Ingrid Möller Parera Instituto Poal de Reumatología, Barcelona

Efecto de la combinación de condroitín sulfato y glucosamina frente a celecoxib en artrosis de

rodilla: estudio MOVES

Instituto Poal de Reumatologia

Simposio Bioibérica Viernes 20 de febrero 2015

ARTROSIS/OSTEOARTRITIS (OA)

Enfermedad de toda la articulación caracterizada por una anómala regulación del metabolismo de diferentes tejidos :

Cartílago calcificado y no calcificado Hueso Sinovial Tejidos periarticulares (ligamento, tendón, músculo)

OA TEMPRANA. FASE REVERSIBLE

SUPERFICIA

RADIAL

TANGENCIAL

CALCIFICADO

Fragmentación de los agrecanos- reducción de la matriz para drenar agua + hipertrofia de los restantes PG-edema Edema- debilita la red colágena + aumenta la carga del hueso subcondral

Condrocito mas vulnerable a necrosis / apoptosis

INCREMENTO ANABOLISMO Y CATABOLISMO

OA TEMPRANA. FASE IRREVERSIBLE

SUPERFICIA

RADIAL

TANGENCIAL

CALCIFICADO

Fibrilación superficie del cartílago

Invasión neurovascular

Cambios subcondrales

DISBALANCE ANABOLISMO Y CATABOLISMO

Imágen normal-metabolismo anormal

DIAGNOSTICO TEMPRANO

0 = no lesión 1 < 25% 2 = 25-50% 3 > 50%

Grado 2

DIAGNOSTICO TEMPRANO

TRATAMIENTO

Control sintomático SYSADOA Control del daño estructural DMOAD

ntervention

rial

A rthritis lucosamine/chondroitin G

T

GAIT: ESTUDIO DE MEJORIA SINTOMATICA Y FUNCIONAL EN PACIENTES CON OA CON

DIFERENTES TRATAMIENTOS

1583 pacientes con artrosis de rodilla en ensayo randomizado aleatorizado, doble ciego, de 6 meses de duracion

Placebo Glucosamina Condroitín sulfato Glucosamina/condroitín sulfato Celecoxib

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

todos los pacientes >300 dolor WOMAC

Placebo

Glucosamina

CS

Glucosamina + CS

Celecoxib

%

p=0.008

p = 0.002

pacientes con dolor moderado a severo

DOLOR MODERADO SEVERO

0

10

20

30

40

50

60

70

80

OMERACT-OARSI 50% reducción dolor WOMAC

Placebo

Glucosamina

CS

Glucosamina + CS

Celecoxib

%

p = 0.001

p = 0.02

p=0.03

RESPUESTA – Parámetros Secundarios Pacientes con dolor moderado a severo

RESULTADOS GAIT

La combinación GLUCOSAMINA+CONDROITIN SULFATO es eficaz en la reducción del dolor, en la reducción de la incapacidad funcional (escala WOMAC función), y cuestionario HAQ dolor en todos los pacientes pero especialmente en aquellos con dolor moderado a severo.

Con el fin de confirmar en EUROPA los resultados obtenidos en el estudio GAIT con la combinación de GLUCOSAMINA+CONDROITIN SULFATO especialmente en pacientes con dolor moderado a severo, se ha llevado a cabo el estudio

POR QUÉ MOVES?

Ensayo clínico de no inferioridad para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de Condroitín sulfato y

Glucosamina frente a Celecoxib en pacientes afectos de artrosis de rodilla

ENSAYO DE NO INFERIORIDAD

Estudia que el tratamiento analizado puede ser más efectivo o puede ser similar al actual, pero que no

será inferior.

No se esperan ventajas respecto a un tratamiento aceptado pero la nueva medicación tiene

características que la hacen preferible

OBJETIVO PRINCIPAL

Mostrar que la combinación de Condroitín sulfato + Glucosamina tiene una eficacia comparable a la del Celecoxib en la reducción del dolor en pacientes con artrosis de rodilla con dolor moderado a severo después de 6 meses de tratamiento.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Ensayo clínico en fase IV, multicéntrico, aleatorizado, de no inferioridad y grupos paralelos, doble ciego, controlado, de 6 meses de duración en 606 pacientes con artrosis de rodilla primaria y dolor moderado a severo.

MEDICACIÓN DEL ESTUDIO

1200 mg de condroitín sulfato + 1500 mg de hidrocloruro de glucosamina/día (Droglican®) o 200 mg/dia de celecoxib (Celebrex®). Paracetamol máx. 3 g/ día como

medicación de rescate

RECLUTAMIENTO

42 centros:

España (16 centros)

Alemania (8 centros)

Francia (10 centros)

Polonia (8 centros)

INVESTIGADORES Dr. José Luis Ballvé, CAP Florida Dr. Miguel Belmonte, Hospital General de Castellón Dr. Francisco Blanco, Hospital de A Coruña Dr. Miguel A. Caracuel, Hospital Reina Sofía Dr. José Gálvez, Hospital Morales Meseguer Dr. Alicia García, Hospital Virgen del Rocío Dra. Montserrat López Sans, CAP Mossèn Cinto Verdaguer Dr. Emilio Martín Mola, Hospital La Paz Dr. Ingrid Möller, Instituto Poal Dr. Jordi Monfort , Hospital del Mar Dr. Santiago Muñoz, Hospital Infanta Sofía Dr. Federico Navarro, Hospital Virgen Macarena Dr. Cristobal Orellana, Parc Taulí Dr. Arturo Rodríguez de la Serna, Hospital Sant Pau Dr. Eduardo Úcar, Hospital de Basurto Dr. Javier Vaquero, Hospital Gregorio Marañón

Dr. Christoph Becher, Orthopädische Klinik der MHH im Annastift, Hannover Dr. Christel Contzen, Synexus, Leipzig Dr. Elizaveta Degtyareva, Synexus, Leipzig Dr. Martin Fuerst, Medbaltic, Kiel Dr. Irina Lohrbaecher, Synexus, Leipzig Dr. Jasper Neidel, Orthopädie Zentrum, Hamburg Dr. Gregory Stein, Klinikum der Universität zu Köln Dr. Timo Zippelius, Charité, Universitätsmedizin Berlin

Dr. Boye, private consultation, Nantes Dr. Boucher, private consultation, Murs Erigne Dr. Alain Campagne, private consultation, Tours Dr. Domique Delsart, private consultation, Bersee Dr. Dominique Lejay, private consultation, Vieux Conde Dr. Philippe Remaud, private consultation, Angers Prof. Pascal Richette, Hôpital Lariboisière, Paris Dr. Yves-Marie Rivoallan, private consultation, Falaise Dr. Patrick Robert, private consultation, Laval Dr. Dominique Saillard, private consultation, Tours

Dr. Jan Brzezicki, Centrum Kliniczno-Badawcze, Elblag Prof. Marek Brzosko, Nzoz Biogenes Sp. Z O.O., Wroclaw Dr. Sławomir Jeka, Reumed Sp. Z O.O. Lublin Dr. Marcin Mazurek, Ars Rheumatica Sp. Z O.O, Warsaw Dr. Artur Racewicz, Osteo-Medic S.C, Białystok Dr. Anna Sawiec, Malopolskie Centrum Medyczne, Krakow Prof. Piotr Wiland, Reumatika Centrum Reumatologii, Warsaw Dr. Anna Zubrzycka, Centrum Medyczne Nowe Miasto, Bialystock

Prof. Nigel Arden, University of Oxford, Reino Unido Prof. Francis Berenbaum, Hospital Saint-Antoine, Paris, Francia Prof. Juan Ramón Castillo, Centro Andaluz de Farmacovigilancia, Sevilla. Prof. Phillip Conaghan, University of Leeds, Reino Unido Prof. Yves Henrotin, University of Liege, Bélgica Prof. Marc Hochberg, University of Maryland, Baltimore, EE.UU. Dr. Jordi Monfort, Hospital del Mar, Barcelona Dra. Ingrid Möller, Instituto Poal Reumatología, Barcelona Prof. Thomas Pap, University of Münster, Alemania Prof. Jean Pierre Pelletier, University of Montreal, Canadá Prof. Pascal Richette, Lariboisière Hospital, Paris, Francia Prof. Allen Sawitzke, University of Utah Clinic, Salt Lake City, EE.UU. Prof. Patrick du Souich, University of Montreal, Canadá.

COMITÉ CIENTÍFICO

CRITERIO DE EVALUACIÓN PRINCIPAL

Cambio respecto al inicio en la subescala WOMAC del DOLOR tras

6 meses de tratamiento.

CRITERIOS DE EVALUACIÓN SECUNDARIOS Subescalas WOMAC de rigidez y función

EAV de Huskisson Criterios OMERACT – OARSI Hinchazón y/o derrame Consumo de medicación de rescate Calidad de vida según Euro-Qol-5D Evaluación de la actividad de la enfermedad / respuesta al tratamiento

por parte del paciente y del médico Parámetros de seguridad:

o Tolerabilidad o Parámateros de laboratorio o Exploración física y constantes vitales

Biomarcadores de degradación de cartílago, hueso e inflamación sinovial.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN PRINCIPALES

Diagnóstico de artrosis primaria de rodilla

Pacientes con artrosis en estadio radiológico II o III según escala de Kellgren y Lawrence

Pacientes con dolor de rodilla moderado a severo: puntuación en la subescala del dolor del índice WOMAC> 301

CRITERIOS DE EXCLUSION PRINCIPALES (I) Antecedentes de infarto de miocardio o ictus, o haber

experimentado dolor torácico relacionado con una cardiopatía, o haber padecido enfermedades cardíacas graves, tales como insuficiencia cardíaca congestiva (clases funcionales II-IV de la NYHA)

Pacientes con riesgo alto de episodios CV

Pacientes con diabetes mellitus mal controlada, definida por un nivel de hemoglobina A1c> 8%

Pacientes con hipertensión mal controlada (PAS> 150 mm Hg o PAD mantenida>95 mm Hg)

CRITERIOS DE EXCLUSION PRINCIPALES (II) Pacientes con antecedentes de úlceras en el aparato

digestivo alto o de enfermedad inflamatoria intestinal activa, un defecto importante de coagulación o cualquier otro proceso que, pudiera impedir el uso prolongado de CELECOXIB

Pacientes tratados de úlceras esofágicas, estomacales, del canal pilórico o duodenales en los 30 días previos a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio

Pacientes con hepatopatía o nefropatía crónicas, definidas por unos niveles de AST o ALT> 2 veces el límite superior de la normalidad o unos niveles de nitrógenos ureico o de creatinina sérica>2 veces el LSN

Excluídos (n=22)* •Med. concomitante no permitida (n=3) •Exceso consumo med. rescate (n=2) •Cumplimiento < 75% (n=17)

CE n=302

Seleccionados n=763

Aleatorizados n=606

CS + GLU n=304

Seguridad: 299 Seguridad: 304

PP: 264 PP: 258

Total ITT: 568

Total: 522

Excluídos (n=157)

Excluídos (n=0) Excluídos (n=3)* Por falta de toma de medicación

Excluídos (n=17)* •Cumplían criterios exclusión(n=8) •No cumplían criterios inclusión (n=3) •Ninguna evaluación de eficacia post-baseline (n=6)

Excluídos (n=18)* •Cumplían criterios exclusión (n=6) •No cumplían criterios inclusión (n=3) •Ninguna evaluación de eficacia post-baseline (n=9)

ITT:282 ITT:286

Excluídos (n=24)* •Med. concomitante no permitida (n=5) •Exceso consumo med. rescate (n=1) •Hb1A > 8% (n=1) •HTA no controlada (n=1) •Cumplimiento < 75% (n=16)

DISTRIBUCIÓN DE PACIENTES

Total: 603

VALORES DEMOGRÁFICOS

Datos demográficos

Población CS+GLU (n=264)

Celecoxib (n=258)

Edad (media DE) 62.2 (8.81) 63.2 (9.02)

Sexo (Mujeres %) 86.7% 81%

Raza (Caucásica %) 98.5% 98.8%

IMC (media DE) 31.09 (5.83) 30.90(18.01)

Grado Radiológico KL II 62.5% 62.8%

III 37.5% 37.2%

371,97

267,74* (p<0,001)

230,95* (p=0,008) 209,87*

(P=0,007) 185,79 (p=0,917)

370,6

236,37

206,03

183,47 184,67

150

200

250

300

350

400

Baseline M1 M2 M4 M6

Esca

la W

OM

AC d

olor

CS+GLUCE

PARÁMETRO DE EVALUACIÓN PRINCIPAL Dolor WOMAC tras 6 meses (comparación entre grupos)

Modelo MMRM. Datos imputados en PP. 95 IC.

↓ 50.17%

↓ 50.05%

-103,7

-140,5

-161,6

-185,7

-135,1

-165,4

-188 -186,8 -200

-180

-160

-140

-120

-100

-80

-60

-40

-20

0M1 M2 M4 M6

Dife

renc

ia a

bsol

uta.

Esc

ala

WO

MAC

dol

or

CS+GLUCE

↓ 50.05%

↓ 50.17%

↓ 27.9%

↓ 37.8% ↓ 43.4%

↓ 36.5%

↓ 44.6%

↓ 50.7%

PARÁMETRO DE EVALUACIÓN PRINCIPAL Dolor WOMAC tras 6 meses (% reducción en cada grupo)

Modelo MMRM. Datos imputados en PP. 95 IC.

PARÁMETROS DE EVALUACIÓN SECUNDARIOS

72,792

56,351* (p=0,002)

49,487* (p=0,015)

44,149* (p=0,022)

37,857 (p=0,924)

73,469

50,151

44,34

39,164 37,637 35

40

45

50

55

60

65

70

75

Baseline M1 M2 M4 M6

EAV

(mm

)

CS+GLUCE

Escala Analógica Visual (comparación entre grupos)

Modelo MMRM. ADO en PP. 95 IC.

↓ 47.99%

↓ 48.77%

1131,4

909,76* (p<0,001)

787,65* (p=0,018)

707,05* (p=0,021)

616,96 (p=0,530)

1111,6

819,99

716,17

632,34 595,78 550

650

750

850

950

1050

1150

Baseline M1 M2 M4 M6

WO

MAC

func

ión

CS+GLUCE

Capacidad funcional - Escala WOMAC (comparación entre grupos)

Modelo MMRM. ADO en PP. 95 IC.

↓ 45.47%

↓ 46.40%

130,15

106,01* (p<,001)

90,1* (p=0,027)

80,588* (p=0,032)

69,058 (p=0,434)

129,48

92,522

81,268

71,783

65,783 60

70

80

90

100

110

120

130

Baseline M1 M2 M4 M6

WO

MAC

rigi

dez

CS+GLUCE

Rigidez – Escala WOMAC (comparación entre grupos)

Modelo MMRM. ADO en PP. 95 IC.

↓ 46.94%

↓ 49.20%

38* (p=0,009) 34,4

(P=0,275) 31,9 (0,140)

31 (0,584)

28,8 30,3

26,7 29

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Inicio - M1 M1 - M2 M2 - M4 M4 - M6

Nº

com

prim

idos

par

acet

amol

500

mg

/ m

es

CS+GH

CE

Consumo de medicación de rescate

12,50 (p=0,70)

10,60 (p=0,66)

8,20 (p=0,74)

6,50 (p=0,70)

5,90 (p=0,53)

14,00

9,30

7,00

5,50 4,50

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

16,00

Inicio M1 M2 M4 M6

Hinc

hazó

n (%

Sí)

CS+GLU

CE

Inflamación articular

↓ 53%

↓ 68%

ADO en PP.

6,80 (p=0,738)

5,70 (p=1,00)

4,30 (P=1,00)

4,10 (P=1,00)

3,00 (P=0,61)

7,80

5,40

4,50

3,80 4,10

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

7,00

8,00

9,00

Inicio M1 M2 M4 M6

Derr

ame

(% S

í)

CS+GLUCE

Derrame articular

↓ 56%

↓ 48%

ADO en PP.

CONCLUSION La combinación de condroitin sulfato + glucosamina tiene una

eficacia comparable a celecoxib en pacientes con artrosis de rodilla y dolor severo tras 6 meses de tratamiento.

Celecoxib ejerce un efecto más rápido pero muy similar a partir del cuarto mes y sin diferencias al final del estudio.

La combinación CS+GLU ejerce un efecto clínicamente relevante después del mes 2 y alcanza el mismo efecto que celecoxib en el mes 6.

Se confirma el excelente perfil de seguridad de la combinación.

FI=9.27

Hochberg MC, Martel-Pelletier J, Monfort J, Möller I, Castillo JR, Arden N, Berenbaum F, Blanco FJ, Conaghan PG, Doménech G, Henrotin Y, Pap T, Richette P, Sawitzke A, du Souich P, Pelletier JP; on behalf of the MOVES Investigation Group. Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Ann Rheum Dis. 2015 Jan 14. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206792. [Epub ahead of print]

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