asociación significativa marginal

inversa entre la ingesta de licopeno y el cáncer prostático total (quintil superior vs

quintil inferior: HR = 0,85; IC del 95% = 0,72 a 1,00; P tendencia = 0,07). Sin embargo,

durante ese período, los hombres en el quintil más alto tenían un riesgo 27,7%

menor de cáncer de próstata letal (HR = 0,72; IC del 95% = 0,51 a 1,00; P tendencia =

0,07) en comparación con los del quintil inferior de licopeno de admisión. En la era

del PSA, la comparación de los participantes en el quintil superior con los del quintil

más bajo de la ingesta de licopeno, hubo una ligera reducción en la incidencia de

cáncer prostático total, pero esto fue menor que en la era pre-PSA. Sólo el menor

riesgo de cáncer de próstata letal se mantuvo sin cambios (quintil superior vs quintil

inferior: HR = 0,72; IC del 95% = 0,49 a 1,10; P tendencia = 0,10).

Tabla 2.

Cocientes de riesgo (CR) y el intervalo de confianza del 95% (IC) del total de cáncer

de próstata letal y en relación con la ingesta de licopeno en el Health Professionals

Follow-up Study (1986-enero de 2010) cohorte

Para reducir aún más la influencia de la prueba de PSA en la asociación observada,

en un subanálisis que limita la población de estudio a hombres que tenían al menos

una prueba de PSA negativo. Además de media acumulada actualizada de la ingesta

de licopeno, también se evaluó la línea de base y simplemente actualizamos ingesta

de licopeno como medidas alternativas de la exposición. Debido a que los resultados

de los análisis ajustados por edad fueron similares a los de los modelos

multivariables completos, sólo presentamos las razones de riesgo multivariable

( tabla 3 ). Los resultados de los modelos multivariables ajustar varios factores

dietéticos fueron comparables con los de los modelos sin ajustar por ellos. Se

observaron las asociaciones más fuertes para el cáncer de próstata letal con la línea

de base o acumulativa media actualizada de la ingesta de licopeno (quintil superior

vs quintil inferior: HR = 0,48; IC del 95% = 0,30 hasta 0,78, P tendencia = 0,009 para la

ingesta de licopeno línea de base; HR = 0,47 ; IC del 95% = 0,29 a 0,75, P tendencia =

0,009 para la ingesta de licopeno acumulada actualizada). Los hombres con el

consumo más alto tenían la mitad de probabilidades de desarrollar cáncer de próstata

letal en comparación con aquellos con el consumo más bajo. La asociación fue

mucho más débil para la dieta simplemente actualizado, que refleja más la ingesta

reciente, lo que sugiere que el licopeno puede estar actuando temprano en el proceso

de la enfermedad.

Tabla 3.

Los cocientes de riesgo (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) del total de

cáncer de próstata letal y en relación con las diferentes mediciones de la ingesta de

licopeno en la dieta en el Health Professionals Follow-up Studyy (1994-enero de

2010), entre los hombres que tenían al . ..

Para evaluar cuál es la medida de la exposición capta mejor la asociación protectora

con licopeno, ponemos dos medidas simultáneamente en los modelos de regresión

de Cox ( tabla 4 ). Los modelos multivariables con o sin la ingesta diaria de calcio,

ácido alfa-linolénico, y café arrojado resultados similares. Las asociaciones

persistieron durante la ingesta basal y promedio acumulado de la ingesta y no

persisten por ingesta simplemente actualizado. Estos resultados apoyan que las

medidas de largo plazo o principios de la ingesta de licopeno en la dieta son más

relevantes para la prevención contra el cáncer de próstata, cáncer especialmente

agresivos.

Tabla 4.

Cocientes de riesgo (CR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) de cáncer de

próstata en relación con diferentes mediciones de la ingesta de licopeno en la dieta

en el Health Professionals Follow-up Study (1994-enero de 2010) entre los hombres

que tenían al menos una negativa .. .

Tabla 5 presenta la asociación entre quintiles de la ingesta de licopeno y los niveles

de marcadores tumorales para la angiogénesis, apoptosis, y la proliferación celular y

la diferenciación. No hubo asociación entre la ingesta y el alcance de la apoptosis

tumoral y la proliferación o diferenciación celular. Sin embargo, tres de los

marcadores de la angiogénesis tumoral, el diámetro de los microvasos y el área y la

irregularidad del lumen del vaso, así como la puntuación angiogénico resumen,

fueron fuertemente asociada con la ingesta de licopeno de tal manera que los

hombres con mayor ingesta de licopeno tenían tumores que muestran menos

angiogénico potencial. Debido a que la ingesta de licopeno y la angiogénesis se

asocian con el estadio tumoral, evaluamos la relación entre las medidas

angiogénicos y la ingesta de licopeno en los tumores confinados dentro de la

próstata o con extensión extra limitado (T1-T3a, N0, M0) para minimizar el efecto

de la etapa del tumor. Estadísticamente tendencias significativas persistieron durante

los tres marcadores angiogénicos y la puntuación.

Tabla 5.

Los marcadores tumorales (angiogénesis, apoptosis, proliferación y diferenciación)

por quintiles de ingesta de licopeno en la dieta en el Health Professionals Follow-up

Study cohorte

Discusión

En este estudio, la ingesta de licopeno se asoció inversamente con la incidencia de

cáncer de próstata total y el cáncer de próstata letal. Además, se evaluó

biomarcadores tumorales para diversos eventos celulares y moleculares en relación

con la ingesta de licopeno y encontramos que una mayor ingesta de licopeno se

asoció con menor potencial angiogénico en el tumor basándose en el tamaño del

vaso y la forma. En base a estos resultados, la hipótesis de que el consumo de una

dieta rica en alimentos que contienen licopeno reduce el potencial agresivo de

cáncer de próstata mediante la inhibición de la neoangiogénesis que se produce en el

desarrollo de tumores.

Hay varios factores que pueden haber contribuido al hecho de que se observó la

asociación más fuerte para la ingesta de licopeno en el análisis restringido a aquellos

con una prueba de PSA negativo al inicio del estudio. En este diseño analítico,

posterior diagnóstico de cáncer de próstata, típicamente como resultado de un

aumento en el PSA, puede representar un verdadero cambio en la actividad del

cáncer. En los estudios en los que hay muchos casos prevalentes, como en el uso

inicial de la prueba de PSA, el cáncer puede haber sido frecuente durante muchos

años y no se espera que la exposición durante el período de estudio de influir en el

cáncer. Además, el potencial de sesgo de detección se reduce en este análisis.

Debido a la evidencia mixta en la literatura, el papel de los productos de tomate y

licopeno en la etiología del cáncer de próstata y la prevención sigue siendo

controvertido. En 2007, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos

publicó una revisión basada en la evidencia de tomate, el licopeno y el cáncer, y

concluyó que hay "pruebas muy limitadas para apoyar una asociación entre el

consumo de tomate y un menor riesgo de cáncer de próstata" ( 39 ). Por el contrario,

varios meses después, el Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer sugiere

que su revisión sistemática de la literatura apoya una relación probable ( 40). Los

resultados de nuestro estudio y otros apoyan una asociación inversa entre los

alimentos ricos en licopeno y el cáncer de próstata, sobre todo para la enfermedad

letal. Varios factores pueden contribuir a esta inconsistencia.

En primer lugar, la medición para el licopeno biodisponible puede ser imprecisas en

muchos estudios ( 41 ).La biodisponibilidad del licopeno varía mucho en las fuentes

de alimentos. Cuando el tomate y ciertas frutas se consumen crudos, la absorción de

licopeno puede ser inferior. Procesamiento de alimentos y cocinar mejora

enormemente la biodisponibilidad del licopeno mediante la interrupción de su unión

a matrices y haciendo que el licopeno altamente lipofílico fácilmente disponible para

la absorción intestinal ( 42 , 43 ).Nuestras evaluaciones dietéticas de ingesta de

licopeno, la captura de un aumento de cuatro veces en los valores medios entre

quintiles, correspondían a una diferencia sustancial (37%) en las concentraciones de

licopeno en plasma.

En segundo lugar, la ingesta dietética de licopeno se midió repetidamente en nuestra

cohorte, en comparación con una única evaluación en la mayoría de los otros

estudios. Con el uso del promedio acumulado de la ingesta de licopeno, hemos sido

capaces de captar los cambios en la dieta con el tiempo y para reducir la variación

dentro de la persona. También se compararon diferentes medidas de la ingesta de

licopeno en la dieta, incluyendo la línea de base y la ingesta de licopeno

simplemente actualizado, además de la media acumulativa. La ingesta de licopeno al

inicio del estudio arrojó una asociación inversa con el cáncer de próstata similar a la

media acumulada, lo que sugiere que a largo plazo o la ingesta de licopeno a

distancia era más etiológicamente relevante que la ingesta reciente.

En tercer lugar, la distribución de la ingesta de licopeno varía mucho entre las

distintas poblaciones. En nuestro estudio, los valores medios de la ingesta de

licopeno energía ajustados en función de los quintiles fueron 3160, 5101, 6744,

8923 y 13391 mg / día, con una diferencia de cuatro veces en los valores de la

mediana entre los más altos y los quintiles más bajos. En un estudio de casos y

controles de base hospitalaria en Uruguay ( 14 ), los investigadores evaluaron

diversos alimentos y nutrientes en relación con el riesgo de cáncer de próstata y no

observaron ninguna asociación con licopeno. Sin embargo, los rangos de cuartiles de

admisión de licopeno fueron 1,300 o menos, 1301-2501, 2.502 a 3.300, y más de

3.301 mg / día. La ingesta dietética de licopeno en esta población puede haber sido

demasiado baja para ser informativos.

En cuarto lugar, la asociación entre la ingesta de licopeno y el riesgo de cáncer de

próstata era débil para los puntos finales enriquecidos con cánceres indolentes (por

ejemplo, el cáncer prostático total en la era PSA), más fuertes para el cáncer de

próstata letal que para el cáncer prostático total, y particularmente fuertes cuando se

está restringido a los hombres que han tenido por lo menos una prueba de PSA

negativo al inicio del estudio. Este patrón general sugiere que el licopeno puede

estar influyendo principalmente progresión de los cánceres de próstata. Similar a

nuestros resultados, los estudios realizados en los Estados Unidos antes de que el

uso generalizado de la prueba de PSA ( 4 ) o en otras áreas en las que la prueba de

PSA no es prevalente ( 18 , 24 ) generalmente apoyan el papel positivo de licopeno

en la prevención del cáncer de próstata. En los lugares donde los casos incidentes

fueron diagnosticados principalmente a través de la prueba de PSA, los estudios

generalmente arrojaron resultados nulos ( 7 , 12 ). Además, en el componente de

estudio de observación de la Prostate Cancer Prevention Trial ( 8 , 19 ), un nuevo

análisis no mostró asociación entre el nivel de licopeno y el cáncer que habían

mostrado ninguna evidencia de progresión, pero fueron detectados por una biopsia

de fin de estudio, pero el licopeno estaba asociado con cánceres que mostraron

signos de progresión en el estudio a través de los síntomas, el crecimiento o aumento

de PSA ( 44).

Curiosamente, correspondiente a la sugerencia de que las influencias de licopeno

principalmente la progresión del cáncer de próstata, se encontró que la ingesta de

licopeno en la dieta se correlacionó con menos potencial angiogénico en el

tumor. Anteriormente en el HPFS, informamos que microvasos morfológica

marcadores, como el diámetro de los microvasos y la zona, y la irregularidad de la

luz del vaso, predicen fuertemente el cáncer de próstata letal ( 34 ). Es de destacar

que los factores angiogénicos correlacionaron con el estadio y la letalidad en gran

medida independiente de la calificación, lo que sugiere que los factores que influyen

en la progresión a través de la angiogénesis lo harían en gran medida independiente

del grado tumoral.

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio epidemiológico reportar el potencial

efecto antiangiogénico de alimentos ricos en licopeno. El licopeno puede inhibir la

angiogénesis de las células de cáncer de próstata mediante la regulación de factor de

crecimiento endotelial vascular ( 45 ). Elgass et al., Utilizando células endoteliales

de la vena umbilical humana, informó que el licopeno inhibe en la angiogénesis in

vitro a concentraciones fisiológicamente relevantes ( 46 ). Huang et al. Informaron

que los efectos antiangiogénicos de licopeno fueron mediados a través de la

inmunomodulación de la secreción de citoquinas proangiogénico en las células

mononucleares de sangre periférica humana ( 47 ). Chen et al. mostró la actividad

antiangiogénica de licopeno tanto in vitro como in vivo y propuso que el mecanismo

puede implicar PI3K-Akt y vías de señalización / p38 ERK ( 48 ).

Como en todos los estudios observacionales, la principal limitación es el potencial

de confusión no controlados por factores desconocidos. Aunque esta posibilidad no

se puede descartar por completo, la probabilidad de que los factores de confusión no

controlados en su totalidad representaron nuestros resultados en licopeno y el cáncer

de próstata es baja. Los seres humanos consumen licopeno través de las fuentes de

alimentos específicos, como el tomate y los productos a base de tomate, que es sólo

un pequeño componente de la dieta entera. Estos alimentos no están fuertemente

asociados con otro estilo de vida o factores de la dieta (ver Tabla 1 ). Análisis

ajustados por edad, el análisis multivariable de ajuste para los factores de estilo de

vida y el análisis multivariable de ajustar por factores tanto de estilo de vida y la

dieta dieron resultados muy similares. El error de medición es también un factor en

los estudios nutricionales, pero como se mencionó anteriormente, varias

características de diseño de nuestro estudio, incluyendo medidas repetidas, puede

haber minimizado error. Por último, nuestra cohorte se compone de profesionales de

la salud, principalmente blancos, lo que puede limitar la generalización de nuestros

resultados.

En conclusión, nuestros resultados sugieren la ingesta de licopeno se asocia con un

riesgo reducido de cáncer de próstata letal. En el contexto de la prueba de PSA

generalizada, el cáncer de próstata avanzado o mortal es preferible a un total de

cáncer de próstata como el punto final de los estudios epidemiológicos de licopeno.

Financiamiento

Este proyecto fue financiado por becas de los Institutos Nacionales de Salud ( R01

CA133891 a EG;CA136578 a LM; CA141298 a MJS). Los Estudio de Seguimiento

de Profesionales de la Salud con el apoyo de los Institutos Nacionales de / Instituto

Nacional del Cáncer de la Salud ( UM1 CA167552-01 ).

Notas

Los patrocinadores del estudio no tenían papel en el diseño del estudio; la

recopilación, el análisis y la interpretación de los datos; la redacción del

manuscrito; y la decisión de presentar el manuscrito para su publicación.

Nos gustaría dar las gracias a los participantes y el personal de los Profesionales de

la Salud de seguimiento de estudios, por su valiosa contribución, así como los

siguientes registros de cáncer estatales por su ayuda: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE,

FL , GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, Carolina del

Norte, Dakota del Norte, Ohio, Oklahoma, Oregón, Pensilvania, Rhode Island, SC,

TN, TX , VA, WA, WY.

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Artículos de JNCI Revista del Instituto Nacional del Cáncer se proporcionan aquí cortesía

de Oxford University Press