Efectores Alostéricos Positivos y Negativos Regulan Enzimas Clave

8/18/2019 Efectores Alostéricos Positivos y Negativos Regulan Enzimas Clave

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alostéricospositivos ynegativos

regulanenzimas clave• Importantesen el hígadodurante los

estados debuenaalimentación

y ayuno.


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La glucosa activa la glucoquinasa (indirectamente al promover sutranslocación desde el nucleo al citoplasma), promoviendo deeste modo la fosforilación de la glucosa; la glucosa tambininactiva la glucógeno fosforilasa y activa la glucógeno sintasa(indirectamente), con lo cual impide la degradación de glucógeno

y promueve su síntesis; la frustosa !,"#bifosfato estimula la "#fosfofructo#$#quinasa e inhibe a la fructosa $,"#bifosfatasa, quede esta forma estimula la glucolisis e inhibe la gluconeognesis;la fructosa $,"#bifosfato activa la piruvato quinasa estimulando,de este modo, la glucolisis; el piruvato activa el comple%o de la

piruvato deshidrogenasa (indirectamente por inhibición de lapiruvato deshidrogenasa quinasa) el citrato activa la acetil&o'carboilasa, por lo que estimula la síntesis de cidos grasos yel malonil&o' inhibe la carnitinapalmitiltransferasa I, y de estemodo, inhibe la oidación de los cidos grasos.


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La concentración dec'*+, un importante

efector alostrico en simismo, tambin estaelevada en el hígadodurante la inanición.unciona como unefector - de la

proteína quinasa '(tambin denominadaproteína quinasa 'dependiente de c'*+),la cual, a su ve, es laresponsable de loscambios de laspropiedades cineticasde varias enimasreguladoras pormodi/cacióncovalente.


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0l acetil &o' estimula la gluconeognesis en el estado de ayunoactivando la piruvatocarboilasa e inhibiendo la piruvatodeshidrogenasa (directamente por un efecto alostrico inhibidor ytambin indirectamente a travs de la estimulación de la piruvatodeshidrogenasa quinasa); los steres acil&o' de cadena larga

inhiben la acetil#&o'carboilasa, lo cual, a su ve, disminuye elnivel de malonil&o' y permite un aumento en la actividad de lacarnitinapalmitiltransferasa I y en la oidación de acidos grasos;la fructosa "#fosfato inhibe la glucoquinasa (indirectamente a lpromover su translocación desde el citoplasma al nucleo); el

citrato, que incrementa su concentración como consecuencia deun aumento en la oidación de acidos grasos, inhibe la "#fosfofructo#$#quinasa así como la "#fosfofructo#!#quinasa1 y el2'34 que se produce en la oidación de los acidos grasos inhibela actividad del ciclo


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Los efectores alostricos tambin regulan el 5u%o a travs de rutas metabolicas ente%idos etrahepticos. 0l citrato, por e%emplo, sirve probablemente como un sensor deun eceso de disponibilidad de combustible en una serie de te%idos. *ediante sucapacidad de actuación como efector alostrico negativo de la "#fosfofructo#$#quinasa y

como efector alostrico positivo de la acetil &o' carboilasa, el citrato regula el 5u%otanto de la glucolisis como de la oidación de los acidos grasos. 0ste segundo efecto esindirecto y en elesta implicada la activación por el citrato de la acetil &o'carboilasa,que aumenta la concentración de malonil&o', la cual es un efector alostrico negativode la carnitinapalmitiltransferasa I. 6a que tanto el catabolismo de la glucosa como el delos acidos grasos pueden aumentar la concentración de citrato y ambos pueden serinhibidos por el citrato, las clulas pueden conocer las cantidades de combustibleasequible para el catabolismo mediante su concentración de citrato.

0l malonil&o' sintetiado en el hígado act7a como intermediario en la síntesis de cidosgrasos y como regulador de la oidación de acidos grasos a travs de su efectoalostrico negativo sobre la carnitinapalmitiltranseferasa I. 0l malonil &o' tambin sesintetia en una serie de te%idos, como por e%emplo el musculo esqueltico y el coraón,pero en estos te%idos el 7nico motivo de su síntesis es la regulación de la oidación decidos grasos a nivel de la carnitinapalmitiltransferasa I. Los niveles de estadoestacionario del malonil&o' son establecidos en los te%idos etrahepaticos por las

actividades relativas de la acetil &o'carboilasa, una enima muy regulada, y lamalonil&o'descarboilasa, probablemente se demostrar que tambin est su%eta a unaregulación estrecha

*alonil&o'acetil &o' - &8!


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La modicación covalente regula enzimas clave


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• Los puntos importante son los siguientes1 ($) las enimas su%etas amodi/cación covalente eperimentan fosforilacion de uno o mas

residuos de serina por una proteína quinasa; (!) la enima fosforiladapuede volver al estado desfosforilada por la acción de unafosfoproteína fosfatasa; (9) la fosforilacion de la enima modi/ca suconformación y su actividad catalítica; (:) algunas enimas sólo sonactivasen el estado desfosforilado, otros lo son solamente en elestado fosforilado; () el c'*+ es el mensa%ero que da la se


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• 0n los animales bien nutridos, las enimas hepticas su%etas amodi/cación covalente se encuentran en la forma desfosforilada(/gura @) . 'unque ello no se muestra en la /gura, la fosforilasaquinasa tambin esta desfosforilada en ese estado. L' proporcióninsulinaBglucagón en la sangre es alta y los niveles de c'*+ en el

hígado son ba%os. 0sto da lugar a una ba%a actividad de la proteínaquinasa ' y a una elevada actividad de la fosfoproteína fosfatasa.La glucógeno sintasa, glucógeno fosforilasa (viafosforilasa quinasa),"#fosfofructo#!#quinasaBfructosa#!,"#bifosfatasa (enimabifuncional), piruvato quinasa y acetil &o'carboilasa sonfosforiladas a la proteína quinasa '. 'unque el comple%o de la

piruvato deshidrogenasa mitocondrial no esta regulada por laproteína quinasa ', que esta localiada eclusivamente en elcitoplasma, el estado de fosforilacion del comple%o de la piruvatodeshidrogenasa cambia de forma paralela con las enimasse


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• Cal como se muestra en la igura !A.$:, las enimashepticas su%etas a modi/cación covalente se encuentran

fosforiladas en el hígado del animal en ayuno. La insulina esba%a y el glucagón elevado en la sangre lo que da lugar a unincremento de los niveles hepticos de c'*+. 0sto da lugar ala activación de la protein quinasa ' y a la inactivación de lafosfoproteína fosfatasa. 0l efecto neto es un mayor grado de

fosforilación de las enimas reguladoreas que la que se da enel estado de buena alimentación. 0n el estado de inanición,tres enimas Dglucógeno fosforilasa, fosforilasa quinasa yfructosa#!,"#bisfosfatasa del enima bifuncional# seencuentran en su estado catalíticamente activo. 0l resto delas enimas su%etos a modi/cación covalente son inactivos

en el estado fosforilado. 0n consecuencia, laglucogenognesis, la glucólisis y la lipognesis se detienencasi por completo, mientras que predominan laglucogenólisis, la gluconeognesis y la cetognesis.


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• 0stas enimas no se incluyen en las /guras > y @ por las especiales características de su controlpor modi/cación covalente. La fenilalanina hidroilasa, una enima citosólica, es activa en elestado fosforilado, y su fosforilación es estimulada por el glucagón a travs de la proteínaquinasa '. La fenilalanina act7a como un efector alostrico positivo de la fosforilación e

inactivación de la fenilalanina hidroilasa por la proteína quinasa '. 0l comple%o de la ?#cetocido de cadena rami/cada deshidrogenasa, un comple%o multienimtico mitocondrial, esactivo en estado desfosforilada y su actividad es regulada por las actividades relativas de unaquinasa de la deshidrogenasa de ?#cetocidos de cadena ramificada y una fosfoproteínafosfatasa. Los ?#cetocidos de cadena ramificada activanar la deshidrogenasa de ?#cetocidosde cadena ramificada indirectamente por inhibición de la quinasa de la deshidrogenasa de ?#cetocidos de cadena rami/cada. La modi/cación covalente de estas enimas constituye, pues,un mecanismo de control muy sensible para la degradación de la fenilalanina y los aminocidosde cadena rami/cada. La eperiencia clínica de la fenilcetonuria y de la enfermedad de %arabede arce en la orina pone de relieve la importancia que tiene el mantenimiento de los niveles eestos aminocidos en la sangre y en los te%idos. ' destacar que el edulcorante arti/cialaspartamo (2utrasEeetC*) es el metil ster de 2#aspartilfenilalanina. La cantidad contenida enun litro de bebidas edulcoradas puede aproimarse a la cantidad de fenilalanina obtenidanormalmente de la dieta diaria. 0sto no es nocivo para individuos normales pero es unaamenaa para pacientes con fenilcetonuria sometidos a una dieta ba%a en fenilalanina. Lafenilalanina y los aminocidos de cadena rami/cada no pueden ser sintetiados por el serhumano, lo que los convierte en aminocidos esenciales que han de estar disponibles

continuamente para la síntesis protica. 3e ahí que la actividad de la fenilalanina hidroilasa ydel comple%o de la ?#cetocido de cadena ramificada deshidrogenasa tenga que ser controladacuidadosamente para evitar que se agoten las reservas corporales. 0n consecuencia, el estadode fosforilación y actividad de estas enimas est determinado por las necesidades que loste%idos tengan de estos aminocidos, y no por el ciclo de ayuno#alimentación.


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• 3ebido a que tambin contiene enimas su%etos a modi/cacióncovalente, el te%ido adiposo responde de manera casi tan espectacularcomo el hígado al ciclo ayuno#nutrición. 0n el te%ido adiposo de las

personas bien nutridas, la piruvato quinasa, el comple%o de la piruvatodeshidrogenasa, la acetil#&o'carboilasa y la lipasa sensible ahormona (que no se encuentra en el hígado) se hallan todas en laforma desfosforilada. 'l igual que en el hígado, las tres primerasenimas son activas en forma desfosforilada. La lipasa sensible ahormona es inactiva en forma desfosforilada. Fn nivel elevado de

insulina en sangre y una concentración ba%a de c'*+ en el te%idoadiposo son determinantes importantes del estado de fosforilación deestas enimas, lo que favorece la lipognesis en el estado de buenanutrición. 3urante el ayuno, a consecuencia de la disminución delnivel de insulina y de un incremento del nivel de adrenalina, losadipocitos detienen rpidamente la lipognesis, al mismo tiempo que

activan la lipolisis. 0sto se consigue en gran parte por la fosforilaciónde las enimas anteriormente descritas. 3e este modo, el te%idoadiposo pasa de ser un te%ido destinado a almacenar grasa a ser unafuente de cidos grasos para su oidación en otros te%idos y deglicerol para la gluconeognesis heptica.


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• La conservación de la glucosa, asi como la de los compuestos de tres carbonosque pueden ser convertidos rpidamente en glucosa (lactato, alanina ypiruvato) por el hígado, es crucial para la supervivencia en el estado deinanición. 'lgunas clulas, particularmente las del sistema nervioso central,

dependen por completo de un suministro continuo de glucosa. Los te%idos quepueden utiliar combustibles alternativos detienen invariablemente suutiliación de glucosa y compuesto precursores de tres carbonos. 0sto seconoce como el ciclo de la glucosa#cido graso en reconocimiento de que lamayor disponibilidad de cidos grasos para su oidación ahorra glucosa en elestado de inanición. La inactivación del comple%o de la +34 mediantefosforilación es una característica importante del ciclo de la glucosa#cido

graso. 0ste ciclo tiene lugar en el m7sculo esqueltico, coraón, ri

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