Dosis de mantenimiento con terapia SMART: Estudio EuroSMART · SABA = β2-agonista de corta...

Dosis de mantenimiento

con terapia SMART:

Estudio EuroSMART

J. Meseguer Arce Servicio de Alergología. H. U. “Virgen de la Arrixaca”

Inflamación

Clínica

Genética

Funcionales

Inmunológicos Tratamiento

Comorbilidad

FENOTIPOS

ASMA = VARIABILIDAD Ambientales

¿ENFERMEDAD O SÍNDROME?

J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2010 SZEFLER AND MARTIN

FIG 2. Asthma control as measured by the Asthma Control Questionnaire (ACQ) over the 16-week ICS or placebo (PBO) continuation trial. The groups are categorized on the basis of the FEV1 results of the previous 6-week ICS trial: nonresponders, 5% or less improvement on ICSs; responders, greater than 5% improvement on ICSs. The only significant within-group difference occurred between the placebo and ICS responder groups (P5.007). Reprinted with permission from Martin et al. Note that a clinically significant change in the Asthma Control Questionnaire score is considered to be 0.5 units.

SZEFLER AND MARTIN J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2010

A pesar del tratamiento con CI, una proporción importante de pacientes asmáticos presentan síntomas no controlados. Esta falta de eficacia terapéutica puede deberse a la escasa eficacia de la monoterapia con CI, al mal cumplimiento del tratamiento y al deficiente seguimiento de las pautas terapéuticas.

Cowie RL, Underwood MF, Field SK. Inhaled corticosteroid therapy does not control asthma. Can Respir J 2004;11:555-8. Chapman KR, Ernst P, Grenville A, Dewland P, Zimmerman S. Control ot asthma in Canada: Failure to achieve guideline targets. Can Respir J 2001;8(SupplA):35A-40A.

Estudios recientes han demostrado que, en los pacientes cuya asma no se controla con CI, la adición de un segundo fármaco, mejor que el aumento de la dosis de CI, controla mejor los síntomas .

Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group 2. N Engl J Med 1997;337:1405-11. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmetcrol versus higherdose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen &. Hanburys Limited UK Study Group 1. Lancet 1994;344:219-24. Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, et al. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: One year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ 2003;327:891

Objetivos

-  Alcanzar y mantener el control de los síntomas -  Mantener niveles de actividad normal, incluido el

ejercicio -  Mantener la función pulmonar tan cerca de la

normalidad como sea posible -  Prevenir exacerbaciones de asma

No necesariamente co-dependientes en respuesta al tratamiento

¿Cuáles son los problemas actuales?

FitzGerald et al., Can Resp J 13:253-259, 2006 Harrison et al., Lancet 363:271-275, 2004

¿Se puede mejorar?

• Abuso de la medicación de rescate

• Control subóptimo

• Pobre adherencia a la terapia de mantenimiento

• Ausencia de automanejo ante empeoramientos

• Complejidad de tratamientos / varios inhaladores

• Carencia de conocimiento de la enfermedad por los pacientes

Uso

dia

rio d

e m

edic

ació

n (m

ante

nim

ient

o y

a de

man

da)

Dosis fija Symbicort + SABA a demanda

Symbicort SMART

Symbicort SMART difiere del tratamiento tradicional del asma

A demanda A demanda

Incremento de los síntomas diarios

Alivio de los síntomas e incremento en el momento oportuno del tratamiento anti-inflamatorio

1 ó 2 inhalaciones bid 1 inhalación bid

Cuando el asma esta controlada, los pacientes pasan a estar solo con el tratamiento de mantenimiento

●  Alivio rápido de íntomas/broncoprotección (e.j. estabilización mastocitos)

●  Reduce neutrófilos ●  Reduce edema

Neutrófilos Matocitos Cél. epiteliales Eosinófilos Cél. Th2

Formoterol Budesonida

●  Vasoconstricción en los primeros 30 minutos ●  Aumento receptores β2 en 2 horas ●  Reduce niveles de eosinófilos y óxido nitrico

en 6 horas

Symbicort SMART

Barnes PJ. Eur Respir J 2007;29:587–595

Tanto budesonida como formoterol contribuyen en la prevención de las exacerbaciones en las inhalaciones de mantenimiento y a demanda

0

10

20

30

40

50

Rabe et al.4 O’Byrne et al.3 Scicchitano et al.2 Kuna et al.5 Bousquet et al.6 Rabe et al.1

***p < 0,001 vs. Symbicort SMART **p = 0,0048 vs. Symbicort SMART *p = 0,039 vs. Symbicort SMART

*** *** ***

***

* ***

1. Rabe KF, et al. Chest 2006; 129:246–256. 2. Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004; 20:1403–1418. 3. O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:129–136. 4. Rabe KF, et al. Lancet 2006; 368:744–753. 5. Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007; 61:725–736. 6. Bousquet J, et al. Respir Med 2007; 101:2437–2446.

***

*** **

Symbicort SMART

Symbicort + SABA Budesonida + SABA Symbicort + formoterol Seretide + SABA

Exacerbaciones (por 100 pacientes/año)

SABA = β2-agonista de corta duración; SMART = Terapia de mantenimiento y a demanda para el alivio de los síntomas con Symbicort

Symbicort SMART reduce el riesgo de tener una exacerbación grave que requiera una intervención médica comparado con cualquier alternativa terapéutica

¿Cuál es la dosis óptima de

mantenimiento de Bud / Form en

terapia SMART para la mayoría

de los pacientes con asma

moderada-grave?

SMART: la cuestión pendiente

Budesonida / Formoterol terapia de mantenimiento y para el de alivio de los síntomas

SMART: recomendaciones de dosis

•  La dosis de Bud/For 160/4,5 de mantenimiento recomendada es de 2 inhalaciones al día, administradas como una inhalación por la mañana y otra por la noche, o bien como 2 inhalaciones por la mañana o por la noche.

•  En algunos pacientes puede resultar adecuada una dosis de mantenimiento de 2 inhalaciones 2 veces al día.

•  En respuesta a los síntomas, los pacientes realizarán 1 inhalación extra a demanda. Si los síntomas persisten pasados unos minutos, se realizará otra inhalación adicional. No se deberán realizar más de 6 inhalaciones de una sola vez.

• Bud /Form SMART 1x 160/4,5 µg bid + a demanda

Tasa de exacebaciones: 0,12 eventos/paciente/6 meses

Cambios desde el valor basal en los síntomas diarios (24 semanas) - despertares nocturnos en un 34 por paciente - días libres de síntomas en un 59 por paciente Kuna et al., Int J Clin Pract 61:725–736, 2007

¿Qué dosis de SMART es la correcta para la mayoría de los pacientes con

asma moderada grave?

• Bud /Form SMART 2x 160/4.5 µg bid + a a demanda

Tasa de exacerbaciones: 0,13 eventos/paciente/6 meses

Cambios desde el valor basal en los síntomas diarios (24 semanas) - despertares nocturnos en un 34 por paciente - días libres de síntomas en un 60 por paciente Bousquet et al., Respir Med 101:2437–2446, 2007

EuroSMART

• Estudio paneuropeo, abierto, de distribución

aleatoria comparando la eficacia y el

coste-efectividad de Bud / Form SMART empleando

una dosis de mantenimiento using 160 / 4.5 µg,

1 ó 2 inhalaciones, 2 veces al día en el tratamiento

de asma persistente

EuroSMART: Objetivo primario

Comparar la eficacia de Bud / Form SMART 160/4,5 µg administrado en dos diferentes dosis de mantenimiento:

• 1 inhalacón bid (1x2)

• 2 inhalaciones bid (2x2)

Aubier et al., ERS Septiembre 14, 2009; P 2032

Diario

3 4 2 1 Visita

Diario Diario

Run-in

ICS ± LABA Terbutalina a demanda

Bud/Form 160/4.5 µg* 1 inhalation bid + as needed n = 4008

n = 4045

Periodo de tratamiento

13 26 0 –2 Semana

Incluidos: 9695 Aleatorizados: 8424

Bud/Form 160/4.5 µg* 2 inhalations bid + as needed

Aubier et al., ERS September 14, 2009; P 2032

EuroSMART: Diseño del estudio

R

EuroSMART

Reino Unido 1223 Bélgica 472

Suecia 268

Holanda 185

Alemania 1529

Italia 1552 Francia 871

España 667

Irlanda 157

Noruega 88

Rusia 784 Islandia 66

Finlandia 248

Grecia 314

• Realizado en 14 países europeos con 8424 pacientes

con asma persistente

EuroSMART: Características de los pacientes

42

61

% medio de pacientes con despertares nocturnos por semana

1,5 1,5 Uso medio de SABA a demanda (inhalaciones/día)

77 78 β2-agonistas larga duración (%)

1037 1046 Media de ICS a la inclusión (µg/día, BDP equivalentes)

6 6 Reversibilidad media FEV1 (%)

85 85 FEV1 medio antes de broncodilatación (% del teórico normal)*

48 (18–90) 48 (18–96) Edad media (años, rango)

62 62 Mujeres (%)

2x2 (n = 4045) Características 1x2

(n = 4008)

43

61

• Before bronchodilation. Not performed at all centres. ‡ Escala 0–6 ACQ-5 = Asthma Control Questionnaire de 5 items Buhl et al., ERS Septiembre 15, 2009; P 3045

ACQ-5 >1,5 (% de pacientes)‡

EuroSMART: Variable principal


• Tiempo hasta la primera exacerbación grave definida como un deterioro

en el asma que condujera a:

necesidad de tratamiento con corticoides orales/sistémicos

durante al menos 3 días consecutivos

hospitalización/visita a Urgencias* por el asma

* o equivalentes: visita no programada a consulta requerida por

el paciente debido al asma

EuroSMART: Variable principal

Tiempo hasta la primera exacerbación grave


• 18% de reducción del riesgo para 2x2 vs. 1x2 (p = 0,03)

264 pacientes con exacerbaciones en 1x2 219 pacientes con exacerbaciones en 2x2

–5 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

5 15 25 35 45 55 65

Tiempo tras la aleatorización (días)

Pac

ient

es (%

)

75 85 95 105 115 125 135 145 155 165 175 185

1 x 2 2 x 2

19,4 y 15,9 exacerbaciones por 100 pacientes por año

EuroSMART: Objetivos secundarios

• Parámetros que definen el control del asma

• Investigar si ciertas características de los pacientes a su inclusión en

el estudio podían predecir quiénes se beneficiarían de la dosis de

mantenimiento más alta

• Evaluar la seguridad


EuroSMART: FEV1 (%normal) antes y después de broncodilatación


1 x 2 2 x 2

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 70

80

90

100

Tiempo desde la aleatorización (semanas)

FEV

1 (%

teór

ico

norm

al) p < 0,0001 Después de

broncodilatación

p < 0,0001

Antes de broncodilatación

EuroSMART: PEF (%normal) antes y después de broncodilatación


1 x 2 2 x 2

p = 0,0493

p = 0,0429

70

80

90

100

PE

F (%

teór

ico

norm

al)

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

1 x 2 2 x 2

Antes de broncodilatación

Después de broncodilatación


EuroSMART: ACQ5


1 x 2 2 x 2

-2 0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0 2 4 6 8 10 12 14 28 26 24 22 20 18 16

Diferencia = 0,097

p < 0,0001

puntuación ACQ5*

*media global ACQ5 (95% CI)


EuroSMART: uso de medicación a demanda


-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

0

1

2

Inhalaciones* por día

Basal 1,5 inhalacones/día

0,9

0,6

1 x 2 2 x 2

p < 0,0001

*media diaria de inhalaciones a demanda (95% Cl)


EuroSMART Días por semana con síntomas de asma


0 0

1

2

3

4

5

10 Semanas tras aleatorización

20 30

Valores medios durante el tratamiento

1x2 2,8 días por semana

2x2 2,3 días por semana

Días (nº)

1 x 2 2 x 2

p < 0,0001


EuroSMART Despertares nocturnos por semana

debido al asma


0

1

2

3

4

5

Valores medios durante el tratamiento

1x2 0,65 despertares nocturnos por semana

2x2 0,58 despertares nocturnos por semana

1 x 2 2 x 2

0 10 20 30

p < 0.0002

Día

s (n

º)

Semanas tras aleatorización

1x2 2x2 p-valor*

Puntuación total de síntomas, ACQ5, 0-6 -0,67 -0,77 <0,0001

Inhalaciones/día a demanda -0,62 -0,82 <0,0001

PEF pre broncodilatador, L/min 16,7 19,41 0,145

PEF post broncodilatador L/min 9,27 11,77 0,166

FEV1 pre broncodilatador, L

0,059 0,086 0,014

Despertares nocturnos/semana -0,45 -0,57 <0,0001

-1,58 -2,14 <0,0001

* Mean difference between treatments

0,092 0,129 <0,001


EuroSMART Control del asma

(cambio respecto a los valores basales)

FEV1 post broncodilatador, L

Días con síntomas/semana

ACQ-5 = five-item Asthma Control Questionnaire

EuroSMART: Acontecimientos adversos


11 (0,3%) 20 (0,5%) Asma 93 (2,3%) 70 (1,8%) Todos los eventos

Nº (%) de pacientes que Discontinuaron por acontecimiento adverso

9 (0,2%) 13 (0,3%) Asma 88 (2,2%) 77 (1,9%) Todos los eventos

Nº (%) de pacientes con aconteciomientos adversos graves

2x2 1x2

Nº de muertes 2 2

EuroSMART Dosis de corticoides inhalados en el estudio


Antes del estudio Durante el estudio

Bud / Form SMART 2x2 1037 µg/día 1151 µg/día

Bud / Form SMART1x2 1046 µg/día 723 µg/día

Todas las dosis son mostradas como equivalentes de beclometasona Para Bud / Form SMART la dosis incluye la dosis de mantenimiento + el promedio de las dosis a demanda 160 µg en dosis liberada de budesonida = 200 µg en dosis medida = 250 µg BDP

0,54 Semanas asma bien controlada

0,86 Síntomas diurnos 0,38 IMC

0,47 ACQ

p-valor Parámetro p-valor Parámetro

0,44 Sexo 0,96 Edad

0,50 Exacerbacions (1 año antes)

0,302 Dosis basal de ICS 0,77 Años con asma

0,45 Despertares nocturnos

EuroSMART: Factores predictivos de respuesta a la dosis de mantenimiento más alta*

Haughney et al., ERS Septiembre 15, 2009; OP 3051

0,262 Tabaquismo 0,61 Inhalaciones a demanda

FEV1 (% pre BD)

0,0344 PEF (% pre BD)

0,0721 FEV1 (% post BD)

0,0138 PEF (% post BD)

0,205

*Basal, análisis univariado

–5 5 15 0

2

4

6

8

10

25 35 45 55 65 75 Días desde la aleatorización

85 95 105 115 125 135 145 155 165 175 185

Pac

ient

es (%

)

PEF = peak expiratory flow

Pacientes con PEF post BD basal < 80% 31% de reducción del riesgo a favor de 2x2 vs. 1x2 (p = 0,02)

1 x 2 2 x 2

PEF<80% post-BD PEF>80% post-BD

Haughney et al., ERS September 15, 2009; OP 3051

Pacientes con PEF post BD > 80% PN 14% de reducción del riesgo a favor de 2x2 vs. 1x2 (p = 0,2)

Factor predictivo basal PEF post-BD Tiempo hasta la primera exacerbación

BD = bronchodilator

Haughney et al., ERS September 15, 2009; OP 3051

EuroSMART: conclusiones •  La dosis de Bud/For 160/4,5 de mantenimiento recomendada es de 2 inhalaciones al día, administradas como una inhalación por la mañana y otra por la noche, o bien como 2 inhalaciones por la mañana o por la noche

• En algunos pacientes puede resultar adecuada una dosis de mantenimiento de 2 inhalaciones 2 veces al día

•  Una función pulmonar (PEF, FEV1 disminuida , como objetivo de medida de la gravedad del asma es un predictor significativo de una mejor respuesta a la dosis de 2x2 de mantenimiento en la terapia SMART

•  El mejor predictor basal es el PEF post broncodilatador <80%

•  Ambas dosis de mantenimiento 1x1 y 2x2 logran un elevado control del asma y una reducción del riesgo de presentar exacerbaciones

La respuesta al tratamiento del asma depende de la estrategia empleada

Dosis de esteroides

ICS

LABA, ICS qid, ICS 4x

SMART

Mejoría

Control del asma

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