Dr Jorge Osvaldo Cáneva

Inhibición en la vía del ON: IPDE5

Jefe del Servicio de Neumonología

Hospital Universitario. Fundación Favaloro

Humbert, Humbert, N Eng J Med, Set 2004N Eng J Med, Set 2004

Hipertensión Arterial PulmonarVías patogénicas

Inhibidores de la PDE5

3

Sildenafil en HAP

• Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (Galie y cols. N Engl J Med 2005; 353:2148-57)

• Fase III. Randomizado. Doble ciego. Contra placebo.

SUPER 1

12 semanas

Endpoint 1°: ∆6MWD

Estrategia:

Monoterapia

SUPER 1Características basales

CF II: 35-45 %CF III: 50-65 %

SUPER 1Eficacia

∆6MWD

Sildenafil 20 mg: +45 mts

Sildenafil 40 mg: +46 mts

Sildenafil 80 mg: +50 mtsSin evidencia de relación dosis

respuesta

Endpoints Secundarios

Resultados

Parámetros hemodinámicos(PAPm; IC; PVR; PAD)

Clase Funcional

Eventos de Deterioro Clínico

SUPER 1Eficacia

SUPER 2Eficacia

Chest 2011

NCT00323297Adición de sildenafil a bosentán

10

Endpoint 1°: ∆6MWD

Estrategia:

Combinación

secuencial

12 semanas

Placebo Sildenafil

∆6MWD mean ± SD 17.4 ±57 14.08±63

• Primer estudio randomizado conducido por eventos en HAP

• Inicio: 2006

• n=350

COMPASS 2Adición de bosentán a pacientes en tratamiento con sildenafil

11

Endpoint 1° Efecto del tratamiento

Tiempo al 1° evento de morbilidad/mortalidad

HR=0.831 (0.582-1.187) p=0.25

Endpoints 2° Efecto del tratamiento

∆6MWD (sem 16) +21 mts

Cambio en Clase Funcional

No

Mortalidad No

Endpoint 1°: Tiempo al

1° evento de MM

Estrategia:

Combinación

secuencial

SERAPHIN 302Macitentán

12

Conducidos por eventosMediana tto: 115 semanas

SERPAHINAdición de macitentán a pacientes en tratamiento con sildenafil

13

Retraso del deterioro clínico (Other worsening of

PAH)

HR 0.62 (IC 0.43-0.89, p 0.009)

Endpoint Resultado

• Evidencia en monoterapia

• En tratamiento combinado

• Bosentán+sildenafil?? Sildenafil+bosentán??

• Evidencia en tratamiento combinado secuencial (+Macitentán)

CONCLUSIONESSILDENAFIL EN HAP

Aun por mejorar

25 % de los pacientes en

combinación tienen eventos de

deterioro clínico a 2 años

40% de los pacientes en

monoterapia con sildenafil tienen

eventos de deterioro clínico a 2 años

1 de cada 2 pacientes en

monoterapia con sildenafil tienen

eventos de deterioro clínico a 3

años

1 de cada 3 pacientes en

combinación tienen eventos de

deterioro clínico a 3 años

Tadalafil en HAP

• Tadalafil Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension (Galie. Circulation. 2009;119:2894-2903)

• Fase III. Randomizado. Doble ciego. Contra placebo.

PHIRST

12 semanas

Endpoint 1°: ∆6MWD

Estrategia:

Monoterapia + Tto

combinado

PHIRST

17

~50 % tratamiento bosentán

CF II 30-35 % CF III 65-70 %

PHIRSTEficacia

18

40 mg: Monoterapia: +44 mts

(p<0.001)+Bosentán: +23 mts

(NS)

Endpoints Secundarios

Resultados

40 mg Naive

+Bosentán

Parámetros hemodinámicos (PAPm; IC; PVR; PAD)

Clase Funcional

Eventos de Deterioro Clínico Sin análisis

de subgrupo

PHIRSTEficacia

19

Variable Placebo (n = 16)

Tadalafil(n = 93)

2.5 mg (n = 24)

10 mg (n = 18)

20 mg (n = 17)

40 mg (n = 18)

Heart ratebpm

–2.14 –1.19 –3.67* –4.93* 26

mPAPmmHg

–2.21 –3.29* –3.67 –8.47‡ –4.27*

PVRdyn/sec/cm5

11.0 –65.30 –140.30 –254.20† –209.20*

mRAP mmHg

– 0.79 –0.24 –0.60 –0.87 –1.20

CIl/min/m2

–0.01 0.14 0.21 0.20 0.36*

AMBITIONCombinación de inicio

20

Conducidos por eventosPromedio exposición a la droga: ~580 días

Time to first clinical failure

Muerte

Hospitalización por deterioro de

HAP

Progresión de la enfermedad

Respuesta clínica no

satisfactoria a largo plazo

• Evidencia en monoterapia

• En tratamiento combinado

• Bosentán+Tadalafil??

• Evidencia en tratamiento combinado de inicio + ambrisentán vs monoterapia ambrisentán o tadalafil

CONCLUSIONESTADALAFIL en HAP

Aun por mejorar