Dr. René Miguel Báez RobiouEndocrinólogo General y

PediátricoTesorero ALAD

Curso Internacional de Diabetes ALAD. La Habana - Cuba 2014

IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011

Insulinoresistencia Función de Célula Beta

DIABETES TIPO 2

Otros defectos

lipólisisLiberación de Ácidos Grasos No Esterificados

Producción hepática de glucosa

Mecanismos patogénicos de la diabetes mellitus tipo 2

Visión actualDisminución en la

Secreción de Insulina

Disminución EfectoIncretina

DIABETES MELLITUS 2

Incremento en la Lipólisis

Incremento en la Reabsorción de

Glucosa en Túbulo Proximal

Aumento de la producción Hepática

de Glucosa

Disfunción Neurotransmiso

res

Aumento de la Secreción de

Glucagón

Aumento de la Resistencia a la

InsulinaDeFronzo RA, Diabetes 2009 , 58: 773 - 795

• Características del fármaco• Mecanismo de acción, efectividad, potencia,

efectos secundarios, contraindicaciones y costo• Evaluación del paciente con diabetes• Sobrepeso, grado de descompensación, presencia

de otras entidades clínicas y contraindicaciones• Resultados de los estudios clínicos controlados• Eficacia y en particular aquellos que han

demostrado reducción de eventos micro y macrovasculares

Nolan C. The Lancet. 2011;11: 60614-4.

Antihiperglucémicos o sensibilizadores de la acción de la insulina:

1. Biguanidas: MET. 2. TZT o Tiazolidinedionas: Pioglitazona. 3. Inhibidores de la DPP 4: sitagliptin, vildagliptin,

saxagliptin, linagliptin, alogliptin. Insulinosecretores o secretagogos de insulina: 1. Sulfonilureas: glibenclamida, glipizida, gliclazida,

glimepirida. 2. Meglitinidas: repaglinida, nateglinida. Inhibidores de la α glucosidasa: acarbosa,

miglitol. Inhibidores del Transportador Sodio-Glucosa

Tipo 2 (SGLT2): Dapagliflozina, Canagliflozina,…

Antihiperglucémicos o sensibilizadores de la acción de la insulina:

1. Biguanidas: MET. 2. TZT o Tiazolidinedionas: Pioglitazona. 3. Inhibidores de la DPP 4: sitagliptin, vildagliptin,

saxagliptin, linagliptin, alogliptin. Insulinosecretores o secretagogos de insulina: 1. Sulfonilureas: glibenclamida, glipizida, gliclazida,

glimepirida. 2. Meglitinidas: repaglinida, nateglinida. Inhibidores de la α glucosidasa: acarbosa,

miglitol. Inhibidores del Transportador Sodio-Glucosa

Tipo 2 (SGLT2): Dapagliflozina, Canagliflozina,…

Análogos de GLP 1: exenatide, liraglutide.

Tipos de Insulina: 1. Rápida o cristalina. 2. Ultarápida: Glisulina, Lispro, Aspart. 3. Intermedia o NPH. 4. Mezclas. 70/30. 75/25. 5. Prolongada: Glargina, Detemir.

Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con Medicina Basada en Evidencia. Edición 2013

• OBJETIVOS DE HBA1c• Menor de 70

años sin complicaciones ni comorbilidades y menor de 10años de evolución < 6.5%

• Mayor de 70 años con complicaciones o comorbilidades avanzadas y mayor de 10 años de evolución

< 7.5%

INTERVENCION ↓ A1C VENTAJAS DESVENTAJAS

Cambio estilo de vida 1.0 – 2.0 Amplios beneficios Insuficiente para la mayoría en el transcurso del primer año.

Meformina 1.0 – 2.0 No hipoglucemias. Estabilidad del peso o modesta perdida

Efectos colaterales GI. Contraindicada en insuf. Renal

Sulfonilurea 1.5 – 2.0 Efecto rapido y efectivo Hipoglucemia (glibenclamida o clorpropamida), aumento de peso

Glinidas 0.5 - 1.5 Efecto rapido Aumento de peso, hipoglucemias menos frecuentes que con sulfonilureas, administracion frecuente

Glitazonas ótiazolidinadionas)

0.5 – 1.4 Mejora perfil de lípidos (pioglitazona), efecto más durable sobre control glucemia que las sulfonilureas

Retención líquidos, ICC, aumento peso, fracturas, costosas, potencial incremento en IM (rosiglitazona)

Inhibidores α glucosidasa

0.5 – 0.8 Neutral en el peso Efectos colaterales GI frecuentes, administración tres veces al dia, alto costo

Inhibidores de la DPP-4

0.6 – 0.9 Neutral en el peso No se ha establecido seguridad a largo plazo. No hipoglucemia., I

Insulina 1.5 – 3.5 No limite dosis, rapidamente efectiva, mejora perfil lípidos

Inyecciones diarias (1 – 4), monitoreo diario, aumento peso, hipogucemia, analogas caras.

Agonista GLP-1 0.5 -1.0 Perdida peso, Inyecciones al dia 2, efectos GI frecuentes, posible pancreatitis

Edad media: Extractos de Galega officinalis. 1918: Identificación de las biguanidas. 1922: Descripción química de la

metformina. 1929: Acción clínica en animales. 1957: Acción clínica en humanos. 1970’s: Se generalizó su uso en la clínica.

Luego proscrita en EUA. Se aprueba en 1995.

1998: Consolidación en el UKPDS

La familia de las Biguanidas: 1. Metformina (extraída de la Galega

officinalis). 2. Butformina 3. Fenformina La primera biguanida fue descubierta en

1957 y comercializada en Francia para 1979. Actualmente sólo se usa en la clínica la

metformina. Es el fármaco de primera elección en la

DM2, conjuntamente con CEV (alimentación sana y actividad física).

MET exhibe efectos a nivel celular: insulino-dependientes (indirectos) como insulino-independientes (directos).

Los Directos estan mediados por la activación del AMPK y un marcador carcinogénico, lo que conduce a inhibición de la gluconeogénesis hepática, síntesis proteica y proliferación celular de las células de cancer.

Los Indirectos, mediados por el efecto de ↓ glucemia y la subsecuente disminución de insulina en sangre.

La eficacia clínica de la MET requiere la presencia de insulina e implica varios efectos terapéuticos; algunos mediados a través de la acción de la insulina y otros no directamente dependientes de ella.

Dichos efectos a nivel molecular y bioquímico no se conocen aun del todo.

No modifica sensiblemente las concentraciones de insulina (no es hipoglucemiante).

Su efecto a nivel hepático podría mejorar la esteatosis hepática no alcohólica (↓ lipotoxicidad, mejorando la sensibilidad del hepatocito a la insulina, ↓ la GNG).

Tiene vida media corta, 3 a 5 horas. Se administra vía oral y se absorbe en el intestino delgado de forma incompleta y lenta.

Con los alimentos se retrasa y reduce su absorción y alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre 1 y 2 horas.

Excreción 100% renal (no en insuficiencia renal). No se une a las proteínas plasmáticas, por lo que

su distribución en los tejidos periféricos es rápida y no existe riesgo de que desplace a otros medicamentos que sí lo hacen, como la warfarina.

Mayoría de los pacientes fracasan en alcanzar control metabólico sólo con dieta y ejercicio.

Se recomienda metformina en el tratamiento inicial por: Efectividad para disminuir glucemia (↓ A1c 1.5%) No promueve aumento de peso No produce hipoglucemia Nivel aceptable de efectos adversos, transitorios Alto nivel de aceptación Fácil posología Costo-efectiva

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.

Producción hepática de glucosa.

Sensibilidad a la insulina. ( resistencia insulina)

Protege a la célula β

Peso.

LDL y triglicéridos.

HDL

Oxidación de ácidos grasos.

Fibrinolisis.

PAI-1.

Función endotelial.

Utilización de la glucosa intestinal.

Krentz AJ, et al. Drugs 2005; 65: 385-411.

Pacientes con SOP. Pacientes con Hiperinsulinismo. Pacientes con Esteatosis Hepática no

Alcohólica. Niños y Adolescentes con sobrepeso,

acantosis nigricans e hiperinsulinismo. Adolescentes y adultos con Dislipidemia

Mixta. Metformina de acción prolongada o

extendida. Metformina en tabletas y en líquido.

Modula la síntesis de esteroides gonadalesModula la síntesis de esteroides gonadales: inhibición directa (AMPK dependiente)

Aumenta la mineralización ósea:Aumenta la mineralización ósea: estimula diferenciación osteoblastos e inhibe

diferenciación osteoclastos

Inhibe proliferación células cancerígenas:Inhibe proliferación células cancerígenas: inhibe señalización mTOR y síntesis protéica

Modifica la composición de la flora Modifica la composición de la flora intestinalintestinal:

incrementa la colonización por Akkermansia, mejora tolerancia a la glucosa.

Entre las estrategias Preventivas de la Evolución a PCOS: Metformina (prepubertad y pubertad).

Disminuye Hiperinsulinismo, adiposidad visceral y hepática, y adiponectina, perfil de adipoquinas.

Pacientes prepuberales. Metformina (425 mg-d) durante 9 meses.

Grasa visceral y Perfil de AdipoquinasGrasa visceral y Perfil de Adipoquinas

No hay contraindicación estricta a su uso.

En pacientes con PCOS que han llevado tratamiento con MET han presentado menor tasa de abortos y diabetes gestacional.

Se desconoce si pasa a través de la leche materna.

Pacientes con filtrado glomerular (FG) ≥60mL/min: a) no existe contraindicación, y b) monitorizar la función renal anualmente.

2)Pacientes con FG ≥45mL/min y<60mL/min: a) mantener MTF, y b) monitorizar la función renal cada 3-6 meses.

3)Pacientes con FG≥30mL/min y<45mL/min: a) si el paciente está en tratamiento con MTF, reducir dosis (p. ej. al 50%, o la mitad de la dosis máxima) y monitorizar estrechamente la función renal, cada tres meses, y b) no indicar nuevos tratamientos con MTF.

4)Pacientes con FG<30mL/min: suspender MTF.

Gomez-Huelgas , Uso de MET en Insuficiencia Renal Leve a Moderada. R. Rev Clin Esp.2012;212:105 - Vol. 212 Num.2 DOI: 10.1016/j.rce.2011.09.005

Sulfonilureas (glucamida, glimepirida)

Inhibidores de DDPP4

Agonistas de GLP 1

Insulinas

TZDs

SGLT 2

METFORMINA

• EFECTOS ADVERSOS– Sola no produce hipoglicemia pero si en

combinación con otros hipoglicemiantes – Nauseas, vómitos, diarrea, anorexia, sabor

metálico, acidez gástrica (3-6% descontinúan tratamiento).

– Acidosis láctica (potencialmente fatal, ↑ producción de lactato a causa del estímulo al metabolismo anaeróbico por la MET).

Criterios de exclusión Insuficiencia renal y cardiaca, pulmonar o

hepáticaHistoria de acidosis lácticaAbuso de alcohol