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Dosimetría Conceptos Básicos

Curso regional de capacitación en el estado actual de la terapia con radionúclidos en patología tiroidea. – Hechos y controversias

Marco A. Coca Pérez

Centro de Investigaciones Clínicas Habana, Cuba

2012

1. Estimar las dosis absorbidas recibidas por pacientes que se realizan estudios diagnósticos de Medicina Nuclear.

2. Evaluación clínica de nuevos radiofármacos para diagnóstico y/o terapia con radionucleidos.

3. Estimar la irradiación potenciales que recibirán los órganos críticos durante la terapia con radionucleidos y planificar esquemas de tratamiento seguros.

4. Optimización de la prescripción de dosis en la terapia con radionucleidos a partir de dosimetría paciente específico en órganos críticos y volúmenes blancos.

5. Optimización de tratamientos (múltiples ciclos, uso combinado de diferentes radiofármacos, uso concomitante de la TRN con la QT y la RTE, etc.

DOSIMETRIA INTERNA EN MEDICINA NUCLER UTILIDAD CLINICA

DOSIMETRIA INTERNA EN MEDICINA NUCLEAR

TERAPIA CON RADIONUCLEIDOS

Patologías tiroideas

131I

TNE 131I-MIBG,

90Y-,177Lu-péptidos (PRRT)

Tumores hepáticos radioembolización 90Y-microesferas

Tumores cerebrales 90Y-,131I-, 188Re-

AcMs, péptidos, etc

Metástasis óseas

89Sr, 32P, 153Sm-EDTMP, 188Re-HEDP

TRN-LR TRN-LR

Introducción

Linfomas (NHL) 131I-Bexxar, 90Y-Zevalin

REGIMEN DE TRATAMIENTO ESTANDARD BEXXAR

ESTUDIO DOSIMETRICO TERAPIA

DIAS 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

- 450mg Tositumomab frio - 35mg 131I-Tositumomab

(5mCi)

Tositumomab frio: 1h 131I-Tositumomab: 20min

Tositumomab frio: 1h 131I-Tositumomab: 20min

- 450mg Tositumomab frio - 35mg 131I-Tositumomab para dosis específica (cGy*) – Actividad variable

DIA 0 DIA 2-4 DIA 6-7

* La prescripción de la dosis absorbida, para cada paciente depende de su reserva medular (plaquetas/L).

* 0.75Gy : Plaquetas > 150x109/L

ENSAYO CLINICO FASE I (BEXXAR) DOSIS MAXIMA PERMISIBLE

FACTOR LIMITANDO LA DOSIS: MIELOTOXICIDAD

Sustituto

DOSIS ABSORBIDA POR CUERPO ENTERO

DOSIMETRIA DE MEDULA OSEA

ESCALADO DE DOSIS ABSORBIDA

0.25 Gy 0.35 Gy

0.45 Gy

0.55 Gy

0.65 Gy

0.75 Gy

0.85 Gy

Paso: 0.1 Gy

Dosis (Gy) Cuerpo Ent.

Pacientes con LDT

0.25 0/3 0.35 0/4 0.45 0/3 0.55 0/3 0.65 0/3 0.75 1/6 0.85 2/3

* 0.65Gy: 100x109/L < Plaquetas < 150x109/L

Dosis Absorbida por Cuerpo Entero

Wahl RL. J Nucl Med 2005; 46:128S–140S

PRESCRIPCION DE TRATAMIENTO (BEXXAR) DOSIS ABSORBIDA ACTIVIDAD

Plaquetas > 150x109/L 0.75Gy

100x109/L < Plaquetas < 150x109/L 0.65Gy:

Definición de dosis absorbida

Definición de: Actividad-Horas

Calculo de Tiempo de Residencia (TR) del Bexxar (Dosis trazadora)

1

2

3

AA ACTIVIDAD ADMINISTRAR

AH DCE (cGy) AA = ------- x -------------- TR 75 cGy

AH Actividad-Horas TR Tiempo de Residencia DCE Dosis planificacda para cuerpo entero

Sgouros G. Curso Dosimetría interna en MN. OIEA-ICTP, Trieste, 2010

Valores Reportados de AA AAmedia = 3.2GBq (86.5mCi)

Rango=1.6-10.2GBq (43.2-275.7mCi)

No.

de

Ptes

Actividad para producir 75cGy

Wahl RL. J Nucl Med 2005; 46:128S–140S

PRESCIPCION DE TRATAMIENTO - BEXXAR DEPENDENCIA ACTIVIDAD-ACLARAMIENTO

COMPARACION CON METODO TRADICIONAL

(mCi/Kg)

- 10% de error en el 50% de los pacientes.

- 25% de error en 16% de pacientes.

A(m

Ci)

A(m

Ci)

Días

Aclaramiento Rápido -> Act.

Aclaramiento Lento -> Act.

TERAPIA CON 131I

Análisis dosimétrico en la prescripción del tratamiento por actividad

90Y-PRRT 177Lu-PRRT

No- de ciclos A/ciclo A total

Interv. Tiempo

(sem) No- de ciclos A/ciclo A total

Interv. Tiempo

(sem)

4 0.925-1.85-

2.78-3.7 GBq/m2 up to 32 GBq 6-9 4 3.7-7.4 GBq 22.2-29.6 GBq 6-10

3 1.11-2.59 GBq 6-9 4 5.2-7.4 GBq 22.2-29.6 GBq 8-12

2 2.96-5.55 GBq 6-9 4-7 3.7-5.2 GBq 8-12

≥ 4 3.9-8.9 GBq/m2

6.1 ± 1.3 GBq/m2 6

4 1.85 GBq 7.4 GBq 6

ESQUEMAS TERAPEUTICOS 90Y- & 177Lu-PRRT

Sin embargo, los resultados de evaluaciones dosimétricas han sido seriamente

consideradas y tenidas en cuenta para planeación de la terapia, debido a la

ocurrencia de efectos adversos serios. Esto ha permitido recopilar y mejorar la

información dosimétrica para futuras terapias.

Todos estos esquemas son empiricos, basados fundamentalmente en actividad estandard

Cremonesi et al. QJNM 2011;55:155-67

VARIABILIAD DE LAS DOSIS MEDIAS ENTRE PACIENTES

Dosis Absorbida 90Y-DOTATOC (mGy/MBq)

0

2

4

6

8

10

12

14

Kidneys Liver Spleen RM U.Bladder TB

mG

y/M

Bq

Valores Medios – Autores Diferentes

LAS TERAPIAS DEBEN SER PERSONALIZADAS Para optimizar la relación

riesgos vs beneficios

Dosis a los riñones vs. actividad

0

10

20

30

40

50

5 10 15 20 25 30

Actividad Cumulativa (GBq)

DOSi

S (G

y)

Efecto esperado por

una misma actividad ?

0

10

20

30

40

50

5 10 15 20 25 30

Actividad Cumulativa (GBq)

DOSI

S (G

y)

pacietes con factores de riesgo

pacietes sin factores de riesgo

AUSENCIA DE OPTIMIZACIÓN !!!

M.Cremonesi . Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011

REGIMEN DE TRATAMIENTO ESTANDARD ZEVALIN

4 h después del Rituximab frio 90Y-Ibritumomab: 10min

Dosis Máxima = 32mCi

TERAPIA

0 1 2 3 4 5 6

Rituximab frio 250mg/m2 90Y-Ibritumomab: (0,4mCi/kg – plaquetas >150mil/mm3. 0,3mg/kg – plaquetas entre 100 y 150mil/mm3

Plaquetas < 100mil/mm3 NO tratamiento

USA (FDA) Europa (EMA)

ESTUDIO BIODISTRIBUCION

DIAS

Rituximab frio 250mg/m2 111In-Ibritumomab (5mCi)

-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1

4 h después del Rituximab frio 5mCi 111In-Ibritumomab: 10min

Imagen: Entre 48-72 h p.i.

Opcional:Otros tiempos

(USA Y SUIZA) !!! NO

DOSIMETRIA !!!

ZEVALIN ESTUDIOS DOSIMETRICOS

RESULTADOS OBTENIDOS POR DIFERENTES GRUPOS: DIFERENTES METODOS / DIFERENTES MUESTRAS DE PACIENTES

Médula Hígado Pulmones Riñones Bazo Hueso Vejiga Corazón Testículos Cuerpo Ósea Entero

MULTI-ORGANOS

Fisher DR. J Nucl Med 2009; 50:644–652

90Y-ZEVALIN BIOCINETICA Y DOSIMETRIA

MIRD Dose Estimate Report No. 20

Órganos Diana: Hígado , Bazo, Riñones, Pulmones, Médula Ósea, Corazón, Testículos

Pacientes: 10 LNH Menos del 25% de Medula Ósea comprometida Estudio dosimétrico pre- terapeutico con 5mCi de 111In-Ibritumomab

- Atenuación (Imagen de transmisión con 57Co) - Fondo (Considerando dimensiones de órganos calculados por TAC) - Calculo de masa por TAC (Dosimetría) - Dosis en Médula Ósea: L2,L3,L4 - Empleo de OLINDA-EXM.

Cremonesi M J, et al. Nucl Med. 2007;48:1871–1879.

Corrección de Atenuación

Imagen de Emisión

Imagen de Dispersión

Imagen Corregida

Correcciones: - Atenuación - Dispersión - Fondo - Masa de órganos (TAC)

173keV y 247 keV, 20%

122keV 20%

140keV 9%

90Y-ZEVALIN DOSIMETRIA

ESTUDIO DOSIMETRICO PRE-TRATAMIENTO

Régimen de alta dosis: 30/40/55MBq/Kg

(Terapia Mieloablativa)

DOSIMETRIA INTERNA TRADICIONAL EVOLUCION

1948 1968 1960 1996 2005 2006

Evolución dosimetría interna tradicional en Medicina Nuclear

Introducción

Dosimetría basada en el formalismo de la MIRD

Conteos

Cuantificación de Actividad

FAI(t)

Ajuste Modelos Compartimentales

Tiempos de Residencia MIRD valores S

(OLINDA) Masa O.Blanco

Dt/Ao = Σ ts St←s

METODOLOGÍA MIRD

( ) ( )k h k hh

D r A S r r= ←∑

Sufijos k : tejido u órgano blanco (rk) h : tejidos u órganos fuente (rh)

Nº desintegraciones en el órgano fuente rh

Dosis impartida en rk por cada desintegración en rk

[ ]Ci hµ .cGyCi hµ

1hr

2hr

3hr

kr

Actividad Acumulada

( ) ( )k h k hh

D r A S r r= ←∑ Nº desintegraciones en el órgano fuente rh

( ) [ ]0h hA A t dt Ci hµ∞

= ∫

0 10 20 30 40 50 600

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

decaimiento físico dinámica del radiofármaco

Dependencias

del paciente

METODOLOGÍA MIRD

0.01

0.1

1

0 20 40 60 80 100

Time (h)

Frac

tion

MIRD 16: Numero y espaciado puntos

Cuantificación de la Actividad

Método de las vistas conjugadas

𝑨𝒋 =𝑰𝒂,𝒋 ∗ 𝑰𝒑,𝒋

𝕴 ∗𝒇𝒋𝑪 ∗ 𝑭

Estimación de factor de calibración (C).

Corrección de dispersión (TWE).

Corrección de atenuación. Empleo de imágenes de transmisión con

fuente de 99mTc o 57Co.

Corrección de tiempo muerto (Evaluar la posibilidad de implementar

métodos de continuidad – Step & Shoot, fuente lineal).

Corrección de actividad de fondo (Método de Buicks)

SENSIBILIDAD

Posición (Kev)

Limite inferior (Kev)

Límite Superior (Kev)

Dispersión Inf 308 289.52 326.48

Emisión 364 327.6 400.4

Dispersión Sup 421 402.05 439.34

CORRECCION DE DISPERSION

Posición (Kev)

Limite inferior (Kev)

Límite Superior (Kev)

Emisión 308 289.52 326.48

Dispersión 364 327.6 400.4

CORRECCION DE DISPERSION

20cms

20cms

20cms

10 cms

2 cms

z

x

y

10 cms

Phantom Soft tissue: Agua Phanyom Bone Tissue: Lucita Backscatter: ¿Donde?

0,0,0

CALCULO DE K EMPLEANDO SIMIND

K=SC/CC (SIMIND) 10CMS AGUA

360/608 358/606 358/607 361/608

0,592 0,591 0,590 0,594

SIMIND: Software desarrollado en Universidad de Lund Suecia. Metodo: Simulaciones de GC con Monte Carlo.

Método de las vistas conjugadas (es el mas empleado) Corrección de la Atenuación Ejemplo de determinación práctica

del FCA para 99mTc

Se hace una imagen sin paciente (Io) y otra de transmisión (I) con el paciente empleando una fuente rellenable de 99mTc

Io I CURSO REGIONAL “DOSIMETRIA INTERNA EN MEDICINA NUCLEAR”.Proyecto RLA/0/039. ARCAL CXX, La Habana 2011

CORRECCION DE ATENUACION

CURSO REGIONAL “DOSIMETRIA INTERNA EN MEDICINA NUCLEAR”.Proyecto RLA/0/039. ARCAL CXX, La Habana 2011

Imagen aire Imagen transmisión

57Co

Fotos tomadas de C. Chiesa.

CORRECCION DE ATENUACION

ℑ 131I

= [ℑ 99mTc o 57Co ]µe(131I)

µe(99mTc o 57Co)�

𝑨𝒋 =𝑰𝒂,𝒋 ∗ 𝑰𝒑,𝒋

𝕴∗𝒇𝒋𝑪∗ 𝑭

CORRECCION DE ATENUACION CORRECCION DE ENERGIA

Chiesa C. Q J Nucl Med Mol Im (2009) vol 53 546-561

Lung lesion

0

0,0005

0,001

0,0015

0,002

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216

h

FIA

WITHOUT dead timecorrectionWITH dead timecorrection

Thyroid CA metastasis 131-I A0 = 11.1 MBq

Diff. Doses con/sin correccíon: 3 veces


2. Método propuesto por C. Chiesa y cols.

Corrección de las pérdidas por tiempo muerto

CORRECCIÓN DEL FONDO C. Sustracción del fondo. Región fuente bien definida con actividad

de fondo en la periferia no despreciable. ( Situación real en la práctica)

Substracción convencional del fondo no considera la porción del fondo equivalente al volumen de la región. Sub-estima la Actividad en la región


reemplaza a

CORRECCIÓN DEL FONDO C. Sustracción del fondo. Región fuente bien definida con actividad

de fondo en la periferia no despreciable. ( Situación real en la práctica)

Substracción convencional del fondo no considera la porción del fondo equivalente al volumen de la región. Sub-estima la Actividad en la región


reemplaza a

t T

MIRD 16: Siegel et al J Nucl Med 1999; 40:37S-61S

C. Sustracción del fondo. Región fuente bien definida con actividad de fondo en la periferia no despreciable. ( Situación real en la práctica)


CORRECCIÓN DE SUPERPOSICION

NO CORRELACION

TRATAMIENTO DE LNH - ZEVALIN

DOSIS-TOXICIDAD / DOSIS-RESPUESTA

Dosis Absorbida

Toxicidad Hematológica

DEBIL/NO CORRELACION

Dosis Absorbida

Toxicidad Hepática

Dosis Media. Hígado (Gy) Dosis Media. Lóbulo I. (Gy)

Bilirrubina Delta Bilirrubina Delta

TRATAMIENTO DE T.HEPATICOS - SIRT

Wiseman et al. J Nucl Med 2003; 44(3):465-474 Chiesa C et al. IAEA-ICTP Internal Dosimetry Course. Trieste, 2010.

Introducción

DOSIMETRIA 3D PACIENTE-ESPECIFICO

Actividad Acumulativa

Corrección de Atenuación Densidad, composición

SPECT/PET

TAC

• MIRD (voxel) • Convolución • Monte Carlo

CALCULOS Y REPORTES DE: HISTOGRAMAS DE DOSIS-

VOLUMEN CURVAS ISODOSIS

DOSIS MEDIAS DOSIS MAXIMAS

Segmentación

Distribución 3D de dosis absorbidas

[Gy]

[µCi-seg]

[g/cm3]

[Gy]

Parámetros Radiobiológicos

α/β, λeff µ, γ

α/β

Distribución 3D de BED

TCP

NTCP

EUD

DOSIMETRIA 3D PACIENTE-ESPECIFICO


SPECT/PET

TAC

• MIRD (voxel) • Convolucion • Monte Carlo




Segmentación


[Gy]

[µCi-seg]

[g/cm3]

[Gy]


α/β, λeff µ, γ

α/β


TCP

NTCP

EUD


ACTIVIDAD ACUMULATIVA (A Nivel de Voxel)

PASOS

- Estudios de calibración (dimensión de voxel, sensibilidad CE/SPECT, μ, etc)

- Colección adecuada de datos primarios (CE / SPECT / PET / TAC).

- Procesamiento de estudios tomográficos (Corregistro, reconstrucción tomográfica, etc).

- Correcciones de Atenuación, Dispersión, Efecto de Volumen Parcial, Linealidad de la respuesta, etc.

- Estimación de parámetros Biocinéticos en VOIs (a partir de estudios de CE). - Corregistro de Imágenes SPECT-TAC, SPECT-SPECT, etc

- Cálculo de la actividad acumulativa a nivel de voxel: Método SPECT-SPECT o método híbrido (Planar-SPECT).

ACTIVIDAD ACUMULATIVA (A Nivel de Voxel)

( ) ( )k h k hh

D r A S r r= ←∑

. . . . . . T1 T2 T3

Tn

Ã x,y,z = ∫ A x,y,z (t) dt [MB-h] o

A[M

Bq]

T[Horas] T1 T2 T3 Tn

x

x x

x

Ã o,o,o = ∫ A o,o,o (t) dt o

Ã n,n,n = ∫ A n,n,n (t) dt o

. .

. . . .

Bolch, W.E., et al. MIRD Pamphlet No. 17: “The dosimetry of ….” J Nucl Med, 1999. 40: p. 11S-36S.

A= Ao exp(-λt)

Ãtumor= Ao/λtumor

%ID

t(h)

A(t)tumor

Tadq=3h

Ãtumor Ãx,y,z -------- = -------- CT tumor Cx,y,z

CORTES PROCESADOS Y CORREGIDOS (Dispersión, Atenuación, etc)

DISTRIBUCION DE ACTIVIDAD ACUMULATIVA

Ãtumor * Cx,y,z Ãx,y,z = --------- CT tumor


ACTIVIDAD ACUMULATIVA (METODO HÍBRIDO)

Formalismo MIRD a nivel de voxel.

DOSIMETRÍA 3D

Kernel puntales de dosis.

Simulación directa del transporte y deposición de energía empleando Monte Carlo

(128,128,128)

(i,j,k)

(0,0,0)

( ) ( ) ( )hkhhk voxelvoxelSvoxelAvoxelD ←⋅=−<

(i+1,j,k)

(h) (k)

(fuente) (blanco) (0,0,0) (0,1,0)

(i,j,k) (0,j,0)

( ) ( ) ( )hkh

N

hk voxelvoxelSvoxelAvoxelD ←⋅=∑

=

−

0

Dist. Dosis 3D

FORMALISMO MIRD


SITIO WEB PARA CÁLCULO DE VALORES “S”

Valores “S”para diferentes radionucleidos y dimensiones de voxel

FORMALISMO MIRD Obtención de Valores “S”

Cornejo N., Coca M.A., and Torres L.A., Rev Esp Fis med, 2006. 7: p. 101-106.

KONVOX

METODOLOGIA - Integración de los kernel puntuales de dosis. - Integración de funciones Furhang.

• Cross, W.G. et al. ¨Beta-ray dose..¨. HealthPhys, 1992. 63(2): p. 160-171.

• Furhang, E. et al. “A Monte Carlo..”. Med Phys 1996. 23: p. 1523-1529.

Formalismo MIRD a nivel de voxel.

DOSIMETRÍA 3D

Kernel puntales de dosis.

Simulación directa del transporte y deposición de energía empleando Monte Carlo

IMAGEN FUNCIONAL

IMAGEN ANATOMICA

INTE

RFAZ

SIMULACION MC

DISTRIBUCION 3D DE DOSIS ABSORBIDA




Ventajas: Considera las no homogeneidades del tejido.

DOSIMETRIA 3D POR SIMULACION DIRECTA CON MC

Mayor exactitud de cálculo.

Desventajas: demasiado tiempo de cálculo y recursos computacionales

(MCNPx, EGSnrc, GEANT4, etc)

4- Creación de mapas de probabilidad de emisión por voxel (a partir de imagenes de actividad acumulativa). 5- Creación de ficheros de entrada al MCNP.

CALCULO DE DOSIS EN MEDIOS NO HOMOGENEOS

3 3

( ) ( sec)( ) ( )

( ) ( )

Cumulative

voxel

MeVTally Activity BqMeV JparticleDose Gy Factor

density g cm volume cm g kg−

⋅ ⋅= ⋅ →

⋅ ⋅

1. Lectura de imágenes funcional (A) e imagen TAC 2. Redimensionamiento de imágenes TAC 3. Obtención de mapas de densidad a partir de imagenes

TAC.

DOSIMETRÍA 3D. RESULTADOS

CALCULO DE DOSIS MINIMA, MAXIMA, MEDIA, HDV, ANALISIS DE CURVAS DE ISODOSIS, etc



SPECT/PET

TAC

• MIRD (voxel) • Convolucion • Monte Carlo




Segmentación


[Gy]

[µCi-seg]

[g/cm3]

[Gy]


α/β, λeff µ, γ

α/β


TCP

NTCP

EUD

DOSIMETRIA 3D Y RADIOBIOLOGIA

DOSIMETRIA 3D Y RADIOBIOLOGIA

Baja tasa de dosis 0.1-1.0cGy/min

Respuesta biológica a las radiaciones: Reparación o recuperación Redistribución del ciclo celular Reoxigenación

Modelo LQ Repoblación

BED

Tto-2 Tto-3 Tto-4 Tto- n

Tto-1 • No. Fracciones • Intervalo E/ fracciones • Dosis/Fracción • Tiempo tto. • α/β

Isoefecto

. . . Dosis Biológicamente Efectiva Medida del efecto de

la radiación

Permite determinar las condiciones para lograr respuestas biológicamente equivalentes en condiciones de irradiación diferentes

( )

⋅+⋅= DGDBED

βα1

MAPAS DE BED

Prideaux et al. ”Three-Dimensional Radiobiologic… “.. J Nucl Med 2007; 48:1008–1016

XBT, BED distribution

TRT, BED distribution

XBT + TRT, BED distribution

Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 2003;18(1):89-97

Planificación de Tratamientos XBT + TRT

Yuni K. Dewaraja et al. “131I-Tositumomab Radioimmunotherapy: ..” J Nucl Med 2010; 51:1155–1162

APLICACIÓN CLINICA

Torres LA,Coca, MA, Batista JF et al. Nuclear Medicine Communications 2008, 29:66–75 Torres LA, Coca MA, Cornejo N. Procecedings. QANTRM, Vienna, Austria. 2006. IAEA-CN-146.

Coca M.A., Torres L.A. and Cornejo N. Nucleus, 2003. 33: p. 49-53. Cornejo N., Coca M.A., and Torres L.A., Rev Esp Fis med, 2006. 7: p. 101-106.

• Generación de valores “S” a nivel de voxel.

• Corregistro de Imágenes (herramienta interactiva).

• Cálculo de Dosis (MIRD, Monte Carlo)

• Distribuciones 3D de Dosis, HDV, curvas de isodosis, estadísticas de dosis-

• Cálculo de parámetros biológicos (BED)

TPS-NM. Herramienta en desarrollo, para estimación de dosis absorbidas en Medicina Nuclear. (CIC-CPHR)

STRATOS. PHILIPS

Médicos Nucleares

Físicos Médicos

Tecnólogos

TERAPIA CON RADIONUCLEIDOS

Radioquímicos

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