Doença Hemolítica Rh Aspectos Atuais...Doença Hemolítica Rh Aspectos Atuais Profa. Dra Clea...

Doença Hemolítica RhAspectos Atuais

Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhAspectos AtuaisAspectos Atuais

Profa. Dra Clea Rodrigues LeoneÁrea Técnica da Saúde da Criança e Adolescente

CODEPPS – SMS – São Paulo

Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhMORTALIDADEManitoba 50%

MORTALIDADEMORTALIDADEManitoba Manitoba 50%50%

16% (1964)16% (1964)16% (1964)

Parto prematuro terapêutico (1958)Parto prematuro terapêutico (1958)Parto prematuro terapêutico (1958)

AmniocenteseAmniocenteseAmniocentese

13% (1985)13% (1985)13% (1985)USG, TIP, TIVUSG, TIP, TIVUSG, TIP, TIV

2% (1995)2% (1995)2% (1995)

BAM-FMUSP42,8%

(1985-1988)(n=20)

BAMBAM--FMUSPFMUSP42,8%42,8%

(1985(1985--1988)1988)(n=20)(n=20)

25%25%25%

Ext (1946)Ext (1946)Ext (1946)

5%5%5%(1991-1992)

(n=58)(1991(1991--1992)1992)

(n=58)(n=58) 4%4%4%(1995)(n=44)(1995)(1995)(n=44)(n=44)

USG, TIVUSG, TIVUSG, TIV

Leone CR, 1996Leone CR, 1996Leone CR, 1996 Bowman JM, 1998BowmanBowman JM, 1998JM, 1998

0,..%2000....0,..%0,..%2000....2000....

Doença Hemolítica Rh Doença Hemolítica Rh Doença Hemolítica Rh ANTÍGENOS GRUPO SANGÜÍNEO RHANTÍGENOS GRUPO SANGÜÍNEO RH

136 bp136 bp(exon 7)(exon 7) (exon 7)(exon 7)

RhD genRhD gen RhCcEe genRhCcEe gen

RhCcEe genRhCcEe gen

Bennett PR e col, 1993BennettBennett PR e PR e colcol, 1993, 1993

A2A2A1A1

A4A4A3A3 186 bp186 bp

(exon 10)(exon 10)

A2A2A1A1 136 bp136 bp

A3A3 Nenhum produtoNenhum produto

(exon 7)(exon 7)RhD negativoRhD negativo

A2A2A1A1 136 bp136 bp

A3A3 Nenhum produtoNenhum produto

Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh

Mãe Rh- e filho Rh+

Sensibilização materna

– Hemorragia transplacentária

– Transfusão sangue Rh +

Mãe RhMãe Rh-- e filho Rh+e filho Rh+

Sensibilização maternaSensibilização materna

–– Hemorragia Hemorragia transplacentáriatransplacentária

–– Transfusão sangue Rh +Transfusão sangue Rh +

hemácia + hemácia + IgGIgG S R ES R E

↑↑ FÍGADOFÍGADO

ALTERAÇÃO DA ARQUITETURAALTERAÇÃO DA ARQUITETURA↓↓

ERITROPOESEERITROPOESEMEDULARMEDULAR

FUNÇÃO CELULARFUNÇÃO CELULAR↓↓

NEUTROPENIANEUTROPENIATROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIA

↓↓ ALBUMINAALBUMINA↓↓

PRESSÃO COLOIDOSMÓTICAPRESSÃO COLOIDOSMÓTICA

+ fração + fração FcFc++

MACRÓFAGO +MACRÓFAGO +

HEMÓLISEHEMÓLISE

ERITROBLASTOSERITROBLASTOS

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIADA DHDA DH--RhRh

ANEMIAANEMIA

BAÇOBAÇO

EPOEPO

ERITROPOESEERITROPOESEEXTRAEXTRA--MEDULARMEDULAR

EDEMAEDEMA HIPOPLASIA PULMONARHIPOPLASIA PULMONAR

ALTERAÇÕES CARDIOALTERAÇÕES CARDIO--VASCULARESVASCULARES

PLACENTAPLACENTA

HIPOXIAHIPOXIA

DH-Rh - DIAGNÓSTICODHDH--Rh Rh -- DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

História materna- Mãe Rh negativa sensibilizada- Pré-natal – Tratamento fetal

RN - T Sanguínea Rh positiva- T Coombs positivo- Hemograma : anemia , presença reticulocitose,

formas jovens- Bilirrubinas : BI elevada

História maternaHistória materna-- Mãe Rh negativa sensibilizadaMãe Rh negativa sensibilizada-- PréPré--natal natal –– Tratamento fetalTratamento fetal

RN RN -- T Sanguínea Rh positivaT Sanguínea Rh positiva-- T T CoombsCoombs positivopositivo-- Hemograma : anemia , presença Hemograma : anemia , presença reticulocitosereticulocitose, ,

formas jovensformas jovens-- Bilirrubinas : BI elevadaBilirrubinas : BI elevada

DHDH--RH RH -- TRATAMENTOTRATAMENTO

OBJETIVOS:OBJETIVOS:

ÊXITO:

TAXA DE HEMÓLISE TAXA DE HEMÓLISE

NÍVEIS DE BILIRRUBINA INDIRETANÍVEIS DE BILIRRUBINA INDIRETA

CORREÇÃO DA ANEMIACORREÇÃO DA ANEMIA

EQUILÍBRIO HEMODINÂMICO EQUILÍBRIO HEMODINÂMICO

ÊXITO:INTERVENÇÃO PRECOCE INTERVENÇÃO PRECOCE

TERAPÊUTICA INTRA TERAPÊUTICA INTRA -- ÚTERO ÚTERO

DHDH--RH RH -- TERAPÊUTICA NEONATALTERAPÊUTICA NEONATAL

•• ANTES DO NASCIMENTO:ANTES DO NASCIMENTO:

Conhecimento prévio das condições de gestaçãoConhecimento prévio das condições de gestação

Preparo: Sangue fresco O RhPreparo: Sangue fresco O Rh--

Papa de hemáciasPapa de hemácias

TS RN confirmadoTS RN confirmado

ph < 6,8ph < 6,8

HbHb > 13,0g%> 13,0g%

Na < 170 Na < 170 mEqmEq/l/l

K < 7,0 K < 7,0 mEqmEq/l/l

DHDH--RH RH -- TERAPÊUTICA AO NASCIMENTOTERAPÊUTICA AO NASCIMENTO

Reanimação (equipe experiente)Reanimação (equipe experiente)

Avaliação clínica do RN (gravidade )Avaliação clínica do RN (gravidade )

Indicações EXT:Indicações EXT:

RN com Hidropisia FetalRN com Hidropisia Fetal

RN com sinais clínicos e laboratoriaisRN com sinais clínicos e laboratoriais

Mãe com ant. perdas fetais/neonatais, DHMãe com ant. perdas fetais/neonatais, DH--Rh ou Rh ou sensibilsensibil. . AgAg DD

RN com BI RN com BI >/=>/= 4,0mg/4,0mg/dldl e/ou e/ou HbHb < 13,0g%< 13,0g%

Mãe sensibilizada Mãe sensibilizada AgAg DD


INDICAÇÕES DE EXTINDICAÇÕES DE EXT.:.:

ATÉ ATÉ 2424 HORAS DE VIDA: HORAS DE VIDA: BI > 0,5 mg/BI > 0,5 mg/dldl/h/h

MAIS DE MAIS DE 2424 HORAS DE VIDA: HORAS DE VIDA: RN </= RN </= 1.800g1.800g: BI > que 1% do peso de nascimento : BI > que 1% do peso de nascimento RN > RN > 1.800g1.800g: BI >/= 18,0 mg%: BI >/= 18,0 mg%

REPETIR EXT: mesmos critériosREPETIR EXT: mesmos critérios


EXTEXT

INFUSÃO 1 U. PLAQUETASINFUSÃO 1 U. PLAQUETAS

MONITORIZAÇÃOMONITORIZAÇÃO

SUPORTE NUTRICIONALSUPORTE NUTRICIONAL

MEDIDAS MEDIDAS -- EQUILÍBRIO TÉRMICO E HEMODINÂMICOEQUILÍBRIO TÉRMICO E HEMODINÂMICO

HbHb -- HTHTRtRtPlaquetasPlaquetasBTFBTFGlicemiaGlicemia

TRATAMENTO RN TRATAMENTO RN -- HIDROPISIA FETALHIDROPISIA FETAL

Estabilização rápida das condições Estabilização rápida das condições hemodinâmicashemodinâmicas

Punção da Punção da asciteascite e/ou do e/ou do hidrotóraxhidrotórax (S/N)(S/N)

Suporte respiratório (padrão respiratório Suporte respiratório (padrão respiratório estável)estável)

MonitorizaçãoMonitorização PAS, PVC e GlicemiaPAS, PVC e Glicemia

EXT papa de hemáciasEXT papa de hemácias

Correção da acidose (S/N)Correção da acidose (S/N)

TRATAMENTO RN TRATAMENTO RN -- HIDROPISIA FETALHIDROPISIA FETAL

Vol. de infusão: restrição ( 60 Vol. de infusão: restrição ( 60 mlml/kg/dia )/kg/dia )

Albumina a 25% ( 1g/kg ) Albumina a 25% ( 1g/kg ) Diuréticos ( Diuréticos ( furosemidefurosemide -- 1 mg/kg )1 mg/kg )

Controle rigoroso das Controle rigoroso das condcond. hemodinâmicas:. hemodinâmicas:

Se ICC: Se ICC: digitálicosdigitálicos e diuréticose diuréticos

PASPASPVCPVCDiureseDiurese

DH-RhDHDH--RhRh

TIVTIV

DesafiosDesafiosDesafios

ANEMIATARDIAANEMIATARDIA

Colestasehepática

Colestasehepática

Doença Hemolítica Rh Doença Hemolítica Rh Doença Hemolítica Rh

ANEMIA TARDIA- 2a - 4a semana vida

- ↓ reticulócitos

- Taxas hemólise ↑

- ↓ produção progenitores eritróides

↓ EPO (?)

ANEMIA TARDIAANEMIA TARDIA-- 22aa -- 44aa semana vidasemana vida

-- ↓↓ reticulreticulóócitoscitos

-- Taxas hemTaxas hemóólise lise ↑↑

-- ↓↓ produproduçãção progenitores o progenitores eritreritróóidesides

↓↓ EPO (?)EPO (?)

Koenig JM e col, 1989KoenigKoenig JM e JM e colcol, 1989, 1989

7575 8080 8585 9090 9595 100100 105105 110110 115115 120120

7575 8080 8585 9090 9595 100100 105105 110110 115115 120120

EPOEPO

HematócritoHematócrito

ReticulócitoReticulócito

Uso de EPO em RN DH-RhUso de EPO Uso de EPO

em RN DHem RN DH--RhRh

Idade (dias)Idade (dias)

4035302520151050

4035302520151050

%%

4035302520151050

4035302520151050

%%

Ohls RK e col, 1992Ohls RK e col, 1992


Níveis de Hb, Rt e uso de EPO em RN DH-RhNíveis de Níveis de HbHb, Rt e uso de EPO em RN DH, Rt e uso de EPO em RN DH--RhRh

SemSem

Hem

oglo

bina

(mm

ol/L

)H

emog

lobi

na (m

mol

/L)

TratamentoTratamento ControleControle

2,5

2

1,5

1

0,5

0

2,5

2

1,5

1

0,5

000 11 22 44 66 88 1010

Con

tage

m R

t (x1

09/L

)C

onta

gem

Rt (

x109

/L)

140000

120000

100000

80000

60000

40000

20000

0

140000

120000

100000

80000

60000

40000

20000

022

OvaliOvali F e F e colcol, 1996, 1996

SemSem66 1010

EPO e Hb em RN DH-Rh TIU e s/ TIUEPO e EPO e HbHb em RN DHem RN DH--Rh TIU e s/ TIURh TIU e s/ TIU

150140130120110100908070605040302010

0

150140130120110100908070605040302010

055 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414 1515 1616 1717

Hemoglobina (g/dl)Hemoglobina (g/dl)

Eritr

opoe

tina

(U/I)

Eritr

opoe

tina

(U/I)

y = 4.315+4179.98 (-x/1.3066)

r2 = 0.45, p < 0.01y = 4.315+4179.98 (-x/1.3066)

r2 = 0.45, p < 0.01

Dallacasa P e col, 1996Dallacasa P e col, 1996

Evolução parâmetros eritropoéticos

em DH-Rh

Evolução parâmetros Evolução parâmetros eritropoéticos eritropoéticos

em DHem DH--RhRh

HaydeHayde M e M e colcol, 1997, 1997

ControleControle

ABOABO

RhRh

18016014012010080

18016014012010080

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616

P=nsP=ns P=nsP=ns

P=0.001P=0.001P<0.0001P<0.0001

<--3--><----5----><------1------><-----0-----><--3--><----5----><------1------><-----0----->Transfusão entre grupos RhTransfusão entre grupos Rh

Hem

oglo

bina

(g

/L)

Hem

oglo

bina

(g

/L)

AA

45

30

15

0

45

30

15

0

P=0.002P=0.002

P=0.02P=0.02

P=nsP=ns P=nsP=ns

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616

Plas

ma

EPO

(m

U/m

L)Pl

asm

a EP

O

(mU

/mL)

BB

100806040200

100806040200

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616

Ret

icul

ócito

s(x

109 ;

L)R

etic

ulóc

itos

(x10

9 ;L)

P=nsP=nsP=nsP=nsP=0.004P=0.004

P=nsP=ns

Idade pós-natal (sem)Idade pós-natal (sem)

CC

Evolução indicadores

hemólise

Evolução Evolução indicadores indicadores

hemólisehemólise

HaydeHayde M e M e colcol, 1997, 1997

15

10

5

0

15

10

5

016161414121210108866442200

CO

Hb÷

Hb

(x10

4 L/g

Hb)

CO

Hb÷

Hb

(x10

4 L/g

Hb)

Bili

rrub

ina

tota

l (µm

ol/L

)B

ilirr

ubin

a to

tal (

µmol

/L)

16161414121210108866442200

160

120

80

40

0

160

120

80

40

0

P=0.05P=0.05

P=0.003P=0.003

P=nsP=nsP=nsP=ns

Idade Pós-natal (sem)Idade Pós-natal (sem)

ControleControle

ABOABO

RhRh

P=0.002P=0.002P=0.01P=0.01

P=nsP=ns

P=nsP=ns

Evolução Concentrações AC-RhEvolução Concentrações ACEvolução Concentrações AC--RhRh100

10

1

0.1

0.01

0.001

100

10

1

0.1

0.01

0.00100 11 44 66 88 1010 1212 1414 1616

100

10

1

0.1

0.01

0.001

100

10

1

0.1

0.01

0.001

AC

-Rh

nos

RN

AC

-Rh

nos

RN

AC

-Rh

mãe

(% v

alor

inic

ial)

AC

-Rh

mãe

(% v

alor

inic

ial)

HaydeHayde M e M e colcol, 1997, 1997Idade pós-natal ou sem após Rh IG-IV mãesIdade pós-natal ou sem após Rh IG-IV mães


PERSPECTIVAS ATUAIS

Método detecção precoce TS RN mais sensível e menos invasivo

Tratamento gestante IGIV

Evolução a longo prazo

PERSPECTIVAS ATUAISPERSPECTIVAS ATUAIS

Método detecçãoMétodo detecção precoce TS RN mais precoce TS RN mais sensível e menos sensível e menos invasivoinvasivo

Tratamento gestante IGIVTratamento gestante IGIV

Evolução a longo prazoEvolução a longo prazo

Determinação tipo Rh D fetal por PCR em células amnióticas

Determinação tipo Rh D fetal por PCR em Determinação tipo Rh D fetal por PCR em células amnióticascélulas amnióticas

Tipo Rh DTipo Rh DTipo Rh D

BennettBennett PR e PR e colcol, 1993, 1993

1 2 3 4 51 2 3 4 5

- + - + +- + - + +

186 bp

136 bp

186 186 bpbp

136 136 bpbp

Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDetecção Rh D fetal no plasma materno por PCRDetecção Rh D fetal no plasma materno por PCRDetecção Rh D fetal no plasma materno por PCR

LoLo YMD e YMD e colcol, 1998, 1998

0.6

0.4

0.2

0.0

0.6

0.4

0.2

0.000 1010 2020 3030 4040

Amplificação do cicloAmplificação do ciclo

Inte

nsid

ade

da fl

uore

scên

cia

Inte

nsid

ade

da fl

uore

scên

cia

Feto RhD - negativoFeto RhD - negativo


TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINA

↓ taxa de hemólise

Permite feto atingir Idade Gestacional TIV

TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINATRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINA

↓↓ taxa de hemtaxa de hemóóliselise

Permite feto atingir Idade Gestacional TIVPermite feto atingir Idade Gestacional TIV

ErgazErgaz Z e Z e colcol, 1995, 1995

Tratamento gestante imuneglobulinaTratamento gestante Tratamento gestante imuneglobulinaimuneglobulina

MECANISMOS DE AÇÃO POSSÍVEISBloqueio receptores Fc sistema retículo-endotelialModificação expressão e afinidade receptor FcInterfere ligação imunecomplexos às célulasPrecipitação imunecomplexos por excesso ACNeutralização do antígeno responsável produção AC↑ função supressora cél T↓ atividade leucócitos periféricos e NK célulasLigação AC-anti-idiopáticos exógenos a endógenos

MECANISMOS DE AÇÃO POSSÍVEISMECANISMOS DE AÇÃO POSSÍVEISBloqueio receptores Bloqueio receptores FcFc sistema retículosistema retículo--endotelialendotelialModificação expressão e afinidade receptor Modificação expressão e afinidade receptor FcFcInterfere ligação Interfere ligação imunecomplexosimunecomplexos às célulasàs célulasPrecipitação Precipitação imunecomplexosimunecomplexos por excesso ACpor excesso ACNeutralização do antígeno responsável produção ACNeutralização do antígeno responsável produção AC

↑↑ funfunçãção supressora o supressora ccééll TT↓↓ atividade leucatividade leucóócitos perifcitos perifééricos e NK cricos e NK céélulaslulasLigaLigaçãção ACo AC--antianti--idiopidiopááticosticos exexóógenos a endgenos a endóógenosgenos

BallowBallow M, 1994; NIH M, 1994; NIH ConsensusConsensus ConferenceConference , 1990, 1990


TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINA

Mecanismos benéficos

Inibição síntese AC maternos (?)

Bloqueio Fc - transporte AC placenta

Bloqueio receptores Fc cél retículo- endoteliais maternas e fetais

TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINATRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINA

Mecanismos benéficosMecanismos benéficos

Inibição síntese AC maternos (?)Inibição síntese AC maternos (?)

Bloqueio Bloqueio FcFc -- transporte AC placentatransporte AC placenta

Bloqueio receptores Bloqueio receptores FcFc célcél retículoretículo-- endoteliais endoteliais maternas e fetaismaternas e fetais

ErgazErgaz Z e Z e colcol, 1995; , 1995; GottvallGottvall T e T e SelbingSelbing A, 1995; A, 1995; PorterPorter TF e TF e colcol, 1997, 1997


TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINAEfeitos colaterais– Reações 30 - 60min: febre, cefaléia, mialgia, tremores,

náuseas e vômitos, alter PAS,taquic,taquipnéia

– Raros: anemia hemolítica, alopécia e hipotermiaNenhum caso de conversão viralContra-indicação: deficiência IgADesvantagem: custo elevado

$ 10,000 a 40,000 / gestação

TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINATRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINAEfeitos colateraisEfeitos colaterais–– Reações 30 Reações 30 -- 60min: febre, cefaléia, 60min: febre, cefaléia, mialgiamialgia, tremores, , tremores,

náuseas e vômitos, náuseas e vômitos, alter alter PAS,PAS,taquictaquic,,taquipnéiataquipnéia

–– Raros: anemia hemolítica, Raros: anemia hemolítica, alopéciaalopécia e e hipotermiahipotermiaNenhum caso de conversão viralNenhum caso de conversão viralContraContra--indicação: deficiência indicação: deficiência IgAIgADesvantagem: custo elevado Desvantagem: custo elevado

$ 10,000 a 40,000 / gestação$ 10,000 a 40,000 / gestação

DuhemDuhem C e C e colcol, 1994; ASHP, 1992, 1994; ASHP, 1992


TRATAMENTO RN IMUNEGLOBULINAMecanismo ?Hipótese :

- IG ocupa receptores Fc céls SRE- Hemólise:

Fc AC anti D superfície eritrócito – Fc SRE

TRATAMENTO RN IMUNEGLOBULINATRATAMENTO RN IMUNEGLOBULINAMecanismo ?Mecanismo ?Hipótese :Hipótese :

-- IG ocupa receptores IG ocupa receptores FcFc célscéls SRESRE-- Hemólise:Hemólise:

FcFc AC anti D superfície eritrócito AC anti D superfície eritrócito –– FcFc SRESRE

GottsteinGottstein R, R, CookeCooke RW 2003RW 2003

IVIG na DH-RhIVIG na DHIVIG na DH--RhRh

Revisão sistemática6 estudos controlados e randomizados

EXT (2)duração fototerapia (2)número transfusões tardias (3)

Sem efeitos adversos

Dose : 0,5 g/Kg precoce. Múltiplas (?)

Revisão sistemáticaRevisão sistemática6 estudos controlados e 6 estudos controlados e randomizadosrandomizados

EXT (2)EXT (2)duração fototerapia (2)duração fototerapia (2)número transfusões tardias (3)número transfusões tardias (3)

Sem efeitos adversosSem efeitos adversos

Dose : 0,5 g/Kg precoce. Múltiplas (?)Dose : 0,5 g/Kg precoce. Múltiplas (?)

GottsteinGottstein R, R, CookeCooke RW 2003RW 2003


PROFILAXIA

Ig anti D

Mecanismo de ação

Baço: >> “clearance” e destruição GVD+

Recomendações

Impacto na DH-Rh

PROFILAXIAPROFILAXIA

IgIg anti Danti D

Mecanismo de açãoMecanismo de ação

Baço: >> “Baço: >> “clearanceclearance” e destruição GVD+” e destruição GVD+

RecomendaçõesRecomendações

Impacto na DHImpacto na DH--RhRh

KumpelKumpel BM BM etet al 2006al 2006


IMPACTO IMUNOPROFILAXIAUK (1990) - recomendação imunoprofilaxia

500 UI (IM) - 28 e 34 sem gestação

Mulheres risco Sensibilização

1988 - 1990 1426 16 ( 1,12 % ) 1993 - 1995 1425 4 ( 0,28 % )

IMPACTO IMUNOPROFILAXIAIMPACTO IMUNOPROFILAXIAUK (1990) UK (1990) -- recomendação recomendação imunoprofilaxiaimunoprofilaxia

500 UI (IM) 500 UI (IM) -- 28 e 34 sem gestação28 e 34 sem gestação

Mulheres risco SensibilizaçãoMulheres risco Sensibilização

1988 1988 -- 1990 1426 16 ( 1,12 % ) 1990 1426 16 ( 1,12 % ) 1993 1993 -- 1995 1425 4 ( 0,28 % )1995 1425 4 ( 0,28 % )

MayneMayne S e S e colcol, 1997, 1997

Impacto ImunoprofilaxiaImpacto Impacto ImunoprofilaxiaImunoprofilaxia

19631963 19681968 19731973 19781978 19831983 19881988

Sens

ibili

zaçã

o R

h / 1

000

nasc

Sens

ibili

zaçã

o R

h / 1

000

nasc

AnoAno

ObservadoObservadoAjustadoAjustado

Desvio escalonado = 10,74 DP = 10p>0,3

Desvio escalonado = 10,74 DP = 10p>0,3

Manitoba - Joseph KS e Kramer MS, 1998Manitoba - Joseph KS e Kramer MS, 1998

12

10

8

6

4

2

0

12

10

8

6

4

2

0

Rh - Ig LicenciadaRh - Ig Licenciada

ImunoprofilaxiaImunoprofilaxiaImunoprofilaxia

AustraliaAgosto 99 – Janeiro 20055148 mulheres Rh –Vol Hemor Feto-materna (VHF)

citometria de fluxoDose padrão 625 UI (125mg)

vol > 6 ml - reforço

AustraliaAustraliaAgosto 99 Agosto 99 –– Janeiro 2005Janeiro 20055148 mulheres Rh 5148 mulheres Rh ––Vol Vol HemorHemor FetoFeto--materna (VHF)materna (VHF)

citometriacitometria de fluxode fluxoDose padrão 625 UI (125mg)Dose padrão 625 UI (125mg)

vol vol >> 6 6 mlml -- reforçoreforço

AngustsonAngustson BM BM etet al 2006al 2006

Imunoprofilaxia GestanteImunoprofilaxiaImunoprofilaxia GestanteGestante

Volume fetal % Dose < 2,5 ml 98,5% 250 UI (50 mg)< 1,0 ml 90,4%

2,5 a < 6,0 ml 1,1% reforço> 6,0 ml 0,4% reforço

Volume fetal % Dose Volume fetal % Dose < 2,5 < 2,5 ml ml 98,5% 250 UI (50 mg)98,5% 250 UI (50 mg)< 1,0 < 1,0 ml ml 90,4% 90,4%

2,5 a < 6,0 2,5 a < 6,0 ml ml 1,1% reforço1,1% reforço>> 6,0 6,0 ml ml 0,4% reforço0,4% reforço

Recomendação : Recomendação : dose de 250 UI (50 dose de 250 UI (50 mg) onde for possível medir o VHFmg) onde for possível medir o VHF

AngustsonAngustson BM BM etet al 2006al 2006


Evolução após TIVHolanda - Taxa mortalidade neonatal 5% (4/77)Evolução após TIVEvolução após TIVHolanda Holanda -- Taxa mortalidade neonatal 5% (

EstudoEstudo Alto RiscoAlto Risco(<1500g)(<1500g)

NormalNormal

Taxa mortalidade neonatal 5% (44//7777))

nn 7575 13381338 20922092PeríodoPeríodo 1987-19931987-1993 19831983 1988-891988-89IG (sem)IG (sem) 35,035,0 30,130,1 39,339,3P. P. Nasc/gNasc/g 25512551 12511251 34183418Tempo seguimento (anos)Tempo seguimento (anos) 0,5-60,5-6 22 22TIVTIV 3,243,24±±1,391,39Hb (g/dl)Hb (g/dl) 5,95,9±±1,91,9Bilir. (mg/dl)Bilir. (mg/dl) 5,95,9±±3,53,5

Janssen H H e col, 1997Janssen H H e col, 1997

Dur

ação

foto

tera

pia

(d)

Dur

ação

foto

tera

pia

(d) 10

8

6

4

2

0

10

8

6

4

2

000 11 22 33 44 55 66 77 88

Nº de transfusões intra-uterinasNº de transfusões intra-uterinas

10

8

6

4

2

0

-2

10

8

6

4

2

0

-200 11 22 33 44 55 66 77 88

Nº de transfusões intra-uterinasNº de transfusões intra-uterinas

Nº e

xsan

guín

eo-tr

ansf

usão

Nº e

xsan

guín

eo-tr

ansf

usão

Número de TIU e duração da fototerapia

e nº EXT

Número de TIU e Número de TIU e duração da duração da fototerapia fototerapia

e nº EXTe nº EXT



EVOLUÇÃOEVOLUÇÃOEVOLUÇÃO

Infecções Respiratórias frequentes Infecções Respiratórias frequentes 39 (56,0)39 (56,0)Testes triagem auditiva anlTestes triagem auditiva anl 8/58 (13,7)8/58 (13,7)Visão (lentes, Visão (lentes, estrabismo, catarata)estrabismo, catarata) 66Exame neurológicoExame neurológico

NormalNormal 64 (93,0)64 (93,0)Disfunção Disfunção MinorMinor 2 (3,0)2 (3,0)P. CerebralP. Cerebral 3 (4,0)3 (4,0)

DesenvolvimentoDesenvolvimentoNormalNormal 58 (84,0)58 (84,0)Retardo leveRetardo leve 6 (9,0)6 (9,0)RetardoRetardo 5 (7,0)5 (7,0)

n (%)n (%)


Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhEVOLUÇÃO

Sem valor preditivo neurodesenvolvimento- Hidropisia fetal- No TIU

↑ probalidade anormalidades neurológicas- Asfixia perinatal (p < 0,05)- Hb (cordão umbilical) (p < 0,03)-6,3 g%

9,5g% Deficiência aos 2 anos

- População normal - 6%- Alto Risco - 18%- DH-Rh -10,1%

Janssen H H e col, 1997

EVOLUÇÃOEVOLUÇÃOSem valor Sem valor preditivopreditivo neurodesenvolvimentoneurodesenvolvimento

-- Hidropisia fetalHidropisia fetal-- NNo o TIUTIU

↑↑ probalidade anormalidades neurolprobalidade anormalidades neurolóógicasgicas-- Asfixia Asfixia perinatalperinatal (p < 0,05)(p < 0,05)-- HbHb (cordão umbilical) (p < 0,03)(cordão umbilical) (p < 0,03)--6,3 g%6,3 g%

9,5g% 9,5g% Deficiência aos 2 anosDeficiência aos 2 anos

-- População normal População normal -- 6%6%-- Alto Risco Alto Risco -- 18%18%-- DHDH--Rh Rh --10,1% 10,1%

JanssenJanssen H H e H H e colcol, 1997, 1997


Detecção precoce Detecção precoce

↑ Sobrevida alterações desenvolvimento

↑ Sobrevida alterações desenvolvimento

↑ abordagem intra-uterina e neonatal ↑ abordagem intra-uterina e neonatal

1940... 1940...

2001 ....2001 ....PROFILAXIAPROFILAXIA

DOENÇA HEMOLÍTICA ABODOENÇA HEMOLÍTICA ABO

SISTEMA ABOSISTEMA ABO

INCOMPATIBILIDADEMATERNO-FETAL INCOMPATIBILIDADEMATERNO-FETAL DOENÇA HEMOLÍTICADOENÇA HEMOLÍTICA•• AgAg hemácia RN ausente na mãehemácia RN ausente na mãe

•• IgMIgM

•• Mãe RNMãe RN

O A,B 15,9 %O A,B 15,9 %

B A,AB 6,9 % B A,AB 6,9 %

A B,AB A B,AB

•• 3,6% 3,6% nvnv BAMBAM--HC HC

•• Ac Ac antiAgantiAg hemácia RNhemácia RN

•• IgGIgG (IgG(IgG11, G, G22, G, G33, G, G4 4 ))

•• Mãe O ... RN A,BMãe O ... RN A,B

•• Hemólise/ Hemólise/ HiperbilirrubinemiaHiperbilirrubinemia

•• Teste de Teste de CoombsCoombs + ( + ( << 10% )10% )

•• 22% ( 22% ( ProcianoyProcianoy R, 1987)R, 1987)

•• 22,2% ( Leone CR , 1989)22,2% ( Leone CR , 1989)

Doença Hemolítica ABODoença Hemolítica ABO

• Quadro Clínico• 150 RN ictéricos, sem terapêutica • 1/3 BTF > 0,5 mg%/h

Nível máximo BTF :1o d – 10,0 %2o d – 30,0 %3o d – 40,0 %

Kaplan 1971

• Quadro Clínico• 150 RN ictéricos, sem terapêutica • 1/3 BTF > 0,5 mg%/h

Nível máximo BTF :1o d – 10,0 %2o d – 30,0 %3o d – 40,0 %

Kaplan 1971

DOENÇA HEMOLÍTICA SISTEMA ABODOENÇA HEMOLÍTICA SISTEMA ABO

• Hemólise extra-vascular – IgG

• Baço : Hemácia + IgG ...........Fc macrófago

Deformidade membrana celular

Esferócitos

Destruição local eritrócitos pH e glicose

• Hemólise extra-vascular – IgG

• Baço : Hemácia + IgG ...........Fc macrófago

Deformidade membrana celular

Esferócitos

Destruição local eritrócitos pH e glicose

Doença Hemolítica Sistema ABODoença Hemolítica Sistema ABO

• Mãe O e RN A ou B• Sensibilização materna : alimentos, vacinas, bactérias, protozoários• IgG2 > IgG1 e IgG3

• Antígenos A e B em células somáticas• Locus antigênicos AB fetais :

600 a 700/ célulaadultos : 26000/cél> distância

• Mãe O e RN A ou B• Sensibilização materna : alimentos, vacinas, bactérias, protozoários• IgG2 > IgG1 e IgG3

• Antígenos A e B em células somáticas• Locus antigênicos AB fetais :

600 a 700/ célulaadultos : 26000/cél> distância

Doença Hemolítica ABODoença Hemolítica ABO• ANTICORPOS• IgG

- sub-classes IgG1 e IgG3

> poder hemolíticoFc atravessa placenta> aderência cél. Fagocíticas Baço


> inc. ABONão induz destruição eritrócitos

• ANTICORPOS• IgG


> poder hemolíticoFc atravessa placenta> aderência cél. Fagocíticas Baço


> inc. ABONão induz destruição eritrócitos

Doença Hemolítica ABO Doença Hemolítica ABO

• Teste de Coombs Direto•Falsos positivos

IgG2 e IgG4

IgG3

< hemólise> T. Coombs positivo

•Falsos negativosIgG1

> hemólise< T. Coombs positivo

• Teste de Coombs Direto•Falsos positivos

IgG2 e IgG4

IgG3

< hemólise> T. Coombs positivo

•Falsos negativosIgG1

> hemólise< T. Coombs positivo

positivopositivonegativonegativoTeste de Coombs DiretoTeste de Coombs Direto

Teste do EluatoTeste do Eluato

IH-ABOIH-ABO

DH-ABODH-ABO

IH-ABOIH-ABO

DH-ABODH-ABO

00 2525 5050 7575 100100

%%Leone CR, 1989Leone CR, 1989

Lactato Desidrogenase ao nascimento na IH-ABOLactato Desidrogenase ao nascimento na IH-ABO

ControleControle

IH-ABO sem DHIH-ABO sem DH

DH-ABO DH-ABO

220220

238238

255255

ui/gHb/min/37oCui/gHb/min/37oC

Leone CR, 1989Leone CR, 1989

Relação das isoenzimas H4/H3M na IH-ABORelação das isoenzimas H4/H3M na IH-ABO

100100

8080

6060

4040

2020

00≤ 1≤ 1 > 1> 1

controlescontroles

IH-ABO sem DHIH-ABO sem DH

D HemolíticaD Hemolítica

Sensibilidade – 87,5% Especificidade – 100,0%Sensibilidade – 87,5% Especificidade – 100,0%

Valor Preditivo (+) 100% Valor preditivo (-) 95,5%Valor Preditivo (+) 100% Valor preditivo (-) 95,5%


Eletroforese de isoenzimas de LDHEletroforese de isoenzimas de LDH3030

2020

1010

00

3030

2020

1010

00

3030

2020

1010

00

H4H4 H3MH3M H2M2H2M2 HM3HM3 M4M4

ATIVIDADE

ATIVIDADE

(%)(%)

RN Grupo ControleRN Grupo Controle

RN Grupo IH-ABO sem DHRN Grupo IH-ABO sem DH

RN Grupo IH-ABO com DHRN Grupo IH-ABO com DH


Doença Hemolítica ABODoença Hemolítica ABO

• Diagnóstico- Inc materno-fetal- Bilirrubina Indireta > limites fisiológicos- Hemograma- Lactato desidrogenase níveis superiores ao

dobro do valor normal

• Diagnóstico- Inc materno-fetal- Bilirrubina Indireta > limites fisiológicos- Hemograma- Lactato desidrogenase níveis superiores ao

dobro do valor normal

Previsão DH-ABOPrevisão DH-ABO•136 RN-T

•Inc ABO – 21,3 % DH

•BT(6 hv) > 4 mg/dl - > 6 mg/dlSens - 86,2 % - 51,7%Espec- 64,5 % - 98,1%VPP - 39,7% - 88,2%VPN - 94,5% - 88,2%

•Fatores: Rt,T. Coombs, irmão icterícia•Limites : 3,3 a 6,5 mg/dl ( 6 h)

••136 RN136 RN--TT

••Inc ABO Inc ABO –– 21,3 % DH21,3 % DH

••BT(6 BT(6 hvhv) ) >> 4 mg/4 mg/dl dl -- >> 6 mg/6 mg/dldlSens Sens -- 86,2 % 86,2 % -- 51,7%51,7%EspecEspec-- 64,5 % 64,5 % -- 98,1%98,1%VPP VPP -- 39,7% 39,7% -- 88,2%88,2%VPN VPN -- 94,5% 94,5% -- 88,2%88,2%

••Fatores: Fatores: Rt,T. Rt,T. CoombsCoombs, irmão icterícia, irmão icterícia••Limites : Limites : 3,3 a 6,5 mg/3,3 a 6,5 mg/dldl ( 6 h)( 6 h)

SariciSarici SV SV etet al 2002al 2002

Doença Hemolítica ABO

Recomendação


Recomendação

•Alta na presença de icterícia, após :

- 72 horas de vida

- Estabilização ou redução dos níveis de bilirrubinas

- BT < 3,3 mg/dl na 6a h vida

••Alta na presença de icterícia, após :Alta na presença de icterícia, após :

-- 72 horas de vida72 horas de vida

-- Estabilização ou redução dos Estabilização ou redução dos níveis níveis de bilirrubinasde bilirrubinas

-- BT < 3,3 mg/BT < 3,3 mg/dldl na 6na 6aa h vidah vida


Recomendação


Recomendação

•Alta na presença de icterícia:

- < 48 horas de vida

- aval risco hiperbilirrubinemia

nomograma e condições clínicas

- nova aval < 72 horas após a alta

••Alta na presença de icterícia:Alta na presença de icterícia:

-- << 48 horas de vida48 horas de vida

-- aval risco aval risco hiperbilirrubinemia hiperbilirrubinemia

nomograma e condições clínicasnomograma e condições clínicas

-- nova aval nova aval << 72 horas após a alta72 horas após a alta

AAP 2004AAP 2004

Freqüência da HTP FetomaternaFreqüência da HTP Freqüência da HTP FetomaternaFetomaterna

3%3%12%12%

45%45%

64%64%

0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%

100%100%

1°1°Trim.Trim.

2°2°Trim.Trim.

3°3° pós-pós-Trim.Trim. partoparto

Bowman J, 1986BowmanBowman J, 1986J, 1986

Sensibilização MaternaSensibilização MaternaSensibilização Materna

sistema imunológico

sistema sistema imunológicoimunológico

Eritrócito fetalEritrócito fetalEritrócito fetal

IgGanti-DIgGIgGantianti--DD


+++

+++

+++TTT BBB

linf.linflinf.. linf.linflinf..

+ fração Fc+ fração + fração FcFc

IgMIgMIgM

IgGIgGIgG

HTPHTPHTP

transfusãotransfusãotransfusão

macróf.macrófmacróf..

ETIOPATOGENIAETIOPATOGENIAETIOPATOGENIA


++

++

++++Sistema Sistema

imunológico imunológico maternomaterno

SENSIBILIZAÇÃO SENSIBILIZAÇÃO MATERNA POR HTPMATERNA POR HTP

++ eritrócito fetaleritrócito fetal

IgGIgG

Terapêutica FetalTerapêutica FetalTerapêutica Fetal

Transfusão intra-vascular

Transfusão intra

Objetivos :

corrigir anemiareduzir hemóliseinibir eritropoese

Transfusão intra--vascularvascular

Objetivos :Objetivos :

corrigir anemiacorrigir anemiareduzir hemólisereduzir hemóliseinibir inibir eritropoeseeritropoese

sangue Osangue O--HtHt 8585--90 %90 %4040--50ml/kg50ml/kg agulhaagulha

espinhalespinhal

transdutor U/Stransdutor U/S

DH-Rh - QUADRO CLÍNICODHDH--Rh Rh -- QUADRO CLÍNICOQUADRO CLÍNICOleve:

– BI < 16 mg/ dl– sem anemia– sem tratamento

moderada: – BI 16-20 mg/dl– anemia moderada– sem hidropisia fetal– necessita tratamento

grave: – BI > 20mg/dl– anemia– hidropisia fetal– hipoglicemia– trombocitopenia– colestase, anemia tardia

leve:leve:–– BI < 16 mg/ BI < 16 mg/ dldl–– sem anemiasem anemia–– sem tratamentosem tratamento

moderada: moderada: –– BI 16BI 16--20 mg/20 mg/dldl–– anemia moderadaanemia moderada–– sem hidropisia fetalsem hidropisia fetal–– necessita tratamentonecessita tratamento

grave: grave: –– BI > 20mg/dlBI > 20mg/dl–– anemiaanemia–– hidropisia fetalhidropisia fetal–– hipoglicemiahipoglicemia–– trombocitopeniatrombocitopenia–– colestasecolestase, anemia tardia, anemia tardia

modificado modificado BowmanBowman, JM, 1989, JM, 1989

PERITUBULARMACRÓFAGO?PERITUBULARPERITUBULARMACRÓFAGO?MACRÓFAGO?

CÉLULAS DEKUPFFER?

CÉLULAS DECÉLULAS DEKUPFFER?KUPFFER?

PRODUÇÃO ERITROPOETINAPRODUÇÃO ERITROPOETINAPRODUÇÃO ERITROPOETINA SENSOR O2SENSOR OSENSOR O22

ERITROPOETINAERITROPOETINAERITROPOETINA HEMÁCIASHEMÁCIASHEMÁCIAS

CONCENTRAÇÃO DE HbPOSIÇÃO CURVA DE

DISSOCIAÇÃO Hb

CONCENTRAÇÃO DE CONCENTRAÇÃO DE HbHbPOSIÇÃO CURVA DE POSIÇÃO CURVA DE

DISSOCIAÇÃO DISSOCIAÇÃO HbHb

STEMCELLSSTEMSTEMCELLSCELLS

BFU-EBFUBFU--EE CFU-ECFUCFU--EE

PRECURSORES ERITRÓIDES

PRECURSORES PRECURSORES ERITRÓIDESERITRÓIDES

MEDULAMEDULAMEDULA


TIV e condições de nascimentoTIV e condições de nascimentoTIV e condições de nascimento

SimSim NãoNão ρρ

Hb (g/l)Hb (g/l) 13,613,6 11,911,9 0,1260,126

Ht (%)Ht (%) 39,939,9 36,136,1 0,2490,249Rt (%)Rt (%) 3,133,13 9,659,65 0,00040,0004

Plaquetas (mmPlaquetas (mm 33)) 147 900147 900 221 000221 000 0,060,06

Bil total (mg/dl)Bil total (mg/dl) 5,725,72 4,764,76 0,270,27

EPO (mU/ml)EPO (mU/ml) 25,125,1 3,63,6 0,0270,027

Carignani J e Leone CR, 1998Carignani J e Leone CR, 1998

HEMOGLOBINA, HEMATÓCRITO E ERITROPOETINA EM SANGUE DE CORDÃO UMBILICAL DE RN COM DH-Rh.

HEMOGLOBINA, HEMOGLOBINA, HEMATÓCRITOHEMATÓCRITO E ERITROPOETINA EM SANGUE E ERITROPOETINA EM SANGUE DE CORDÃO UMBILICAL DE RN COM DHDE CORDÃO UMBILICAL DE RN COM DH--Rh.Rh.

Hemoglobina (g/dl)Hemoglobina (g/dl)00 55 1010 1515 2020

Eritr

opoe

tina

(mU

/ml)

Eritr

opoe

tina

(mU

/ml)

00

4040

8080

120120

160160

200200

r=0.50r=0.50p=0.03p=0.03

r=0.26r=0.26p=0.32p=0.32

Hematócrito (%)Hematócrito (%)00 2020 4040 6060

Eritr

opoe

tina

(mU

/ml)

Eritr

opoe

tina

(mU

/ml)

00

4040

8080

120120

160160

200200

r=0.37r=0.37p=0.13p=0.13

r=0.26r=0.26p=0.31p=0.31

Grupo IGrupo IGrupo IIGrupo II

Carignani J e Leone CR, 1998Carignani J e Leone CR, 1998


Tratamento RN imuneglobulinaTratamento RN Tratamento RN imuneglobulinaimuneglobulina

14121086420

14121086420

00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454 6060 6666 7272

Bili

rrub

ina

tota

l (m

g/dl

)B

ilirr

ubin

a to

tal (

mg/

dl)

00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454 6060 6666 7272

50454035302520151050

50454035302520151050

Hem

atóc

rito

(%)

Hem

atóc

rito

(%)

DagogluDagoglu T e T e colcol, 1995, 1995

Idade (h)Idade (h) Idade (h)Idade (h)

IGIVIGIV ControleControle

Doença Hemolítica Rh Aspectos Atuais...Doença Hemolítica Rh Aspectos Atuais Profa. Dra Clea...

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