Dr CASTILLO BAZAN W.1 ENSAYO CLINICO Dr. CASTILLO BAZAN W. 6 DE MAYO 2006.

Dr CASTILLO BAZAN W. 1

ENSAYO

CLINICODr. CASTILLO BAZAN W.

6 DE MAYO 2006


DEFINICION

“Un ensayo clínico es una evaluación experimental de un producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o terapéutica que a través de su aplicación a seres humanos pretende valorar su eficacia y seguridad”“Es un estudio prospectivo que intenta comparar el efecto y el valor de una o más intervenciones, versus un control, en seres humanos con una condición médica”


En la práctica médica se emplean sólo los medicamentos y procedimientos q demostraron mayor eficacia y eficiencia sobre la salud de la población .

Un ensayo clínico aleatorio controlado de una terapéutica contra otra es la norma aceptada que juzga la utilidad de un tto.


OBJETIVOS

1. Desarrollo, aprobación e introducción de nuevos fármacos y tratamientos

2. Descubrir si los nuevos agentes son seguros y eficaces

3. aprender cómo prevenir la enfermedad,

4. diagnosticar precozmente la patología5. Mejorar la calidad de vida de los

enfermos.


FASES

Clásicamente el periodo de desarrollo clínico de un producto farmacéutico se divide en 4 fases consecutivas, pero que se pueden superponer. Estas fases se diferencian por unos objetivos distintos:


Fase I: Se trata de estudios de farmacología humana. Se corresponde a estudios de farmacología clínica y toxicidad. Suelen realizarse en unidades de farmacología clínica utilizando

alrededor de 100 sujetos por ensayo (voluntarios sanos) • Estudia la seguridad de un nuevo fármaco• Cómo se debe administrar (oralmente, como una simple

pastilla o bien de forma intravenosa, intramuscular etc.) • Con qué frecuencia y cuál es la dosis máx. tolerada (cuál

es el umbral a partir del cuál el medicamento se convierte en peligrosa).

• Generalmente restringidos a pacientes con tumores en fases avanzadas.(EN ONCOLOGIA)

• Los ensayos en fase I se llevan a cabo con voluntarios sanos.(OTRAS ESPECIALIDADES)


Fase II:

estos ensayos añaden cierta información a los anteriores con respecto a la actividad del fármaco y sus efectos en un determinada ENFERMEDAD. Según la Sociedad Americana de Cáncer, si el 20% de los participantes responde a la nueva terapia, se seguirá avanzando en la investigación.


Fase III:

En estos casos se compara un nuevo tto con la terapia estándar que se administra en la práctica clínica. Los pacientes se asignan aleatoriamente a uno de los dos grupos, de manera que son tratados bien con el nuevo o con el viejo fármaco.


Fase IV:Diseñados con la intención de conocer más datos sobre la dosis o administración de un fármaco, los efectos secundarios que puede provocar etc. Pueden comparar dos ttos diferentes que están aprobados para usos diferentes, de manera que puedan determinar cuál de los dos es más eficaz en el tto de una enfermedad. Tanto esta etapa como la anterior deben llevarse a cabo obligatoriamente con medicamentos registrados.


Características de las fases

En las dos primeras fases, una vez finalizado se revisan todos los datos obtenidos y se toma una decisión respecto a seguir su evolución o interrumpir el proceso investigador. En fases posteriores, los resultados suelen darse a conocer en revistas médicas o congresos especializadosPara aprobación por autoridades sanitarias y su posterior comercialización, un fármaco debe pasar obligatoriamente por las tres primeras fases.


DISEÑOEl diseño del estudio debe contemplar básicamente:1.La ética y justificación del ensayo. 2.La población susceptible de ser estudiada. 3.La selección de los pacientes con su consentimiento a participar. 4.El proceso de aleatorización. 5.La descripción minuciosa de la intervención. 6.El seguimiento exhaustivo que contemple las pérdidas y los no cumplidores. 7.La medición de la variable final. 8.La comparación de los resultados en los grupos de intervención y control.


Tabla 1. Apartados del protocolo de un Ensayo Clínico

Resumen Índice Información general: o Título del ensayo o Identificación del promotor o Investigador/es principal/es o Centros en los que se prevé realizar el ensayo o Fase del ensayo Justificación y objetivos Tipo de ensayo y diseño del mismo Selección de sujetos Descripción del tratamiento Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta Acontecimientos adversos Aspectos ético-legales: o Consentimiento informado o Póliza de seguros o Indemnización Consideraciones prácticas Análisis estadístico Documentación complementaria: o Contratos relacionados con el ensayo clínico o Presupuesto o Distribución de gastos Cuaderno de recogida de datos Manual del investigador Procedimientos normalizados de trabajo: o Identificación y calificación del equipo investigador o Procedimiento de archivo de la documentación o Procedimientos de monitorización o Regulación de los procedimientos de suministro o Procedimiento de notificación de acontecimientos adversos

graves e inesperados o Procedimiento para proporcionar información adecuada al

sujeto y consentimiento informado


Ventajas de los ensayos clínicos

controlados1. El protocolo define mecanismos de control que operarán antes y

durante el desarrollo de la fase experimental con el objeto de cautelar la seguridad del sujeto de experimentación.

2. Son prospectivos: en período de tiempo definido por el investigador queparticipa desde el comienzo, manipulando la variable independiente, hasta el final del experimento, analizando la ocurrencia de la variable dependiente.

1. Rigor para establecer causa: El ensayo clínico controlado es el único diseño de investigación capaz de comprobar hipótesis causales.

2. Prueba de efectividad, eficacia y equivalencia: El diseño experimental permite caracterizar la naturaleza profiláctica o terapéutica de diferentes intervenciones médicas.

3. Examina efectos adversos: permite conocer y cuantificar la aparición de efectos colaterales a consecuencia de la intervención en estudio.


Desventajas de los ensayos clínicos controlados

1. Complejidad: La posibilidad de manipular la variable independiente, determinar causalidad y experimentar en seres humanos, confiere a los ensayos clínicos un alto grado de complejidad.

2. Costo: La naturaleza de los estudios clínicos experimentales exige el uso de productos biológicos, farmacológicos o procedimientos terapéuticos y de control y monitoreo no exentos de costo.


Selección de la muestra


Ventajas y desventajas de la técnica

de enmascaramiento

Técnica Ventajas Desventajas

Sin Fácil Sesgo paciente Sesgo operador Sesgo observador

Simple Fácil Sesgo operador Sesgo investigador

Doble Sesgos improbables Complejidad Seguridad en manos de otros

Triple Objetivo Efectividad monitoreada

Ética Complejidad


etapas generales Fase Actividad Características

Idea Factibilidad Planeamiento Formulación de la pregunta

Grupo de participantes Investigadores Centro de Coordinación Laboratorios especiales

P L A N I F I C A C I O N

Proyecto

Determinación de responsabilidades Definición y operacionalización de variables Determinación del tamaño muestral Desarrollo de materiales y manuales de procedimiento

Obtención de financiamiento

Protocolo Final Manipulación y medición de variables

Reclutamiento Seguimiento Análisis

E J E C U C I O N

Cambio en las acciones


CRITERIOS DE ELIMINACION

1. No cumplir con el tratamiento indicado

2. Pérdida de la localización3. Tardanza en la aparición del efecto

esperado4. Cambio de la intervención asignada.5. Rechazo a continuar en el

experimento.6. Desarrollo de un ensayo


CLASIFICACION

En este tipo de estudio el investigador interviene deliberadamente, en la evolución del fenómeno de salud, estudiando, por ejemplo, un determinado tratamiento


SEGÚN COMPARACIONEstos estudios pueden ser comparados o no

1. ENSAYOS CONTROLADOS (poseen grupo control)

Son estudios en los cuales una droga o procedimiento es comparado con otra droga o procedimiento; a veces la otra droga puede ser un placebo o tratamiento habitual

2. ENSAYOS NO CONTROLADOS (no poseen grupo control)

No pueden demostrar la eficacia y seguridad de una intervención terapéutica


CARACTERISTICAS DEL ENSAYO CONTROLADO

1. ALEATORIZACION (RAMDOMIZACION) Para que sea valido es que la asignación a los

tratamientos sea al azar (aleatorios)

2. CEGAMIENTO1. ABIERTOS

Investigadores y los pacientes conocen el tipo de tratamiento2. SIMPLE CIEGO

el investigador o paciente conoce el tratamiento3. DOBLE CIEGO

Ambos desconocen el tratamiento asignado a cada grupo4. TRIPLE CIEGO

3. .


ENSAYO CLINICO:TRATAMIENTO DE

DIABETES TIPO I (Juvenil)TRATAMIENTO INTENSIVO

VS TRATAMIENTO STANDART


PROBLEMA

¿ES EL TTO INTENSIVO, QUE INCLUYE INYECCIONES DE

INSULINA MAS FRECUENTES Y VIGILANCIA DE LA GLUCOSA EN

SANGRE “SUPERIOR” AL TTO ESTÁNDAR PARA LA DIABETES

MELLITUS TIPO I?


PUNTO FINAL PRIMARIO

PARAMETRO QUE SE MIDE:CUALES SON LOS PUNTOS FINALES CLINICAMENTECUAL DE ESTOS PUNTOS FINALES PUEDE MEDIRSE RAZONABLEMENTE EN FORMA NO SESGADA¿QUE RESTRICCIONES PRACTICAS EXISTEN, COMO TAMAÑO DE LA POBLACION, RECURSOS FINANCIEROS DEL ESTUDIO Y CAPACIDAD PARA SEGUIR A LOS PACIENTES POR TIEMPO PROLONGADO?


TIPOS Y EJEMPLOS DE PUNTOS FINALES USADOS EN ESTUDIOS CLINICOS

TIPO DE PUNTO FINAL EJEMPLOCALIDAD DE VIDA CAPACIDAD PARA EFECTUAR LAS TAREAS DIARIAS HABITUALES

SUPERVIVENCIA PORC DE PAC QUE VIVEN UN AÑO DESPUES DE ENTRADA AL ESTUDIO

COMPLICACIONES PORCENTAJES DE PACIENTES QUE PRESENTAN Rx ALERGICAS GRAVES

MEDIDAS INTERMEDIAS PORCENTAJE DE PACIENTES QUE TIENEN RECURRENCIA DE LOS Sts

PARA MEDIR LA EFICACIA DE UN TTO ES POSIBLE MEDIR MAS DE UN PUNTO FINAL LOSA TIPOS DE PUNTOS FINALES INCLUYEN: MEDICIONES DE CALIDAD DE VIDA DURACION DE SUPERVIVENCIA PORCENTAJE DE PACIENTES QUE SOBREVIVEN INDICE DE COMPLICACIONES


HIPOTESIS

HIPOTESIS NULA

H0 : π0 = π1% DE PERSONAS QUE DESARROLLAN RETINOPATIA DIABETICA DURANTE LOS 5 AÑOS SIGUIENTES AL ESTUDIO EN EL TTO INTENSIVO Y STANDARD RESPECTIVAMENTE

H0: µ0 = µ1CONCENTRACIONES MEDIAS DE HgbAIC AL AÑO SIGUIENTE DE ENTRAR AL ESTUDIO EN EL TTO STANADARD Y INTENSIVO

NO HAY DIFERENCIA ENTRE LOS GRUPOS DE TTOS RESPECTO AL PUNTO FINAL ESPECIFICADO


PUNTO FINAL : RETINOPATIA DIABETICA

1. La muerte por retinopatía diabética ocurre decenios después del inicio de la enfermedad

2. La retinopatía es una seria complicación de la diabetes. El daño vascular en un órgano se correlaciona con el daño vascular en otras partes del cuerpo

3. El ojo proporciona un portal único a través del cual se puede observar el daño al sistema vascular sin métodos invasivos

4. La retinopatía es un punto final intermedio, se piensa que es predictiva para 2 puntos finales importantes: supervivencia y calidad de vida


TAMAÑO DE MUESTRA

SE DETERMINA EN RELACION AL PUNTO FINAL PRIMARIO A INVESTIGARCOMPARACION DE 2 PROPORCIONES:INVESTIGADORES:NIVEL ALFA = 0.05 (5%)NIVEL BETA = 0.10 (10%)


FORMULA

n = Zα√ 2πc(1- πc) - Zβ √ πt (1-πt) + πc(1- πc)

πt - πc

2

n = numero de sujetos para cada grupon = numero de sujetos para cada grupoππt = proporción de pacientes que desarrollan retinopatía en 5 años t = proporción de pacientes que desarrollan retinopatía en 5 años con tto Standard con tto Standard ππc = proporción de pacientes que desarrollan retinopatía con tto c = proporción de pacientes que desarrollan retinopatía con tto intensivointensivoαα = 1.96 (2 colas) = 1.96 (2 colas)ββ = -1.28 (1 cola inferior) = -1.28 (1 cola inferior)Se conoce por literatura que la proporciona de retinopatías en tto Se conoce por literatura que la proporciona de retinopatías en tto Standard es 20% (0.2)y los investigadores plantean reducirla a Standard es 20% (0.2)y los investigadores plantean reducirla a 10%(0.1)10%(0.1)


FORMULA

n = 1.96√ 2x0.2(0.8) – (-1.28) √ 0.1(0.9) + 0.2(0.8)

0.1 – 0.2

n = 305; por lo que se necesitarían para el estudio 610 pacientes

2


censo

POBLACIÓNPOBLACIÓN MUESTRA MUESTRA

Estudiosmuestrales

Muestreo

Inferencia

estadística estadígrafos

parámetros


COMPARACION DE LOS RESULTADOS Y LA VERDAD

VERDAD RESULTADOS DEL ESTUDIO

TTOS DISTINTOS TTOS IDENTICOS

TTOS DISTINTOS A CORRECTO

(VERDADERO POSITIVO)

B ERROR TIPO I

(FALSO POSITIVO) TTOS IDENTICOS C

ERROR TIPO II (FALSO NEGATIVO)

D CORRECTO

(VERDADERO NEGATIVO) •LOS ERRORES DEBIDOS A LA CASUALIDAD NUNCA PUEDEN ELIMINARSE POR COMPLETO, PERO PUEDEN ESTIMARSE

•α = 0.05 ACEPTADO POR EL INVESTIGADOR

•β = 0.20 (CASUALIDA EXPLICA 1 DE CADA 5)

•POTENCIA ESTADISTICA = (1-β) LA CAPACIDAD DEL ESTUDIO PARA DETECTAR DIFERENCIAS VERDADERAS


FACTORES QUE AFECTAN EL TAMAÑO DE LA MUESTRA

FACTOR Efecto sobre el tamaño requerido de la muestra

↓Error tipo I aceptable

↓ Error tipo II aceptable

↓ Variabilidad de las medidas resultantes

↓ Diferencias esperadas en el resultado y entre grupos

.↑

. ↑

. ↑

. ↑


ASIGNACION ALEATORIAEN LA ASIGNACION ALEATORIA, LA DETERMINACION DE LAS ASIGNACIONES AL GRUPO DE TTO SE BASA EN LA PROBABILIDAD Y NO INFLUIDA POR PREFERENCIA DEL MEDICO O DEL PACIENTECADA PACIENTE TIENE LA PROBABILIADAD DE 50% DE SER ASIGNADO A UNO U OTRO TTOANTERIORMENTE CONTROLES NO SIMULTANEO O HISTORICOS

1. LOS CRITERIOS DX PUEDEN CAMBIAR CON EL TIEMPO2. LAS TECNICAS P MEDIR LA RETINOPARTIA PUEDEN CAMBIAR3. CON EL TIEMPO PODRIA DISPONERSE DE MODALIDADES DE

TTO ADICIONALES4. LAS CARACTERISTICAS PRONOSTICO ( EDAD, SEXO, NIVEL

SOCIOECONOMICO) SIMILARES A LAS DE PACIENTES QUE SE PRESENTARON DURANTE EL PERIODO DE TTO INTENSIVO


EFECTO DE PLACEBO Y CEGAMIENTO

CIEGO = SIGNIFICA QUE LA SIGNACION AL TTO NO ES CONOCIDO POR CIERTAS PERSONAS CIEGO SIMPLE CIEGO DOBLE CIEGO TRIPLE

LA ASOMBROSA Y PODEROSA INFLUENCIA DE LAS PASIONES DE LA MENTE EN EL ESTADO CORPORAL Y SUS TRASTORNOS


CONSIDERACIONES ETICAS

DEBERA SABERSE Q NINGUNA DE LAS OPCIONES DE TTO INCLUIDAS EN EL ESTUDIO CLINICO ALEATORIO ES PEOREL ESTUDIO DEBERA OCUPARSE DE UN TEMA DE IMPORTANCIA CLINICA Y BUSCAR RPTA A LA DUDA DE UNA FORMA QUE SEA UTIL A PACIENTES FUTUROSEXPLICAR A LOS PACIENTES Y PADRES QUE ESTAN TOMANDO PARTE DE UN EXPERIMENTO CLINICO Y SE LES INFORMARA EN LENGUAJE COMPRENSIBLE ACERCA DE LAS OPCIONES DE TTO, LOS RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA PARTICIPACIONAL INICIAR EL ESTUDIO, LOS INVESTIGADORES DEBERAN TENER LA CAPACIDAD PARA RECLUTAR EL NUMERO DE PACIENTES NECESARIO PARA CUBRIR EL TAMAÑO DE PRUEBA REQUERIDO OPORTUNAMENTE


VALORACION DE LOS ESTUDIOS CLINICOS

DEBE DEFINIRSE LAS CARACTERISTICAS DE LA POBLACION DE ESTUDIO

RAZONES DE FALTA DE APEGO COMPRENSION DEFICIENTE INCONFORMIDAD PARA PARTICIPAR EFECTOS SECUNDARIOS DEL TTO COSTO DE LA PARTICIPACION FALTA DE MEMORIA DECEPCION POR LOS RESULTADOS PREFERENCIA POR OTRO TRATAMIENTOG


RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS QUE MUESTRAN EL TTO PARA LA DIABETES RELACIONADOS CON EL RIESGO PARA

DESARROLLAR RETINOPATIA

RETINOPATIA

TRATAMIENTO TOTAL

STANDART INTENSIVO

SI 91 23 114

NO 287 325 612

TOTAL 378 348 726


ANALISIS ESTADISTICOTASA DE INCIDENCIA: (TI)

Nº PAC QUE DESARROLLARON RETINOPATIANUMERO PACIENTES-AÑO DE SEGUIMIENTO

AÑOS-PACIENTE = SUMANDO LOS AÑOS QUE CADA SUJETO TENIA EN EL ESTUDIO PREVIO AL DESARROLLO DE LA RETINOPATIATI STANDART = 4.7 x 100 PACIENTES-AÑO DEL SEGUIMIENTOTI INTENSIVO = 1.2 x 100 PACIENTES-AÑO DE SEGUIMIENTO


PORCENTAJE DE REDUCCION DE TASA

PORCENTAJE DE REDUCCION DE TASA:TI (STANDART) – TI (EXPERIMEMNTAL) x 100

TI (ESTANDAR)PORCENT DE R TASA = 4.7 – 1.2 x 100 = 74%

4.7SI EL PORCENTAJE DE REDUCCION DE LA TASA

ES IGUAL A CERO NO HAY REDUCCION DE INCIDENCIA ATRIBUIBLE AL NUEVO TRTAMIENTO Y LOS TRATAMIENTOS SE JUZGAN EQUIVALENTES


INTERVALO DE CONFIANZA

INTERVALO DE CONFIANZA

ESTIMACION PUNTUAL

INTERVALO DE CONFIANZA 95% 60 - 83

60%

74%

83%

0%-25%-100%


PROPORCION DE LAS TASAS

PROPORCION DE LAS TASAS (PT) PT = 1.2 = 0.26 (IC 95% 0.17 – 0.4)

4.7PT = 1 ( LA TASA DE INTERES EN LOS DOS GRUPOS ES EXACTAMENTE IGUALMIENTRASQUE LA PT MAS LEJOS DE 1 SE ENCUENTRE MAYOR ES LA DIFERENCIA ES LA DIFERENCIA EN LA TSAS ENTRE LOS GRUPOSPROPORCION DE RIESGO O RIESGO RELATIVO

RIESGO DE EVENTOS ADVERS EN GRUPO EXPERIMENTRIESGO DEL GRUPO CONTROL


CURVA DE SUPERVIVENCIA

PAR ESTIMAR EL RIESGO RELATIVO DE SER DIAGNOSTICADO CON RETINOPATIA EN CUALQUIER MOMENTOPOR EJEMPLO EL RIESGO RELATIVO DE RETINOPATIA EN EL GRUPO INTENSIVO Y EL STANDART EN 5 AÑOS ES EL SIGUIENTE RIESGO RELATIVO = 6/15 = 0.4ESTE RR INDICA QUE LOS PACIENTES CON TTO INTENSIVO TIENEN CERCA DE 60% MENOS RIESGO QUE LOS PACIENTES CON TTO STANDART


MEDIAS H0: μ1=μ2H1: μ1 = μ2

t = X1 – X2Sp √ 1/n1 + 1/n2

X1 = 231X2 = 155N1 = 378N2 = 248T = 22.8 (P<0.0005)


ONDANSETRON ORAL PARA GASTROENTERITIS

EN PACIENTES PEDIATRICOS DE LA

EMERGENCIA


METODOS

ESTUDIO PROSPECTIVO, DOBLE CIEGO, RAMDOMIZADO QUE COMPARA EL ONDARSETRON Y PLACEBO PARA EL CONTROS DE LOS VOMITOS ENTRE NIÑOS DE 6 MESES A 10 AÑOS. EL ESUFIO FUE HECHO EN EMERGENCIA DESDE EL 1º DE ENERO 2004 HASTA 11 DE ABRIL DEL 2005


CRITERIOS

CRITERIOS DE INCLUSION

Ninos con gastroenteritis y vomitos qie reportaran. Al menos un vomito no bilioso no sanguinolento dentro de 4 horas antes de llegar y un episodio de diarrea durante la enfermedad y tener deshidratacion leve-moderada

LOS CRITERIOS DE EXCLUSION

Perdida de peso de mas de 8 kilos, deshidratacion severa que podraia afectar la evaluacion (falla renal, hipoalbuminemia) historia de cirugia abdominal, hpersensibilidada la ondarsetronLos investigadores estuvieron ddsponibles de 8am has 12 pmTuvieron consentimiento informado de los padres33 medicos de emergencia participaron del estudio.


metodos

2 mg -8 to 15 kg,

4 mg >15 kg o 30 kg,

8 mg > 30 kg.

SEGUIMIENTO 3 y 7 DIAS

Fiebre, vomitos despues de la diarrea vomitos antes o fatiga) no fueron considerados efectos adversos


MUESTRA

214 NIÑOS

PODER ESTADISTICO 90

PARA DETECTAR CAMBIOS DE 35 % CONTROL Y 15 % GRUPO TTO

ERROR DE 0.05.PRUEBA DE 2 COLAS

EL CALCULO INCLUYO UN 10% DE AJUSTE POR NO ADHERENCIA AL TTO


ANALISIS ESTADISTICOLAS CARACTERISTICAS DE BASE DE LOS GRUPOS FUERON COMPARADAS CON chi-square o Fisher's exact test PARA PROPORCIONES t-test PARA VARIABLES CONTINUAS EL MODELO DE REGRESION LOGISTICA FUE USADA PARA LAS VARIABLES DICOTOMICAS DE LOS VOMITOS Y REHIDRATACION ENDOVENOSAUN MODELO LOGIT ACIUMULATIVO FUE USADO PARA LOS RESULTADOS ORDINALES DE EL NUMERO DE VOMITOS 0, 1,2, O MAYOR O IGULA QUE TRES (INICIALAMENTE SE PROPUSO POISON)EL RIESGO RELATIVO Y LOS INTERVALOS DE CONFIANZA AL 95% SON PRESENTADOS PARA TODOS LOS RESULTADOS.EL ANALISIS FUE HECHO CON SAS VERSION 9.1 TODOS LOS VALORES DE P SON PARA 2 COLAS, CON UN VALOR P < 0.05 PARA INDICAR SIGNIFICANCIA ESTADISTICA


MUCHAS GRACIAS

Dr CASTILLO BAZAN W.1 ENSAYO CLINICO Dr. CASTILLO BAZAN W. 6 DE MAYO 2006.

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