El Grupo Funcional Hidroxi: AlcoholesEl Grupo Funcional Hidroxi: AlcoholesPropiedades, Preparación, y Estrategia De p , p , y g

Síntesis (I)

Estructura y Propiedades Fìsicas de los Alcoholes

DH° = 104 kcal mol–1 (435 kJ mol–1); DH° = 98 kcal mol–1 (410 kJ mol–1)DH O–H = 104 kcal mol (435 kJ mol ); DH C–H = 98 kcal mol (410 kJ mol ).

Los enlaces por puente de hidrógeno elevan los puntos de ebulliciòn y la solubilidad en agua de los alcoholes

DH° ～ 5–6 kcal.mol–1

Hidrofilia e hidrofobia

No es sorprendente que los alchoIes sean solventes populares en las reacciones S 2No es sorprendente que los alchoIes sean solventes populares en las reacciones SN2

EN SUMA :

El átomo de oxígeno de los alcoholes (y èteres) es tetrahédrico e hibridizadosp3. El enlace covalente O–H es mas corto y mas fuerte que el enlace C–H.Debido a la electronegatividad del oxígeno los alcoholes exhíben apreciableDebido a la electronegatividad del oxígeno, los alcoholes exhíben apreciablepolaridad molecular, lo que también ocurre en el agua y en los éteres. Elhidrógeno del grupo hidroxilo forma enlaces por puente de hidrógenos con

lé l d l h l d i d d d lotras moléculas de alcohol o de agua. Esas propiedades dan lugar a unincremeto sustancial en los puntos de ebullición y en la solubilidad de losalcoholes en solventes polares con respecto a las mostradas por alcanos yhaloalcanos

Los alcoholes como ácidos y basesMuchas aplicaciones de los alcoholes dependen de su habilidad para actuar como à id bàcidos o como bases

(K ≈ 1035 – 15.5 = 1019.5)

Fuentes industriales de alcoholes: Monóxido de carbono y eteno

Síntesis de Alcoholes por Sustitución Nucleofílica

Una forma de soslayar el problema de eliminaciones E2 competitivas en laUna forma de soslayar el problema de eliminaciones E2 competitivas en lareacción SN2 de nucleófilos oxigenados, con sustratos secundarios o impedidosestéricamente, es el uso de nucleófilos debilmente básicos como el aniónacetato seguida de hidrólisis del éster formado con hidróxido acuosoacetato, seguida de hidrólisis del éster formado con hidróxido acuoso

Síntesis of Alcoholes: Relación Oxidación–Reducción Entre Alcoholes y Compuestos carbonílicos

(¡ Repasa los conceptos de oxidación y Reducción en Química Orgánica vistos en(¡ Repasa los conceptos de oxidación y Reducción en Química Orgánica vistos en la Clase 11 !)

En esta sección describiremos una importante síntesis de alcoholes: la reducción dealdehídos y cetonas. Mas adelante veremos que los aldehidos y las cetonas puedenconvertirse también en alcoholes, con la formación adicional de un nuevo enlacecarbono-carbono, por adición de reactivos organometálicos. Debido a la granversatilidad de aldehidos y cetonas en síntesis, ilustraremos también su preparación por

id ió d l h loxidación de alcoholes.

Los alcoholes pueden formarse por reducción del grupo carbonilo con hidruros

Conceptualmente, el modo mas fácil de reducir un grupo carbonilo sería añadirhidrógeno H H directamente al doble enlace carbono oxígeno del grupo carbonilo:hidrógeno, H–H, directamente al doble enlace carbono-oxígeno del grupo carbonilo:Aunque esto puede hacerse (reducción catalítica), el proceso requiere altas presionesy el uso de catalizadores especiales. Un modo mas conveniente es un proceso polar,en el que un ión H:– y un proton H+ son añadidos al doble enlace carbono-oxígenoen el que un ión, H: , y un proton, H , son añadidos al doble enlace carbono-oxígeno,ya sea simultaneamente o secuencialmente.

Hidruros : Na+ –BH4 (borohidruro sódico) y Li+ –AlH4 ( aluminohidruro de litio )

¿ Porqué no usar los los reactivos mas simples LiH ó NaH para tales reducciones?La razón es la reducida basicidad del hidruro en la forma de BH4

– y AlH4– y también la4 y 4 y

solubilidad mas alta de los reactivos de boro y aluminio en solventes orgánicos. Así, p.ej. El ión hidruro libre es una base muy fuerte, que se protona instantaneamente enpresencia de solventes próticos, pero cuando está unido al boro en BH4–, moderaconsiderablemente su reactividad, permitiendo, así, que NaBH4 pueda usarse ensolventes tales como el etanol y el agua. En estos medios, el reactivo dona hidruro alcarbono carbonílico con protonación simultánea del oxígeno carbonílico por elsolvente. El etóxido generado a partir del etanol se combina con el BH3 resultante(deficiente en electrones), dando etoxiborohidruro:

El etoxiborohidruro, a su vez, puede atacar a tres sustratos carbonilo mas, hasta que, , p , qtodos, los tres, iones hidruro del reactivo original hayan sido donados. Enconsecuencia, un equivalente de borohidruro es capaz de reducir cuatro equivalentesde aldehído ó cetona a alcohol. Al final del proceso, el reactivo de boro se habráconvertido en tetraetoxiborato: –B(OCH2CH3)4 .

Li+ –AlH4 ( aluminohidruro de litio )El aluminohidruro de litio es mucho mas reactivo que el borohidruro sódico ( y por tantoEl aluminohidruro de litio es mucho mas reactivo que el borohidruro sódico ( y, por tanto,menos selectivo). Debido a que Al es menos electronegativo (mas electropositivo) queB, los hidrógenos en –AlH4 están enlazados menos fuertemente al metal y maspolarizados negativamente. Son, así, mucho mas básicos (y mas nucleófilos) y sonpolarizados negativamente. Son, así, mucho mas básicos (y mas nucleófilos) y sonatacados vigorosamente por el agua y por alcoholes para dar hidrógeno gas. Por ello,las reducciones utilizando aluminohidruro de litio se llevan a cabo en solventesapróticos, tales como etoxietano ( dietil éter) , bien seco.p , ( ) ,

La adición de aluminohidruro de litio a un aldehído ó cetona da lugar, inicialmente, a unalcoxialuminohidruro, que continúa cediendo hidruros a tres grupos carbonilo mas,reduciendo, de este modo, a un total de cuatro equivalentes de aldehído ó cetona. Laextracción con agua consume el exceso de reactivo, hidroliza el tetraalcoxialuminato ahid ó id d l i i Al(OH) lib l l h l d thidróxido de aluminio, Al(OH)3 y libera el alcohol producto.

Oxidación de alcoholes a aldehídos y cetonasEn un proceso inverso al visto arriba, los alcoholes pueden oxidarse para produciraldehídos ó cetonas Un útil reactivo para este propósito es un metal de transición enaldehídos ó cetonas. Un útil reactivo para este propósito es un metal de transición enun alto estado de oxidación: cromo (VI). En este estado, el cromo tiene una coloraciónamarillo-naranja. Por exposición as un alcohol, la especie Cr(VI) se reduce a laespecie Cr (III) de coloración verde profundo (lo que puede usarse como diagnósticoespecie Cr (III) , de coloración verde profundo (lo que puede usarse como diagnósticode la reacción). El reactivo se suministra, usualmente, en forma de una sal dicromato(K2Cr2O7 or Na2Cr2O7) ó como CrO3. La oxidación de alcoholes secundarios acetonas se lleva a cabo, usualmente, en ácido sulfúrico diluido, en el que todos los, , , qreactivos de Cr(VI) generan cantidades variables de ácido crómico H2CrO4 ,dependiendo del pH.

En agua, los alcoholes primarios tienden a sobreoxidarse a ácidos carboxílicos:

Sin embargo, en ausencia de agua, los aldehídos no son susceptibles a sobreoxidación.Por ello, se ha desarrollado una forma de Cr(VI) libre de agua, que se prepara porreacción de CrO3 con HCl y adición a continuación de la base orgánica piridina. Elresultado es el agente oxidante clorocromato de piridinio ( pyH+CrO3Cl– ó PCC ),que da excelentes rendimientos de aldehídos cuando reacciona con alcoholesprimarios, usándose como solvente diclorometano.

Mecanismo de la oxidación de alcoholes con Cr(VI)En la oxidación de alcoholes con Cr(VI), se forma un éster crómico como intermedio:

El próximo paso es equivalente a una reacción E2. Aquí, el agua (ó la piridina en el casode PCC), actúa como una base suave, abstrayendo un protón del carbono que porta el), , y p q poxígeno del alcohol; HCrO3

– actúa como grupo saliente. La donación de un par deelectrones al cromo cambia su estado de oxidación por dos unidades, dando Cr(IV)

Oxidaciones y Reducciones Biológicas

En los sistemas biológicos los alcoholes son metabolizados por oxidación aEn los sistemas biológicos, los alcoholes son metabolizados por oxidación acompuestos carbonílicos. P. ej. El etanol es convertido en acetaldehído por el agenteoxidante catiónico: dinucleótido adenina nicotinamida (abreviado as NAD+

) El t li d el enzima alcohol dehidrogenasa ( t i). El proceso es catalizado por el enzima alcohol dehidrogenasa ( este enzimatambién cataliza el proceso inverso, la reducción de aldehídos y cetonas a alcoholes.Cuando los dos enantiómeros del 1-deuterioetanol se someten al enzima, seencuentra que la oxidación bioquímica es estereoespecífica; el NAD+ abstraeencuentra que la oxidación bioquímica es estereoespecífica; el NAD+ abstraesolamente el hidrógeno marcado por la flecha, en la primera reacción arriba, desde elC1 del alcohol.Otros alcoholes son bioquimicamente oxidados de manera análoga La toxicidadOtros alcoholes son bioquimicamente oxidados de manera análoga. La toxicidadrelativamente alta del metanol es debida, en gran medida, a su oxidación aformaldehido, que interfiere especificamente con un sistema responsable para latransferencia de fragmentos de un solo carbono entre sitios nucleofílicos detransferencia de fragmentos de un solo carbono entre sitios nucleofílicos debiomoléculas

La capacidad de los alcoholes para sufrir oxidaciones enzimáticas, los convierteen correas de transmisión del metabolismo. Una de las funciones mas importantesde la degradación metabólica de los alimentos que ingerimos es la “combustión”controlada para liberar el calor y la energía química requerida para las funcionesd t i Ot f ió l i t d ió l ti dde nuestro organismo. Otra función es la introducción selectiva de gruposfuncionales, especialmente grupos hidroxi, en partes no funcionalizadas de lasmoléculas- en otras palabras, en sustituyentes alquilo. Las proteinasitcitocromo , son biomoléculas cruciales que ayudan a realizar esta tarea. Esas

moléculas están presentes en practicamente todas las células vivas y emergieronhace aproximadamente 1.5 billones de años, antes del desarrollo de plantas y

i l i danimales como especies separadas.

Citocromo P-450, usa O2 para lograr la hidroxilación directa de moléculasorgánicas. En el hígado, este proceso sirve para detoxificar sustancias que sonextrañas al organismo (xenobióticos), muchas de las cuales son medicamentosque ingerimos. Con frecuencia, el efecto primario de la hidroxilación es conferira dichas moléculas , una mayor solubilidad en agua, acelerando, así, la excreciónde un medicamento para prevenir su acumulación a niveles tóxicos.

La hidroxilación selectiva es un proceso importante en la síntesis de esteroides. P.ej. La progesterona es convertida por triple hidroxilación en C17, C21 y C11 encortisol. La proteina no solamente elige posiciones específicas como objetivo para lap g p p j pintroducción de grupos funcionales, también controla la secuencia en que talesreacciones tienen lugar

El sitio activo es un átomo de hierro estrechamente sujeto por un grupo hemofuertemente enlazado y embebido en la estructura polipeptídica. El centro Fe sey p p penlaza a O2 para generar una especie Fe-O2, que es entonces reducida a agua yFePO. Este óxido reacciona como un radical con la unidad R-H como se muestra,produciendo un intermedio Fe-OH en presencia de R· .El radical abstrae entoncesOH para producir el alcohol.