Documento de Consenso de Expertos Sobre El Uso de Inhibidores

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NDICE DE CONTENIDOSPrembulo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1213Clases de recomendaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . 1214Grados de evidencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1214Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1214Farmacologa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1215

Definicin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1215Clasificacin de los IECA . . . . . . . . . . . . . . . . 1216Perfil farmacocintico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1216Mecanismo de accin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1216Efectos de los IECA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1217

Efectos hemodinmicos . . . . . . . . . . . . . . . . 1217Efectos neurohormonales . . . . . . . . . . . . . . . 1217Efectos antiproliferativos . . . . . . . . . . . . . . . 1217Efectos renales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1217Otros efectos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1218Efectos en el equilibrio fibrinoltico . . . . . . 1218

Efectos colaterales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1218

PREMBULOLas Guas de Prctica Clnica y los Documentos de

Consenso de Expertos tienen como objetivo presentartodas las evidencias relevantes sobre un tema particu-

ART C U L O S ES P E C I A L E S

Documento de Consenso de Expertos sobre el uso de inhibidoresde la enzima de conversin de la angiotensina en la enfermedadcardiovascularGrupo de Trabajo sobre inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina de la Sociedad Europea de CardiologaMiembros del Grupo de Trabajo, Jos Lpez-Sendn* (Coordinador) (Espaa), Karl Swedberg(Suecia), John McMurray (Reino Unido), Juan Tamargo (Espaa), Aldo P. Maggioni (Italia), HenryDargie (Reino Unido), Michal Tendera (Polonia), Finn Waagstein (Suecia), Jan Kjekshus (Noruega),Philippe Lechat (Francia), Christian Torp-Pedersen (Dinamarca).Comit de la ESC para la elaboracin de las Guas de Prctica Clnica (GPC), Silvia G. Priori (Presidente) (Italia), MaraAngeles Alonso Garca (Espaa), Jean-Jacques Blanc (Francia), Andrzej Budaj (Polonia), Martn Cowie (Reino Unido),Vernica Dean (Francia), Jaap Deckers (Pases Bajos), Enrique Fernndez Burgos (Espaa), John Lekakis (Grecia), BertilLindahl (Suecia), Gianfranco Mazzotta (Italia), Keith McGregor (Francia), Joo Morais (Portugal), Ali Oto (Turqua), Otto A.Smiseth (Noruega).

Revisores del documento, Mara ngeles Alonso Garca (Coordinadora de revisin del GPC, Espaa), Diego Ardissino(Italia), Cristina Avendano (Espaa), Carina Blomstrm-Lundqvist (Suecia), Denis Clment (Blgica), Helmut Drexler(Alemania), Roberto Ferrari (Italia), Keith A. Fox (Reino Unido), Desmond Julian (Reino Unido), Peter Kearney (Irlanda),Werner Klein (Austria), Lars Kber (Dinamarca), Giuseppe Mancia (Italia), Markku Nieminen (Finlandia), Witold Ruzyllo(Polonia), Maarten Simoons (Pases Bajos), Kristian Thygesen (Dinamarca), Gianni Tognoni (Italia), Isabella Tritto (Italia),Lars Wallentin (Suecia).

Con permiso de The European Society of Cardiology (ESC).

Los comentarios-anotaciones (*) incluidos en esta traduccin de lasGuas han sido realizados por el Dr. Jos L. Lpez-Sendn (Madrid,Espaa).*Correspondencia: Jos Lpez-Sendn.Cardiologa. rea 1200. Hospital Univesitario Gregorio Maran. Doctor Equerdo, 46. 28007 Madrid. Espaa. Telfono: +34-91-586-8295/Fax: +34-91-586-6672.Correo electrnico:[email protected] (J. Lpez-Sendn)

Contraindicaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1219Interacciones farmacolgicas . . . . . . . . . . . . . . 1219Dosificacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1219

Eficacia clnica y uso prctico . . . . . . . . . . . . . . . 1220Insuficiencia cardaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1220

Dosis diana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1222Los IECA comparados con los inhibidores

del receptor de la angiotensina. . . . . . . . . 1222Disfuncin sistlica ventricular

izquierda asintomtica . . . . . . . . . . . . . . . . . 1223Insuficiencia diastlica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1223Infarto agudo de miocardio . . . . . . . . . . . . . . . 1223Hipertensin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1226Prevencin secundaria y riesgo elevado

de enfermedad cardiovascular . . . . . . . . . . . 1228Prevencin de la muerte sbita

de origen cardaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1229Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1229

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lar para ayudar a los mdicos a sopesar los riesgos ylos beneficios de un diagnstico particular o de un pro-cedimiento teraputico. Deberan ser tiles para latoma diaria de decisiones clnicas.

En los ltimos aos, la Sociedad Europea de Car-diologa (ESC) y otras organizaciones y sociedades re-lacionadas han elaborado un gran nmero de Guas dePrctica Clnica y Documentos de Consenso de Exper-tos. Esta gran profusin puede poner en riesgo la auto-ridad y validez de las Guas, que slo pueden estar ga-rantizadas si se han desarrollado mediante un procesoincuestionable de toma de decisiones. sta es una delas razones por las que la ESC y otras sociedades hanhecho pblica una serie de recomendaciones paraabordar y formular las Guas de Prctica Clnica y losDocumentos de Consenso de Expertos.

A pesar de que los estndares para elaborar las Guas de Prctica Clnica y los Documentos de Con-senso de Expertos estn bien definidos, algunas eva-luaciones recientes de las Guas de Prctica Clnica ylos Documentos de Consenso de Expertos publicadasen revistas con evaluacin por pares entre 1985 y 1998han mostrado faltas en el cumplimiento de los estnda-res metodolgicos en la mayora de los casos. Por lotanto, es de la mxima importancia que las Guas y lasRecomendaciones se presenten en formatos que pue-dan ser fcilmente interpretados. Posteriormente, susprogramas de implementacin tambin deben ser co-rrectamente realizados.

El Comit para las Guas de Prctica Clnica de la ESCsupervisa y coordina la preparacin de nuevas Guas dePrctica Clnica y Documentos de Consenso de Expertoselaborados por los Grupos de Trabajo, grupos de expertoso paneles de consenso. Se solicita a los expertos seleccio-nados para estos paneles que faciliten una declaracinacerca de todas sus posibles relaciones que puedan serconsideradas como un conflicto de inters real o poten-cial. Estos formularios se guardan en forma de ficherosen la Casa Europea del Corazn, la oficina central de laESC. El Comit es responsable tambin de la aprobacinde estas Guas de Prctica Clnica y Documentos de Con-senso de Expertos o de sus comunicados.

El Grupo de Trabajo ha clasificado y ordenado lautilidad o eficacia del procedimiento o tratamiento re-comendados y el grado de evidencia, tal como se indi-ca en las siguientes tablas:

CLASES DE RECOMENDACIONESClase I Evidencia y/o acuerdo general de que un

determinado procedimiento o tratamientoes beneficioso, til y efectivo.

Clase II Evidencia conflictiva y/o divergencia deopinin acerca de la utilidad o la eficaciadel procedimiento/tratamiento.

Clase IIa El peso de la evidencia/opinin est a fa-vor de la utilidad/eficacia.

Clase IIb La utilidad/eficacia est menos estableci-da por la evidencia/opinin.

Clase III* Evidencia o acuerdo general de que el tra-tamiento no es til o efectivo y en algu-nos casos puede ser perjudicial.

*La ESC desaconseja el uso de la clase III.

GRADOS DE EVIDENCIA

Grado A de evidencia Datos procedentes de mlti-ples ensayos clnicos aleato-rizados o metaanlisis.

Grado B de evidencia Datos procedentes de un ni-co ensayo clnico aleatoriza-do o de estudios no aleatori-zados.

Grado C de evidencia Consenso de opinin de ex-pertos o pequeos estudios.

INTRODUCCINEl sistema renina-angiotensina desempea un papel

importante en la enfermedad cardiovascular, y durantela pasada dcada se realiz un trabajo de investigacinextenso para estudiar el posible beneficio clnico deluso de inhibidores de la enzima de conversin de laangiotensina (IECA) en diferentes condiciones clni-cas. En consecuencia, estos agentes se han recomenda-do para el tratamiento de la insuficiencia cardaca, lahipertensin y el infarto de miocardio agudo y crni-co. El objetivo de este documento es revisar las basesy la evidencia clnica para el uso de IECA en pacientescon enfermedad cardiovascular.

Los miembros del Grupo de Trabajo de los Inhibi-dores de la Enzima de Conversin de la Angiotensinaen la Enfermedad Cardiovascular fueron designadospor el Comit de Guas de Prctica Clnica (GPC) dela ESC. Se ha llevado a cabo una bsqueda bibliogrfi-ca especfica de artculos originales aparecidos en re-vistas con evaluacin por pares incluidas en Medline.Adems, se han revisado cuidadosamente las guas dela ESC y de la American Heart Association/AmericanCollege of Cardiology que hacan referencia al uso deIECA. La mayora de las recomendaciones previas seha mantenido; algunas se han actualizado y unas pocasson nuevas de acuerdo con las evidencias ms recien-tes de la bibliografa.

El uso de recomendaciones clasificadas proporcionaun mtodo simple de orientacin. Las clases de reco-mendacin proceden de los estudios clnicos, realiza-dos en grupos de pacientes seleccionados que puedenno ser representativos de poblaciones ms amplias; dehecho, los pacientes con contraindicaciones son exclui-dos de los estudios clnicos. Adems, el mismo gradode evidencia puede reflejar diferente beneficio clnico:mortalidad, morbilidad, sntomas clnicos o variables

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Documento de Consenso de la Sociedad Europea de Cardiologa: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina

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combinadas; un beneficio grande o pequeo aunqueestadsticamente significativo; un beneficio fcilmen-te obtenido, observado solamente, o perdido, despusde varios aos de tratamiento. Por ltimo, en casos in-dividuales la terapia recomendada debe ser slo unaopcin teraputica, y otras alternativas pueden serigualmente aceptables o incluso ms apropiadas. Eneste sentido, se ha realizado un esfuerzo para incluiresta informacin en un documento relativamente cor-to.

El documento preparado por el Grupo de Trabajo hasido difundido al panel de revisores designado por laESC y aprobado por el Comit de GPC de la ESC. Eldocumento final fue enviado a la revista European He-art Journal para una revisin formal por pares.

Este documento de consenso representa la opininde la ESC y se ha conseguido tras una consideracincuidadosa de las evidencias disponibles. Se espera quelos profesionales de la salud lo tengan en cuenta cuan-do ejerzan su juicio clnico. No obstante, este docu-

mento de consenso no invalida la responsabilidad indi-vidual de los profesionales de la salud para tomar de-cisiones apropiadas en circunstancias particulares,consultando al paciente o, cuando sea necesario, a lapersona que lo tenga a su cuidado.

FARMACOLOGADefinicin

Los IECA inhiben competitivamente la enzima deconversin de la angiotensina (ECA)1-3, que es una en-zima no especfica involucrada en el metabolismo demuchos pptidos pequeos, incluida la conversin de la angiotensina I, un octapptido inactivo, en angio-tensina II. La cininasa, una enzima que cataliza la de-gradacin de bradicinina y otros potentes pptidos va-sodilatadores, tambin se inhibe competitivamente porlos IECA. Los principales efectos de la angiotensina IIse resumen en la tabla 1.


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TABLA 1. Efectos de la angiotensina II

Vasos VasoconstriccinEstimula la liberacin de noradrenalina, aldosterona, vasopresina y endotelina 1

Corazn Efectos inotrpicos y cronotrpicosVasoconstriccin coronaria

Glndula adrenal Liberacin de aldosterona y adrenalinaCerebro Liberacin de vasopresina

Liberacin de sustancia P, LHRH y ACTHEstimulacin del centro de la sedAumento de la activacin simptica

Rin Vasoconstriccin (arteriola eferente > aferente)Contraccin de las clulas mesangialesAumento de la reabsorcin de Na en el tbulo proximalAumento de la excrecin de K en la neurona distalDisminucin de la liberacin de renina

Plaquetas Estimula la adhesin y agregacin plaquetariasClulas endoteliales Inactivacin del NO (inhibe la sintasa del NO endotelial)

Expresin del receptor de oxLDL endotelial (LOX-1)Tono simptico Aumento de la neurotransmisin noradrenrgica perifrica

Liberacin de catecolaminas de la mdula adrenalFibrinlisis Aumento de la expresin de PAI-1 y 2Inflamacin Activacin y migracin de macrfagos

Aumento de la expresin de molculas de adhesin (VCAM-1, ICAM-1, P-selectina), protenas quimiotcticas (MCP-1)y citocinas (IL-6)

Efectos trficos Hipertrofia de miocitos cardacosEstimulacin de la migracin, proliferacin e hipertrofia de las clulas musculares lisas de la vasculaturaEstimula protooncogenes (fos, myc, jun) y MAPKs (ERKs, JNK)Aumenta la produccin de factores de crecimiento (PDGF, bFGF, IGF-1, TGF-1)Aumenta la sntesis de protenas de la matriz extracelular (fibronectina, colgeno tipo-I y III, laminina- y 2) y metaloproteinasas

Aterosclerosis Estimula la actividad oxidasa del NADH/NADPH y la produccin de anin superxido, produce peroxidacin lipdica

ACTH: hormona adrenocorticotropa; bFGF: factor bsico de crecimiento de fibroblastos; ERKs: protenas cinasas reguladas por seales extracelulares; ICAM: mol-cula de adhesin intracelular; IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina; IL-6: interleucina 6; JNK: cinasas de tipo Jun N-terminal; LHRH: hormona liberadorade hormona luteinizante; LOX-1: lipoxigenasa 1; MAPKs: protenas cinasas activadas por mitgenos; MCP-1: protena 1 de quimioatraccin de monocitos;NADH/NADPH: dinucletido de adenina nicotinamida/dinucletido de adenina nicotinamida fosfato; NO: xido ntrico; PAI: inhibidor del activador de plasmingeno;PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; TGF: factor de crecimiento transformador; VCAM: molcula de adhesin celular vascular.

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Clasificacin de los IECALos IECA se clasifican en 3 categoras de acuerdo

con el grupo que se une al tomo de cinc en la molcu-la de la ECA, como aquellos que contienen un gruposulfhidrilo, carboxilo o fosforilo como ligando de cinc(tabla 2)4.

Perfil farmacocinticoLa absorcin es muy variable entre los IECA (25-

75%), y la ingesta puede no tener efecto, o reducir lavelocidad, pero no el grado de absorcin. AlgunosIECA son profrmacos y permanecen inactivos hastaque son convertidos en metabolitos activos por hidrli-sis en el hgado o en el tejido gastrointestinal1-3. El picode concentracin plasmtica del frmaco se alcanza de1 a 4 h despus de su ingestin. Los profrmacos sonms lipoflicos y tienen un acceso ms fcil al tejidodiana donde son convertidos en el compuesto activo. Lamayora de los IECA y sus metabolitos son excretadosprincipalmente por va renal, mientras que el fosinopril,zofenopril, trandolapril y espirapril presentan una elimi-nacin repartida entre las vas renal y heptica5. El cap-topril se elimina ms rpidamente del organismo, lo queexplica su corta duracin de accin (menor de 6 h),mientras que el ramiprilato (el metabolito activo del ra-mipril) y especialmente el tandrolaprilato se eliminanms lentamente que otros IECA (tabla 2).

En pacientes con insuficiencia cardaca congestiva lareduccin en la absorcin y la biotransformacin puederetrasar el comienzo del efecto farmacolgico. Debidoa una disminucin en la perfusin renal, la excrecinrenal puede estar reducida, lo que puede dar lugar a un

aumento en la concentracin plasmtica mxima delfrmaco y a una prolongacin en la duracin de su ac-cin. Por lo tanto, es necesario reducir la dosis cuandola funcin renal est disminuida (cuando el aclaramien-to de creatinina sea menor o igual a 30 ml/min)5. El fo-sinopril, el espirapril, el trandolapril y el zofenopril seexcretan tanto por la orina como por la bilis, de maneraque su aclaramiento no se encuentra significativamentealterado por la disfuncin renal (tabla 2).

Mecanismo de accinLos IECA inhiben competitivamente la conversin

de la angiotensina I en angiotensina II, reduciendo laconcentracin local y circulante de la angiotensina II.Los IECA tambin reducen la secrecin de aldostero-na y vasopresina y disminuyen la actividad nerviosasimptica, as como los efectos trficos de la angioten-sina II. Sin embargo, no inhiben las acciones de la an-giotensina II mediadas por la va de la activacin delos receptores AT1 y AT2 y no interaccionan directa-mente con otros componentes del sistema renina-angiotensina1-4,6,7. Adems, los IECA pueden inhibirtambin la cininasa II y aumentar la concentracin debradicinina, lo que a su vez estimula a los receptoresB2 y favorece la liberacin de xido ntrico (NO) y deprostaglandinas vasoactivas (prostaciclina y prosta-glandina E2)8,9.

La inhibicin de la ECA plasmtica parece ser me-nos importante en la administracin crnica. En estecontexto, la inhibicin de la ECA en diferentes tejidos(vasos, rin, corazn) puede ser ms importante paradeterminar sus efectos farmacolgicos10.

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TABLA 2. Propiedades farmacolgicas de varios IECAFrmaco Vida media Eliminacin renal Dosificacin estndar Dosificacin (mg) en insuficiencia renal

de eliminacin (%) (mg) (AclCr 10-30ml/min)

Inhibidores que contienen un grupo sulfhidriloBenazeprila 11 85 2,5-20, 2 veces/da 2,5-10, 2 veces/daCaptopril 2 95 25-100, 3 veces/da 6,25-12,5 3 veces/daZofenoprila 4,5 60b 7,5-30, 2 veces/da 7,5-30, 2 veces/da

Inhibidores que contienen un grupo carboxiloCilazapril 10 80 1,25-5/da 0,5-2,5/daEnalaprila 11 88 2,5-20, 2 veces/da 2,5-20, 2 veces/daLisinoprila 12 70 2,5-10/da 2,5-5/daPerindoprila > 24 75 4-8/da 2/daQuinaprila 2-4 75 10-40/da 2,5-5/daRamiprila 8-14 85 2,5-10/da 1,25-5/daEspirapril 1,6 50b 3-6/da 3-6/daTrandolapril 16-24 15b 1-4/da 0,5-1/da

Inhibidores que contienen un grupo fosfiniloFosinoprila 12 50b 10-40/da 10-40/da

AclCr: aclaramiento de creatinina; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.aProfrmaco. bEliminacin heptica significativa.

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Como el mecanismo de accin de los IECA es elmismo, sus efectos se atribuyen a la clase en su con-junto. A pesar de esto, existen importantes diferenciasen la afinidad de unin a la ECA de los tejidos, y enlas propiedades farmacocinticas de cada frmaco par-ticular, que pueden dar lugar a diferencias considera-bles en la concentracin tisular y en los efectos clni-cos. No obstante, la relevancia clnica de estasdiferencias nunca ha sido demostrada. De hecho, todoslos IECA actualmente disponibles se pueden conside-rar igualmente efectivos en la reduccin de la presinarterial. Por lo tanto, la eleccin y la dosificacin delos IECA debe basarse en los resultados de los estu-dios clnicos que han demostrado beneficio.

Efectos de los IECA

Efectos hemodinmicosLos IECA disminuyen la resistencia vascular perif-

rica total y promueven la natriuresis, pero apenas cau-san cambios en la frecuencia cardaca1-4. En esta res-puesta se encuentra involucrada la inhibicin local dela ECA y de la formacin de angiotensina II en rga-nos diana especficos, tales como la pared vascular.

En pacientes normotensos e hipertensos sin insufi-ciencia cardaca congestiva, los IECA tienen poco efec-to en el gasto cardaco o en la presin capilar pulmo-nar. A diferencia de otros vasodilatadores, no seobserva una taquicardia refleja, posiblemente debido aun efecto en la sensibilidad de los barorreceptores, laestimulacin vagal y la disminucin de la estimulacinde la actividad nerviosa simptica. Los cambios en lafrecuencia cardaca durante el ejercicio o los cambiosposturales no se ven afectados11. Los IECA revierten lahipertrofia cardaca en pacientes hipertensos12 y dismi-nuyen la disfuncin endotelial en pacientes normoten-sos con enfermedad arterial coronaria, hipertensin,diabetes mellitus no dependiente de la insulina e insufi-ciencia cardaca6,13-15. La mejora en la funcin endote-lial se relaciona con la atenuacin de la vasoconstric-cin y con el aumento de la produccin de NOderivado de endotelio estimulado por la bradicinina14,15.

En pacientes con insuficiencia cardaca congestivalos IECA inducen una vasodilatacin venosa y arte-rial1-4. La vasodilatacin venosa aumenta la capacitan-cia venosa perifrica, reduce la presin auricular dere-cha, la presin arterial pulmonar, la presin capilarpulmonar, y el volumen y presin de llenado ventricu-lar izquierdo, lo que produce un alivio rpido de lacongestin pulmonar. El efecto vasodilatador arterialreduce las resistencias vasculares perifricas y aumen-ta el gasto cardaco.

Los IECA mejoran la relajacin y la distensibilidadcardacas de manera aguda y su uso a largo plazo re-duce la hipertrofia y la presin sangunea en la hiper-tensin3,4,6.

Efectos neurohormonalesEl tratamiento a corto plazo con IECA produce una

disminucin de la concentracin de angiotensina II yaldosterona y un aumento de la liberacin de renina yde la concentracin de angiotensina I16-18. Puesto quela angiotensina II aumenta la liberacin simptica pe-rifrica y central y estimula la liberacin de catecola-minas desde la mdula adrenal7, los IECA reducen laconcentracin plasmtica de epinefrina, norepinefrinay vasopresina. Adems, el aumento en la concentra-cin de angiotensina I puede acompaarse de un au-mento de la produccin de bradicinina1-7, que presentapropiedades vasodilatadoras, y de un aumento de lasntesis de angiotensina II mediante vas no mediadaspor la ECA (p. ej., la cimasa)19. Durante la inhibicincrnica de la ECA, las concentraciones de angiotensi-na II y aldosterona tienden a volver a los valores pre-vios al tratamiento debido a la activacin de rutas al-ternativas (fenmeno de escape de la aldosterona)20.La secrecin de aldosterona se mantiene por otros est-mulos esteroidognicos, tales como la hiperpotasemia,la hipermagnesemia y la hormona adrenocorticotro-pa21,22. Por otra parte, los IECA aumentan la concen-tracin de cininas, prostaciclina y NO, lo que puedeexplicar, en parte, sus efectos vasodilatadores, anti-trombticos y antiproliferativos.

Efectos antiproliferativosLos IECA tambin tienen efectos antiproliferativos

(reduccin de la hipertrofia vascular y cardaca y de laproliferacin de la matriz extracelular), y reducen elremodelado ventricular tras un infarto de miocar-dio23,24. Revierten el remodelado ventricular disminu-yendo la precarga/poscarga ventricular, previniendolos efectos proliferativos de la angiotensina II y de laactividad nerviosa simptica e inhibiendo la hipertrofiacardaca y la fibrosis intersticial y perivascular induci-das por la aldosterona11,12. En el corazn hipertrfico,los IECA reducen la hipertrofia cardaca y mejoran lafuncin diastlica. Tambin previenen la apoptosis delos cardiomiocitos en corazones con sobrecarga depresin.

Efectos renalesLos IECA reducen la resistencia vascular renal, au-

mentan el flujo sanguneo renal y promueven la excre-cin de Na+ y agua. Sin embargo, la tasa de filtracinglomerular permanece invariable o cae ligeramente y,de esta forma, la fraccin de filtracin se reduce. Estose debe al mayor efecto relativo que tienen en la dila-tacin de las arteriolas eferentes glomerulares respectoa las arteriolas aferentes, lo que conduce a una reduc-cin de la presin hidrosttica capilar glomerular y dela tasa de filtracin glomerular25. La natriuresis se


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debe a la mejora de la hemodinmica renal, a la re-duccin de la liberacin de aldosterona y bradicininaque ejercen efectos tubulares directos, y a la inhibicinde los efectos renales directos de la angiotensina II.Los IECA previenen la progresin de la microalbumi-nuria a una proteinuria manifiesta26, atenan la progre-sin de insuficiencia renal en pacientes con nefropatasdiversas no diabticas27, y previenen o retrasan la pro-gresin de nefropata en pacientes con diabetes melli-tus dependiente de la insulina28.

Otros efectosEl sistema renina-angiotensina desempea un papel

importante en la patogenia y la progresin de la ate-rosclerosis6. En los modelos animales, los IECA pue-den retrasar el desarrollo de aterosclerosis29,30. Estaspropiedades antiaterognicas pueden estar relaciona-das con la inhibicin de la formacin de angiotensinaII, la potenciacin de bradicinina y el aumento de la li-beracin de NO, lo que resulta en una menor migra-cin y proliferacin de las clulas musculares lisasvasculares, una reduccin de la acumulacin y una ac-tivacin de las clulas inflamatorias, una disminucindel estrs oxidativo y una mejora de la funcin endo-telial.

Los ensayos clnicos Survival and Ventricular En-largement (SAVE)31 y Studies of Left VentricularDysfunction (SOLVD)32, as como un gran metaanli-sis clnico33, han mostrado que los IECA reducen enun 20-25% el riesgo de angina inestable e infarto demiocardio recurrente en pacientes con disfuncin ven-tricular izquierda o con insuficiencia cardaca conges-tiva. El estudio Heart Outcomes Prevention Evalua-tion (HOPE)34 ha demostrado que el ramipril es capazde disminuir la morbilidad y la mortalidad en pacien-tes con riesgo elevado de padecer episodios cardio-vasculares aterotrombticos. Un estudio que ha eva-luado con ultrasonidos los cambios de la cartida enpacientes tratados con ramipril y vitamina E (SECU-RE), que es un subestudio del ensayo HOPE, ha de-mostrado que el tratamiento a largo plazo con IECAretrasa la progresin de la aterosclerosis carotdea enpacientes con enfermedad vascular o diabetes, perosin insuficiencia cardaca o disfuncin ventricular iz-quierda35.

Efectos en el equilibrio fibrinolticoLos IECA tambin modulan el equilibrio fibrinolti-

co vascular al disminuir, por una parte, la angiotensinaII, un estmulo potente para la sntesis del inhibidordel activador de plasmingeno de tipo 1 (PAI-1), y alaumentar, por otra, la concentracin de bradicinina, unestmulo potente para el activador tisular del plasmin-geno36. De este modo, los IECA disminuyen la con-centracin de PAI-1 y la relacin molar existente entre

PAI-1 y activador tisular del plasmingeno. Los IECA,adems, contrarrestan la agregacin plaquetaria indu-cida por la angiotensina II, ya que aumentan la pro-duccin de NO y prostaciclina.

Efectos colateralesAunque en la mayora de los pacientes los IECA

son bien tolerados, pueden ocurrir algunas reaccionesadversas asociadas al tratamiento1,2,37.

Hipotensin. La desaparicin del tono vasoconstric-tor mediado por la angiotensina II, especialmente des-pus de la primera dosis de un IECA, puede causaruna hipotensin sintomtica, sobre todo en pacientescon una alta actividad de renina plasmtica (p. ej., enpacientes deplecionados de sal por la toma de altas do-sis de diurticos o con insuficiencia cardaca conges-tiva).

La tos seca aparece en un 5-10% de los pacientes38-40y no siempre es fcil distinguirla de la que se asociaa congestin pulmonar o a otras enfermedades con-comitantes, como la enfermedad respiratoria41. Sedesconoce la etiologa, pero puede estar relacionadacon un aumento de la concentracin de bradicinina osustancia P en los pulmones. La tos no es dependien-te de la dosis, es ms frecuente en las mujeres y en lapoblacin asitica, suele desarrollarse entre la prime-ra semana y los primeros meses de tratamiento, y al-gunas veces requiere la interrupcin del tratamiento,incluso cuando algunos pacientes pueden tolerar elrestablecimiento del IECA tras un perodo de descan-so. Una vez que se interrumpe la terapia, la tos nor-malmente desaparece en 3-5 das. No hay diferenciasen la propensin a producir tos entre los diferentesIECA.

La hiperpotasemia secundaria a la disminucin dela secrecin de aldosterona se produce raramente enlos pacientes que tienen una funcin renal normal peroes relativamente comn en los que padecen insuficien-cia cardaca congestiva y en los ancianos. La hiperpo-tasemia es ms frecuente en pacientes con disfuncinrenal, diabetes, en los que reciben K+ o diurticos aho-rradores de K+, heparina o frmacos antiinflamatoriosno esteroideos42,43.

Insuficiencia renal aguda. Los IECA pueden au-mentar la concentracin sangunea de nitrgeno de laurea o la concentracin de creatinina. En la mayora delos pacientes, la concentracin de creatinina permane-ce estable o disminuye hasta alcanzar los valores pre-vios al tratamiento a medida que se contina el trata-miento. La insuficiencia renal aguda es ms frecuenteen pacientes con deplecin del volumen debido a altasdosis de diurticos, hiponatremia, estenosis arterial re-nal bilateral, estenosis de la arteria renal dominante ocon un nico rin, o en los que han recibido un trans-plante renal. En estas circunstancias la liberacin derenina aumenta, lo que conduce a un aumento de la

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concentracin de angiotensina II que produce unaconstriccin selectiva de las arteriolas eferentes y ayu-da a mantener la tasa de filtracin glomerular. LosIECA reducen la concentracin de angiotensina II,producen una vasodilatacin de las arteriolas eferentesy reducen la filtracin glomerular, lo que lleva a un au-mento de la concentracin de creatinina. Los pacientesde ms edad con una insuficiencia cardaca congestivason particularmente susceptibles a que se desarrolleuna insuficiencia renal aguda inducida por el trata-miento con IECA. Sin embargo, en casi todos los ca-sos se produce una recuperacin de la funcin renaltras la interrupcin del tratamiento44.

Proteinuria. Los IECA pueden producir proteinu-ria. A pesar de ello, la proteinuria previa al tratamien-to no constituye una contraindicacin para el trata-miento con IECA, ya que se ha visto que ejercenefectos nefroprotectores en las enfermedades renalesque se asocian a proteinuria (como la nefropata dia-btica).

El angiedema es un efecto colateral raro, pero puedeponer en peligro la vida del paciente. Los sntomas va-ran desde trastornos gastrointestinales leves (nuseas,vmitos, diarrea, clico) a una disnea severa por ede-ma de laringe y fallecimiento. Es ms frecuente duran-te el primer mes de tratamiento y en pacientes de razanegra. Desaparece en horas tras la interrupcin del tra-tamiento con IECA41,45. El mecanismo parece estar relacionado con la acumulacin de bradicinina y de su metabolito, la desarginina-bradicinina, y con la inhibicin del inactivador de la esterasa del comple-mento 1.

Efectos teratognicos. Los IECA pueden produciranormalidades fetales si se administran durante el se-gundo o tercer trimestre de gestacin (oligohidram-nios, hipoplasia pulmonar, retraso en el crecimientofetal, disgenesia renal, anuria neonatal y muerte neo-natal)46.

Otros efectos colaterales, no relacionados con la in-hibicin de la ECA, incluyen ageusia y otras anormali-dades del sentido del gusto (especialmente en los an-cianos); neutropenia y erupcin maculopapular. Laneutropenia es rara y ocurre ms frecuentemente enpacientes con enfermedad renal o con enfermedad delcolgeno vascular.

ContraindicacionesEst absolutamente contraindicado iniciar un trata-

miento con IECA en los casos en que exista una histo-ria de edema angioneurtico, alergia y estenosis arte-rial renal bilateral. Aunque los IECA no estncontraindicados en mujeres en edad reproductiva, eltratamiento debe ser interrumpido en cuanto se sospe-che o diagnostique una gestacin4,46-48. La hipotensinarterial (presin arterial sistlica < 90 mmHg) duranteel tratamiento con IECA es aceptable siempre que el

paciente est asintomtico. Si el potasio aumenta porencima de 6,0 mmol/l o la creatinina se incrementams del 50% o por encima de 3 mg/dl (256 mmol/l) sedebe interrumpir la administracin de IECA. Una in-suficiencia renal moderada (creatinina srica de 3mg/dl o hasta 265 mol/l), una hiperpotasemia ligera(menor o igual a 6,0 mmol/l) y una presin sangunearelativamente baja (presin arterial sistlica de 90mmHg) no son contraindicaciones para el tratamientocon IECA, pero se debe controlar cuidadosamente lafuncin renal mientras se mantiene el tratamiento. Elriesgo de hipotensin y de disfuncin renal aumentacon las dosis altas, en pacientes ancianos o en pacien-tes con una insuficiencia cardaca grave, en aquellosque reciben dosis altas de diurticos, que tengan dis-funcin renal o hiponatremia. Los IECA, al igual queotros vasodilatadores, deben evitarse en pacientes conobstruccin dinmica del tracto de salida ventricularizquierdo49.

Interacciones farmacolgicasLos anticidos pueden disminuir la disponibilidad

de los IECA. Los frmacos antiinflamatorios no es-teroideos pueden reducir los efectos vasodilatadoresde los IECA. Los diurticos ahorradores de K+, lossuplementos de K+ o los sustitutos de sal con bajoNa+ que tienen un alto contenido en K+ pueden exa-cerbar la hiperpotasemia inducida por los IECA y,por lo tanto, estas combinaciones deben ser evita-das. Sin embargo, con un control cuidadoso, lacombinacin de un IECA y espironolactona puedeser ventajosa. Si la urea o la concentracin de crea-tinina aumentan excesivamente, se debe considerarla interrupcin del uso de frmacos nefrotxicosconcomitantes (como los antiinflamatorios no este-roideos, la ciclosporina). Los IECA pueden aumen-tar las concentraciones plasmticas de digoxina y li-tio. Los pacientes que tomen diurticos pueden serparticularmente sensibles a los efectos vasodilatado-res de los IECA. En algunos estudios, la administra-cin concomitante de salicilato reduce la eficacia delos IECA en pacientes con insuficiencia cardacacongestiva. No obstante, en un metaanlisis recienteque ha incluido ms de 20.000 pacientes, se ha ob-tenido poca evidencia que sugiera la reduccin delbeneficio del tratamiento con IECA en presencia deaspirina47.

DosificacinLa dosis de los IECA depende del contexto clnico y

de la respuesta clnica individual. En la tabla 2 se indi-can las dosis medias diarias de los diferentes agentes y en la tabla 4 se resumen las dosis iniciales y las do-sis diana en pacientes con insuficiencia cardaca cr-nica.


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EFICACIA CLNICA Y USO PRCTICOLos beneficios y las indicaciones clnicas del trata-

miento con IECA han sido claramente definidos enmuchas condiciones cardiovasculares, y existe acuerdoacerca de su potencial utilidad en la insuficiencia car-daca crnica, la disfuncin ventricular izquierda asin-tomtica, el infarto agudo de miocardio, la hiperten-sin y en pacientes que se encuentran en una situacinde alto riesgo de padecer episodios cardiovasculares.La diabetes en las situaciones clnicas que se acaba demencionar identifica a un subgrupo de pacientes quepuede beneficiarse particularmente de este tratamien-to. Las recomendaciones generales para el uso deIECA incluyen el control de la presin arterial, de lafuncin renal y del K+ srico; la dosis inicial deberaser baja para ir subiendo progresivamente, especial-mente en pacientes con hipotensin o insuficienciacardaca.

Insuficiencia cardacaLos IECA estn indicados como terapia de primera

lnea en pacientes con una funcin sistlica ventricularizquierda reducida (fraccin de eyeccin ventricularizquierda < 40-45%), con o sin sntomas de insuficien-cia cardaca, en ausencia de contraindicaciones (indi-cacin de clase I, grado de evidencia A) (tabla 3)50,51.El beneficio clnico incluye una reduccin de la morta-lidad, la rehospitalizacin y la progresin de la insufi-ciencia cardaca, y se ha observado tanto en varonescomo en mujeres, de raza blanca o negra, diabticos yno diabticos, aunque el beneficio es menor en las mu-jeres52,53. La dosis de IECA no debe ser titulada basn-dose en la mejora sintomtica nicamente, sino incre-mentada hasta alcanzar las dosis que han demostradoser efectivas en los grandes estudios clnicos controla-dos de insuficiencia cardaca y disfuncin ventricularizquierda (tabla 4) (clase I, grado de evidencia A)50,51.Aunque existe un efecto de clase, no todos los IECAhan sido probados para la insuficiencia cardaca y nosiempre se conoce la dosis ms apropiada.

Dos estudios clnicos fundamentales, el CooperativeNorth Scandinavian Enalapril Survival Study (CON-SENSUS)54 y el SOLVD55 han demostrado que losIECA aumentan la supervivencia en pacientes con in-suficiencia cardaca crnica de cualquier grado de se-

veridad (clases I-IV de acuerdo con la clasificacin dela New York Heart Association [NYHA]). Tanto lamuerte sbita como la defuncin debida a insuficien-cia cardaca progresiva se reducen en los pacientes sin-tomticos con insuficiencia cardaca que reciben trata-miento con un IECA. En el estudio CONSENSUS54,los pacientes en clase IV de la NYHA tuvieron un se-guimiento medio de 188 das. La mortalidad a los 6meses se encontraba significativamente reducida en elgrupo que recibi un IECA (enalapril) (el 44 frente al26%). En el estudio SOLVD55, los pacientes en clasesII y III de la NYHA tuvieron un seguimiento medio de3,45 aos. La mortalidad total fue del 39,7% en el gru-po placebo comparado con el 35,2% en el grupo querecibi tratamiento. Esto esquivale a 45 defuncionesmenos por cada 1.000 pacientes tratados, o a un nme-ro de pacientes que deben ser tratados de 22, durante3,5 aos, para prevenir o posponer una muerte prema-tura. En los grandes ensayos clnicos los IECA redu-cen claramente la tasa de ingreso hospitalario (ingre-sos de cualquier clase, pero especialmente lasrelacionadas con un agravamiento de la insuficienciacardaca). Por ejemplo, en el estudio SOLVD, el n-mero de pacientes que debe ser tratado fue de 4,5 du-rante 3,5 aos para prevenir una hospitalizacin porinsuficiencia cardaca y de 3,0 para prevenir una hos-pitalizacin de cualquier causa.

En el segundo estudio clnico llamado VasodilatorHeart Failure Trial (VheFT-II)56 se compar el efectodel enalapril con el de una combinacin de hidralazinay dinitrato de isosorbida en varones con insuficienciacardaca. La mortalidad despus de 2 aos fue signifi-cativamente menor en el grupo que recibi enalaprilque en el grupo que recibi hidralazina-dinitrato deisosorbida (el 18 frente al 25%). La menor mortalidaden el grupo de enalapril era atribuible a una reduccinen la incidencia de muerte sbita, y este efecto benefi-cioso era ms prominente en pacientes con sntomasmenos graves (clases I o II de la NYHA). Por el con-trario, el consumo de oxgeno durante el ejercicio m-ximo aument slo con el tratamiento de hidralazina-dinitrato de isosorbida.

En el estudio clnico Acute Infarction Ramipril Effi-cacy (AIRE)57 se investig el efecto del ramipril en pa-cientes con insuficiencia cardaca clnica desarrolladapoco despus de un infarto agudo de miocardio, y se

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TABLA 3. Uso de IECA en la insuficiencia cardaca: guas de prctica clnicaContexto clnico/indicacin Clase Grado Referencia

Todos los pacientes con insuficiencia cardaca sintomtica y fraccin de eyeccin ventricular izquierda reducida,clase funcional II-IV I A 50,51

DSVI con/sin sntomas tras IAM I A 50,51DSVI (fraccin de eyeccin ventricular izquierda reducida, < 40-45%), sin sntomas, sin IAM previo I A 50,51Insuficiencia cardaca diastlica IIa C 50,51

IAM: infarto agudo de miocardio; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina; DSVI: disfuncin sistlica ventricular izquierda.

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demostr una reduccin significativa de la mortalidadobservada de manera muy temprana tras el inicio delestudio.

En resumen, hay una evidencia clara de que losIECA prolongan la supervivencia, reducen la progre-

sin de la insuficiencia cardaca y mejoran la calidadde vida, aunque no se ha podido demostrar de maneraconsistente una mejora de la clase funcional. En lamayora de los estudios controlados por placebo, la te-rapia con IECA se ha asociado a un aumento en la ca-


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TABLA 4. Gua prctica acerca del uso de IECA en la insuficiencia cardaca64

Quin tiene que recibir un IECA Todos los pacientes con insuficiencia cardaca o con disfuncin ventricular izquierda asintomtica Sin contraindicaciones (historia de edema angioneurtico, gestacin, estenosis arterial renal bilateral) Con precaucin en:

Disfuncin renal significativa (creatinina > 2,5 mg/dl o > 221 mmol/l)Hiperpotasemia (K > 5,0 mmol/l)Hipotensin sintomtica (presin arterial sistlica < 90 mmHg)

Interacciones medicamentosas que hay que vigilar: suplementos de K, diurticos ahorradores de K (incluida la espironolactona), sustitutosde la sal con bajo Na y alto contenido en K, frmacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores del receptor de la angiotensina

Qu se puede prometer a los pacientes La principal razn para iniciar la terapia farmacolgica debera ser una indicacin profilctica (evitar la muerte y las hospitalizaciones). El

paciente puede experimentar o no una mejora de la clase funcional y de la tolerancia al ejercicio

Cundo debe comenzarse Lo antes posible despus del diagnstico y la exclusin de las contraindicaciones

IECA y dosificacinDosis de inicio (mg) Dosis diana (mg) Referencia

Captopril 6,25/8 h 50-100/8 h 31Enalapril 2,5/12 h 10-20/da 54-56Lisinopril 2,5-5/da 30-35/da 62Ramipril 2,5/da 5/12 h o 10/da 57Trandolapril 1,0/da 4/da 73

Empezar con una dosis baja Doblar la dosis a intervalos de 2 semanas (se puede hacer ms rpidamente en la disfuncin ventricular izquierda asintomtica, la

insuficiencia cardaca moderada, la hipertensin y en pacientes hospitalizados) El objetivo es alcanzar la dosis diana o la dosis mxima tolerada

Monitorizacin Estado clnico, presin arterial a intervalos frecuentes durante la fase de titulacin Funcin renal: creatinina y K srico Infomar al paciente de los beneficios Aconsejar al paciente que informe de los episodios adversos: mareo, hipotensin sintomtica, tos

Cmo solucionar los problemasHipotensin sintomtica Reconsiderar la posibilidad de utilizar otros frmacos para reducir la presin arterial: nitratos, inhibidores de los canales del calcio, otros

vasodilatadores Si no hay retencin de fluidos, considerar la posibilidad de reducir o interrumpir los diurticos Reducir la dosis

Tos Excluir otras causas de tos (enfermedad pulmonar/bronquial, edema pulmonar) Si es muy molesta y recurrente despus de interrumpir el tratamiento con IECA y volver a probar, considerar los inhibidores del receptor de

la angiotensina

Empeoramiento de la funcin renal Un cierto aumento de la creatinina < 3 mg/dl (266 mmol/l) y del K (< 6 mmol/l) es esperable al iniciarse el tratamiento. No hay que hacer

nada si es leve y asintomtico. Continuar con la monitorizacin Reconsiderar la interrupcin de frmacos nefrotxicos concomitantes (antiinflamatorios no esteroideos), suplementos de K, diurticos

ahorradores de K. Si no hay signos de congestin, reducir los diurticos Si persisten las concentraciones elevadas de creatinina/K, reducir a la mitad la dosis del IECA. Revalorar. Buscar consejo de un especialista

IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.La dosificacin de los IECA est indicada slo para los frmacos que se han usado en los grandes estudios clnicos de insuficiencia cardaca controlados por pla-cebo. Otros IECA tambin se han aprobado para la insuficiencia cardaca en algunos pases europeos.

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pacidad de ejercicio y a una mejora de los snto-mas58,59; sin embargo, este beneficio no se ha podidoconstatar en todos los estudios60,61, lo que indica que elefecto a largo plazo de los IECA en la insuficienciacardaca se explica probablemente por mecanismos di-ferentes que no desempean necesariamente un papelimportante en el control de los sntomas y en la mejo-ra de la capacidad funcional.

Dosis dianaLos estudios clnicos previamente mencionados han

utilizado altas dosis diana de los IECA (tabla 4) y ladosificacin empleada ha variado considerablementede un paciente a otro. Es importante insistir en que losregmenes de dosificacin utilizados en los grandes es-tudios clnicos deben ser empleados tambin en laprctica clnica diaria. Otro gran estudio clnico, el As-sessment of Treatment with Lisinopril And Survival(ATLAS)62, ha explorado el asunto de la dosificacincomparando dosis bajas con altas del IECA en pacien-tes con clase II-IV de la NYHA. La mortalidad decualquier causa no fue diferente en los 2 grupos de tra-tamiento, pero la variable de estudio combinada demortalidad de cualquier causa y hospitalizacin decualquier causa fue significativamente menos frecuen-te en los pacientes que recibieron la dosis alta del tra-tamiento, como tambin lo fue el nmero total de hos-pitalizaciones (el 24% de reduccin). Por esta razn,las dosis diana ms elevadas de IECA que se han se-leccionado en los estudios clnicos ms relevantes sonlas que se recomiendan en la prctica clnica, aunqueprobablemente slo exista un beneficio pequeo si secomparan las dosis intermedias con las dosis altas delos IECA.

En el estudio NETWORK63 se aleatoriz a los pa-cientes en clase II-IV de la NYHA con insuficienciacardaca a recibir 2,5 mg de enalapril 2 veces al da, 5mg 2 veces al da, o 10 mg 2 veces al da. Sin embar-go, no se encontr ninguna relacin entre la dosis deenalapril y el resultado clnico durante un seguimientode 24 semanas. Las defunciones en cada grupo fuerondel 4,2, el 3,3 y el 2,9%, respectivamente (p = NS). Lavariable combinada compuesta por defuncin, hospita-lizacin relacionada con la insuficiencia cardaca oempeoramiento de la insuficiencia cardaca fue tam-bin similar en todos los grupos (el 12,3, el 12,9 y el14,7%, respectivamente; p = NS).

Es notable que ni en el ensayo ATLAS ni en elNETWORK se encontraron diferencias en las varia-bles de estudio entre las dosis intermedia y alta. Enconclusin, los cardilogos clnicos deben intentar al-canzar las dosis diana definidas en los estudios clni-cos ms relevantes, siempre que la dosis sea bien tole-rada.

En la tabla 4 se proporciona una gua prctica deluso de los IECA en la insuficiencia cardaca64.

Los IECA comparados con los inhibidores delreceptor de la angiotensina

La eficacia clnica de los IECA ha sido comparadacon los antagonistas directos del receptor de la angio-tensina II en varios ensayos clnicos. En la mayora delos estudios, los inhibidores de la angiotensina II nofueron superiores al IECA con el que se comparaban.En el segundo estudio clnico de supervivencia del lo-sartn en la insuficiencia cardaca (ELITE-2)65 la mor-talidad, en 3.152 pacientes con insuficiencia cardacacrnica, fue similar en los grupos aleatorizados a reci-bir losartn o captopril despus de un seguimiento de555 das (el 11,7 frente al 10,4%, respectivamente). Enel estudio Optimal Trial in Myocardial Infarction withthe Angiotensin II Antagonist Losartan (OPTIMA-AL)66, 5.447 pacientes con insuficiencia cardaca trasun infarto fueron aleatorizados a recibir losartn o cap-topril. La mortalidad despus de 2,7 aos de segui-miento fue similar en los 2 grupos de tratamiento (el18 y el 16%, respectivamente). En el estudio Valsartanin Acute Myocardial Infarction (VALIANT)67, 15.703pacientes con un infarto de miocardio complicado condisfuncin sistlica ventricular izquierda, con insufi-ciencia cardaca o con ambas fueron aleatorizados arecibir captopril, valsartn o una combinacin de los 2frmacos. Durante los 24,7 meses de seguimiento nose encontraron diferencias entre los 3 grupos en cuantoa la mortalidad u otros resultados clnicos. Por el con-trario, en el estudio Candesartan in Heart Failure: As-sessment of Reduction in Mortality and morbidity(CHARM)-added trial68, la adicin de candesartn aun IECA condujo a una importante reduccin clnicaen algunos episodios cardiovasculares relevantes, aun-que la mortalidad no se redujo.

Puesto que no se han demostrado hasta la fecha di-ferencias significativas entre los IECA y los inhibido-res de los receptores de la angiotensina II, los IECAdeben mantenerse como tratamiento de primera elec-cin en pacientes con insuficiencia cardaca. La inves-tigacin clnica que est en marcha en nuevos subgru-pos de pacientes, as como en pacientes coninsuficiencia cardaca que tienen una funcin sistlicapreservada, permitir definir el papel relativo de los 2grupos de frmacos en el tratamiento de los pacientescon insuficiencia cardaca.

De igual manera, los IECA han sido comparadoscon el omapatrilato en el tratamiento de la insuficien-cia cardaca crnica. En el gran estudio clnico Oma-patrilat Versus Enalapril Randomised Trial of Utility inReducing Events (OVERTURE)69, se compararon losresultados clnicos de 5.570 pacientes tratados conenalapril o omapatrilato (un frmaco con un efectocombinado de inhibidor de la ECA y de endopeptidasaneutra). Despus de un seguimiento de 14,5 meses nose pudo demostrar diferencias significativas entre elomapatrilato y el enalapril en cuanto a su capacidad

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para reducir la variable principal combinada de muerteu hospitalizacin por insuficiencia cardaca.

Disfuncin sistlica ventricular izquierdaasintomtica

Los pacientes con una disfuncin sistlica ventricu-lar izquierda asintomtica (fraccin de eyeccin ven-tricular izquierda < 40-45%) deben recibir tratamientocon un IECA cuando no existan contraindicaciones(clase I, grado de evidencia A) (tabla 3)50,51.

Un gran estudio clnico, la rama sobre prevencindel estudio SOLVD (SOLVD-P)70, aleatoriz a pacien-tes con una fraccin de eyeccin ventricular izquierdabaja (menor o igual a 0,35), pero sin signos de insufi-ciencia cardaca, a recibir placebo o enalapril. La ma-yora de los pacientes tena cardiopata isqumica y uninfarto de miocardio previo. Despus de un seguimien-to medio de 3,12 aos, la terapia activa redujo el ries-go de muerte u hospitalizacin por aparicin de insufi-ciencia cardaca o por empeoramiento de la existentedel 24,5 al 20,6%. Hubo aproximadamente 70 hospita-lizaciones menos por empeoramiento de la insuficien-cia cardaca por cada 1.000 pacientes tratados (nmeroque es necesario tratar [NNT] para 3 aos = 14). Elriesgo de desarrollar una insuficiencia cardaca se re-dujo desde el 38,6 al 29,8%, y el tiempo medio para eldesarrollo de una insuficiencia cardaca aument de8,3 meses en el grupo placebo a 22,3 meses en el gru-po que recibi el IECA. Ni la muerte por cualquiercausa ni las hospitalizaciones por cualquier causa seredujeron significativamente por el tratamiento con elIECA en el estudio SOLV-P durante el seguimientooriginal de 3,2 aos. Sin embargo, Jong et al71 han des-crito recientemente una reduccin significativa en lamortalidad (el 50,9 frente al 56,4%) durante una pro-longacin del seguimiento de 11,3 aos en el estudioSOLV-P. Es interesante sealar que el enalapril redujosignificativamente la incidencia de diabetes en pacien-tes con disfuncin ventricular izquierda, especialmenteen aquellos con alteracin de las concentraciones deglucosa plasmtica durante el ayuno72.

Los efectos de los IECA en los pacientes con dis-funcin ventricular izquierda desarrollada poco des-

pus de un infarto de miocardio se han estudiado endos grandes estudios clnicos, el Survival And Ventri-cular Enlargement (SAVE)31 y el Trandolapril CardiacEvaluation (TRACE)73,74, y han demostrado una reduc-cin en la mortalidad y la rehospitalizacin en los pa-cientes que recibieron captopril y trandolapril, respec-tivamente.

Insuficiencia diastlicaExiste controversia en cuanto a la terapia farmacol-

gica para el tratamiento de la insuficiencia cardacadiastlica, principalmente debido a la ausencia de es-tudios en esta forma de insuficiencia cardaca75,76. LosIECA pueden mejorar la relajacin y la distensibilidadcardacas, y se puede obtener un beneficio adicionalpor la reduccin de la activacin neuroendocrina y porla regresin de la hipertrofia ventricular izquierda du-rante la terapia a largo plazo77-79. De acuerdo con esto,los IECA estn recomendados para el tratamiento delos pacientes con sntomas de insuficiencia cardaca ycon funcin ventricular sistlica preservada (clase IIa,grado de evidencia C) (tabla 3)50,51. Los inhibidores delreceptor de la angiotensina II parecen ser una opcinalternativa, respaldada por los beneficios descritos re-cientemente del candesartn en esta poblacin (estudioCHARM-preservada)80. En cualquier caso, se necesitams informacin de los estudios que estn en marchapara definir el papel de las diferentes opciones tera-puticas en pacientes con insuficiencia cardaca dias-tlica.

Infarto agudo de miocardioLos IECA por va oral son beneficiosos en pacientes

con infarto agudo de miocardio cuando se administrandentro de las primeras 36 h (clase IIa, grado de eviden-cia A), especialmente en presencia de infartos anterio-res, fraccin de eyeccin reducida o insuficiencia car-daca ligera-moderada (clase I, grado de evidencia A)(tabla 5)81,82. Despus de un infarto agudo de miocar-dio, los pacientes con insuficiencia cardaca clnica ocon disfuncin ventricular izquierda asintomtica de-ben ser tratados a largo plazo con un IECA (clase I,


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TABLA 5. Uso de IECA en el infarto de miocardio: guas de prctica clnicaContexto clnico/ indicacin Clase Grado Referencia

IAM, primeras 24 hRiesgo elevado (insuficiencia cardaca, disfuncin ventricular izquierda, infartos extensos) I A 81, 82Todos los pacientes IIa A 81, 82

IAM en evolucin (> 24 h), post-IAMInsuficiencia cardaca clnica, disfuncin ventricular izquierda asintomtica (fraccin de eyeccin

ventricular izquierda < 45%) I A 81, 82Diabetes o pacientes con otros factores de riesgo I A 81

IAM: infarto agudo de miocardio; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.

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grado de evidencia A), as como los pacientes de altoriesgo o con diabetes (clase I, grado de evidenciaA)50,51,81,82 (tabla 5). El tratamiento con IECA tras uninfarto agudo de miocardio parece ser particularmentebeneficioso en pacientes diabticos83.

Se han llevado a cabo 2 tipos de grandes estudiosclnicos para valorar los resultados de los IECA enpacientes con infarto agudo de miocardio: estudiosde intervencin temprana y estudios de intervencintarda. Un importante nmero de estudios de trata-miento a corto plazo con intervencin temprana haincluido a pacientes relativamente poco selecciona-dos. Entre ellos se encuentra el segundo estudio delCooperative New Scandinavian Enalapril SurvivalStudy (CONSENSUS-2)84, el cuarto estudio del In-ternational Study of Infarct Survival (ISIS 4)85, el ter-cer estudio del Gruppo Italiano per lo Studio dellaSopravvivenza nellInfarto miocardico (GISSI-3)86 yel primer estudio del Chinese Cardiac Study (CCS-1)87. Por el contrario, otros estudios aleatorizados hanseleccionado a pacientes de alto riesgo con un trata-miento iniciado ms tardamente y administrado alargo plazo: el estudio SAVE31, el estudio AIRE57 y elestudio TRACE73. En estos ltimos estudios clnicos,se considerar a los pacientes de alto riesgo de acuer-do con la presencia de signos clnicos de insuficien-cia cardaca (AIRE) o con evidencia de disfuncinsistlica ventricular izquierda (SAVE, TRACE). Am-bos tipos de estudios clnicos han demostrado que losIECA pueden reducir la mortalidad despus de un in-farto de miocardio.

Los estudios clnicos de intervencin temprana ( 48 h)despus del inicio del infarto agudo de miocardio, yque se ha continuado durante un perodo largo, han de-mostrado que el tratamiento con IECA se asocia a unmayor beneficio.

En el estudio SAVE31 se aleatoriz a 2.230 pacientescon una fraccin de eyeccin ventricular izquierda < 40% a recibir captopril o placebo 3-16 das tras elinfarto. Despus de un seguimiento medio de 42 me-ses, la mortalidad fue menor en el grupo que recibicaptopril (el 20 frente al 25%). Adems, la incidenciade episodios cardiovasculares mayores fatales o no fa-tales tambin se redujo en el grupo de captopril, in-cluido el riesgo de desarrollar insuficiencia cardaca,hospitalizacin y reinfarto. Estos beneficios se obser-varon tanto en pacientes que recibieron tratamientotromboltico, aspirina o bloqueadores beta como en losque no lo recibieron.

El estudio TRACE73 incluy a 1.749 pacientes condisfuncin sistlica ventricular izquierda (fraccin deeyeccin ventricular izquierda < 35%), con o sin insufi-ciencia cardaca, que recibieron trandolapril por vaoral o placebo a los 3-7 das del infarto agudo de mio-cardio. Durante el seguimiento de 24-50 meses, la mor-talidad fue menor en el grupo de trandolapril (el 34,7frente al 42,3%; p < 0,001). El trandolapril tambin se asoci a una reduccin en el riesgo de muerte s-

bita y en la progresin a insuficiencia cardaca grave,pero no en el riesgo de reinfarto. La mortalidad a largoplazo tambin se investig despus de un mnimo de 6 aos tras la inclusin74. La esperanza de vida de lospacientes fue de 4,6 aos para los que recibieron pla-cebo frente a 6,2 aos para los que recibieron tran-dolapril. Por lo tanto, la mediana de la esperanza devida se increment en 15,3 meses o el 27% en los pacientes aleatorizados a trandolapril durante el pero-do de estudio, lo que indica que el tratamiento duran-te un perodo crtico se asocia a un beneficio a largoplazo.

En el estudio AIRE57 se seleccion a 1.986 pacien-tes con evidencia clnica de insuficiencia cardaca, de-sarrollada en cualquier momento despus de un infartode miocardio, y se los aleatoriz a recibir ramipril oplacebo desde el tercer da hasta el dcimo da despusdel infarto. El seguimiento se continu durante un m-nimo de 6 meses y una media de 15 meses. La mortali-dad fue significativamente ms baja en los pacientesque recibieron ramipril (el 17 frente al 23%). Tambinse observ una reduccin de la variable combinada demuerte, insuficiencia cardaca grave/resistente, infartode miocardio o accidente cerebrovascular. Este benefi-cio fue aparente desde los 30 das y consistente en unamplio rango de subgrupos.

En un metaanlisis de estos estudios de intervencintarda53, la mortalidad se redujo del 29,1 al 23,4% contratamiento con un IECA despus de un seguimientomedio de 2,6 aos. Esto equivale a 57 muertes menospor 1.000 pacientes tratados (o un NNT de 18, para2,5 aos aproximadamente, para prevenir o posponeruna muerte prematura). Estos estudios tambin han de-mostrado que los IECA reducen el riesgo de desarro-llar insuficiencia cardaca y la necesidad de hospitali-zacin por insuficiencia cardaca. El tratamiento conIECA tambin reduce el riesgo de reinfarto del 13,2 al10,8% y el riesgo de hospitalizacin por insuficienciacardaca del 15,5 al 11,9%.

Como resultado de estos estudios se ha establecidoun debate acerca de cmo deben usarse los IECA en elinfarto de miocardio. Una aproximacin ha abogadopor el tratamiento de todos los pacientes desde el prin-cipio, con tratamiento continuado slo en los casos enlos que haya evidencia clnica de insuficiencia carda-ca o disfuncin sistlica ventricular izquierda. Otroshan sostenido que el pequeo beneficio de la terapiaaguda en pacientes no seleccionados estaba, de hecho,concentrado en pacientes de alto riesgo, y que slo s-tos deben ser tratados, auque el tratamiento deberaadministrarse de forma indefinida. Este debate ha sidosuperado despus de la finalizacin de los estudiosHOPE34 y EUROPA90, ya que ambos han demostradoun beneficio de los IECA en pacientes con enfermedadarterial aterosclertica establecida (o que tienen unriesgo alto de padecerla) (vase la seccin de preven-cin secundaria).


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HipertensinLos IECA estn indicados en el tratamiento de la hi-

pertensin (clase I, grado de evidencia A) (tabla 6)91.Las guas de actuacin clnica actuales recomiendanenrgicamente la reduccin de la presin arterial a valores diferentes de acuerdo con el perfil de riesgo (a mayor riesgo, menor debe ser la presin arterial ideal)91,92. El objetivo principal en los pacientes hiper-tensos es el control de los valores de presin arterial,que puede alcanzarse con otros frmacos que tambinreducen la morbilidad cardiovascular durante el trata-miento a largo plazo: diurticos, bloqueadores beta,IECA, inhibidores de los canales de calcio y antago-nistas de la angiotensina II. El control de la presin ar-terial slo puede alcanzarse con una combinacin defrmacos. Numerosos estudios clnicos amplios y conseguimiento a largo plazo han comparado las diferen-tes estrategias teraputicas sin que se haya podido de-mostrar una diferencia inequvoca a favor de un trata-miento particular. Estos estudios tienen que serinterpretados con precaucin; algunos no tienen la su-ficiente potencia para el objetivo del estudio, y las pe-queas diferencias en la presin arterial durante laaleatorizacin pueden tener un impacto significativoen el resultado y el tratamiento de la hipertensin du-rante el seguimiento a largo plazo. La eleccin de unfrmaco especfico puede hacerse de acuerdo con elperfil del paciente92 y no slo basndose en los resul-tados de los estudios acerca de la hipertensin, sinoconsiderando tambin la informacin disponible pro-cedente de otras fuentes (p. ej., estudios sobre insufi-ciencia cardaca, infarto de miocardio, etc.). En estesentido, los IECA pueden considerarse como una tera-pia de primera eleccin en pacientes con insuficienciacardaca, fraccin de eyeccin sistlica ventricular iz-quierda reducida o diabetes, infarto de miocardio pre-vio o accidente cerebrovascular, y en pacientes que tie-nen un riesgo elevado de tener cardiopata isqumica,teniendo en cuenta la eficacia de estos frmacos en es-tas poblaciones de pacientes91,93 (tabla 6).

En el segundo estudio clnico sueco llamado Swe-dish Trial in Old Patients with hypertension (STOP-2)94 se aleatoriz a 6.614 pacientes hipertensos conedades comprendidas entre los 70 y los 84 aos a reci-bir un frmaco antihipertensivo convencional (ateno-lol, metoprolol, pindolol o hidrocloritiazida ms ami-lorida) o frmacos ms recientes (enalapril o lisinopril,

o felodipina o isradipina). La presin arterial disminu-y de manera similar en todos los grupos de tratamien-to. La variable principal combinada de accidente cere-brovascular fatal, infarto de miocardio fatal y otraenfermedad cardiovascular fatal fue similar en los di-ferentes grupos de tratamiento. La variable combinadade accidente cerebrovascular fatal y no fatal, infarto demiocardio fatal y no fatal, y otra causa de mortalidadcardiovascular tambin fue similar.

Uno de los objetivos secundarios del estudio Appro-priate Blood pressure Control Diabetes (ABCD)95 fuecomparar la nisoldipina con el enalapril como agenteantihipertensivo de primera lnea en cuanto a la pre-vencin y progresin de las complicaciones de la dia-betes a lo largo de 5 aos de seguimiento en 470 pa-cientes. Mediante un modelo de regresin logsticamltiple con ajuste para factores de riesgo cardaco, lanisoldipina se asoci a una incidencia mayor de infartode miocardio fatal y no fatal que el enalapril, pero elnmero de episodios de infarto fue sencillamente de-masiado bajo para alcanzar ninguna conclusin. Lamortalidad fue similar en ambos grupos.

El estudio Captopril Prevention Project (CAPP)96compar los efectos de la inhibicin de la ECA con laterapia convencional (diurticos, bloqueadores beta)en la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en10.985 pacientes con hipertensin. El captopril y eltratamiento convencional no fueron diferentes en sueficacia para prevenir la morbilidad cardiovascular(una combinacin de infarto de miocardio, accidentecerebrovascular y mortalidad cardiovascular), pero laincidencia de accidentes cerebrovasculares fue mayoren el grupo de captopril. Por el contrario, la incidenciade diabetes durante el seguimiento fue menor en elgrupo de captopril. En el subgrupo de pacientes diab-ticos la variable cardiovascular combinada tambin fuefavorable para el uso del IECA.

El UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)97,98 esun estudio controlado, aleatorizado, que ha comparadoun IECA (captopril) con un bloqueador beta (atenolol)en pacientes con diabetes tipo 2. Segn los resultadosde este estudio, el captopril y el atenolol fueron igual-mente efectivos para reducir la presin arterial y elriesgo de acontecimientos macrovasculares, incluida lamortalidad, pero es probable que el estudio no tuvierala suficiente potencia estadstica. Una proporcin simi-lar de pacientes en los 2 grupos mostr un deterioro dela retinopata despus de 9 aos, y desarroll albumi-

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TABLA 6. Uso de IECA en la hipertensin: guas de prctica clnicaContexto clnico/ indicacin Clase Grado Referencia

Para controlar la presin arterial I A 91, 92Pacientes con insuficiencia cardaca, disfuncin sistlica ventricular izquierda, diabetes, infarto de miocardio

previo o accidente cerebrovascular, riesgo elevado de cardiopata isqumica I A 91, 92

IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.

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nuria. La proporcin de pacientes con ataques hipoglu-cmicos no fue diferente entre los grupos. La conclu-sin del estudio fue que la reduccin de la presin ar-terial con captopril o atenolol tiene una eficaciasimilar para reducir la incidencia de complicacionesdiabticas. Este estudio proporcion evidencia de queninguno de los 2 frmacos present un efecto benefi-cioso o deletreo especfico, lo que sugiere que la re-duccin de la presin arterial por s misma puede serms importante que el tratamiento utilizado.

En el estudio Perindopril Protection against Recu-rrent Stroke Study (PROGRESS)99 se aleatoriz a6.105 pacientes hipertensos y normotensos, con unahistoria clnica de accidente cerebrovascular o ataqueisqumico transitorio, a recibir un tratamiento activo(perindopril, con adicin de indapamida a discrecindel facultativo) o placebo. La variable principal estu-diada fue la incidencia de accidentes cerebrovascularestotales. Despus de un seguimiento de 4 aos, el trata-miento activo redujo la incidencia de accidentes cere-brovasculares (el 10 frente al 14%) y tambin el riesgototal de episodios vasculares mayores. La reduccin dela incidencia de accidentes cerebrovasculares fue simi-lar en los hipertensos y en los normotensos. La terapiacombinada de perindopril e indapamida se acompade una reduccin mayor de la presin arterial y de unareduccin mayor del riesgo (el 43%) comparada con laterapia con perindopril solo. La terapia de un nicofrmaco produjo una reduccin clnicamente relevantedel riesgo de accidentes cerebrovasculares.

En un metaanlisis realizado por el grupo de investi-gadores para el tratamiento hipotensor (The bloodpressure lowering treatment trialists collaboration)100,una perspectiva general de los estudios clnicos con-trolados con placebo sobre el uso de IECA (4 estudios,12.124 pacientes, la mayora con cardiopata isqumi-ca) ha revelado una reduccin de los accidentes cere-brovasculares en un 30%; de la cardiopata isqumica,en un 20%, y de los episodios cardiovasculares mayo-res, en un 21%. Existe una evidencia ms dbil respec-to a las diferencias que pueda haber entre los distintosregmenes de tratamiento con intensidades variables, ocon diferentes clases de frmacos. Entre los estudiosque han comparado los regmenes basados en IECAcon los regmenes basados en diurticos o bloqueado-res beta, no hubo diferencias detectables entre los gru-pos aleatorizados en cuanto a los riesgos de cualquierade las variables estudiadas. Solamente 2 estudios hancomparado directamente los regmenes basados enIECA con los basados en antagonistas del calcio, losestudios STOP-2 y el subgrupo hipertenso del ABCD.El anlisis combinado indic una reduccin en el ries-go de cardiopata isqumica en los pacientes asignadosa recibir tratamiento con el IECA, pero no hubo ningu-na evidencia clara de que hubiera diferencias entre losgrupos aleatorizados en cuanto al riesgo de accidentecerebrovascular, defuncin por causa cardiovascular o

mortalidad total. Respecto a la insuficiencia cardaca,hubo una tendencia prxima al lmite de la significa-cin estadstica hacia una reduccin del riesgo asocia-da a la terapia con IECA.

En otro metaanlisis101 que ha incluido 9 estudiosaleatorizados que comparaban frmacos convenciona-les (diurticos y bloqueadores beta), inhibidores de loscanales de calcio e IECA en 62.605 pacientes hiper-tensos, no se encontraron diferencias en los resultadosentre los distintos tratamientos.

El segundo estudio clnico australiano, llamadoAustralian National Blood Pressure (ANBP-2)102, sedise para conocer los resultados clnicos en 6.083pacientes hipertensos aleatorizados a recibir un IECA(enalapril) o un diurtico (hidroclorotiazida). Se reco-mend la adicin de bloqueadores beta, inhibidores delos canales de calcio y bloqueadores alfa en ambosgrupos para un correcto control de la presin arterial alo largo del estudio. La reduccin de la presin arterialfue idntica en ambos grupos pero, tras un perodo deseguimiento de 4,1 aos, el riesgo acumulado de de-funcin y episodios cardiovasculares fue menor en elgrupo que recibi el IECA (el 56,1 frente al 59,8 por1.000 pacientes-ao), principalmente como conse-cuencia de la disminucin en la incidencia de infartode miocardio, mientras que la incidencia de accidentescerebrovasculares fue similar.

Unos resultados diferentes se obtuvieron en el An-tihypertensive and Lipid-Lowering treatment to pre-vent Heart Attack Trial (ALLHAT)103, un estudio clni-co aleatorizado que incluy a 33.357 pacienteshipertensos con al menos algn otro factor de riesgocardiovascular. Los pacientes fueron divididos en 3grupos que recibieron clortalidona, amlodipino o lisi-nopril. La variable principal del estudio fue la apari-cin de defuncin de causa cardiovascular o el infartode miocardio no fatal. Las variables secundarias inclu-yeron la mortalidad de cualquier causa, los accidentescerebrovasculares y otros episodios cardiovascularescombinados como la revascularizacin coronaria, an-gina con hospitalizacin, insuficiencia cardaca y en-fermedad vascular perifrica. El perodo de seguimien-to fue de 4,9 aos. Aunque la variable principal no fuecapaz de demostrar una diferencia significativa entrelos tratamientos respecto a la mortalidad de cualquiercausa, que fue similar para el lisinopril y la clortalido-na, el lisinopril se asoci a una tasa mayor de enferme-dad cardiovascular combinada (el 33,3 frente al30,9%), accidentes cerebrovasculares (el 6,3 frente al5,6%) e insuficiencia cardaca (el 8,7 frente al 7,7%) alos 6 aos. Esto cuestiona el uso de los IECA como te-rapia de primera lnea en pacientes hipertensos que notengan un perfil de riesgo alto o insuficiencia cardaca.

En resumen, parece ser que el grado de reduccin dela presin arterial es ms importante que el tratamientoespecfico que se utilice, aunque la evidencia obtenidaa partir de los estudios clnicos en otras condiciones


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cardiovasculares indica una superioridad de los IECAen pacientes con insuficiencia cardaca, diabetes o confactores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Prevencin secundaria y riesgo elevado de enfermedad cardiovascular

El tratamiento a largo plazo con IECA en pacientessin insuficiencia cardaca es beneficioso en los casosen los que se sabe que existe enfermedad cardiovascu-lar o diabetes y algunos otros factores de riesgo (claseI, grado de evidencia A) (tabla 7).

Varios estudios han investigado si los IECA tambinson beneficiosos en pacientes con cardiopata isqumi-ca en ausencia de insuficiencia cardaca congestiva atravs de un mecanismo antiaterosclertico. En el es-tudio PART-2104, que incluy a 600 pacientes con en-fermedad coronaria, cerebrovascular o enfermedad ar-terial perifrica, el ramipril comparado con el placeboredujo ligeramente la presin arterial (6 mmHg) y lamasa ventricular izquierda, pero no el grosor de la pa-red de la cartida o los episodios cardiovasculares ma-yores durante un seguimiento de 2 aos. Estos resulta-dos sugieren que la reduccin de la presin arterialpuede ser ms importante que otras acciones de losIECA para explicar su posible beneficio clnico. En elestudio Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET)105 lospacientes con una funcin ventricular izquierda nor-mal que iban a someterse a una angiografa coronariafueron aleatorizados a recibir quinapril o placebo, y seles hizo un seguimiento de 3 aos para estudiar las va-riables cardacas. No se encontraron diferencias en laprogresin de las lesiones arteriales coronarias en losestudios angiogrficos. El estudio, que incluy a 1.750pacientes sin insuficiencia cardaca, no tuvo la sufi-ciente potencia para demostrar diferencias en cuanto aepisodios clnicos. El estudio Simvastatin/enalaprilCoronary Atherosclerosis Trial (SCAT)106 evalu losefectos de la reduccin del colesterol (simvastatina) yde la inhibicin de la ECA (enalapril) en la ateroscle-rosis coronaria en 460 pacientes normocolesterolmi-cos. El enalapril no fue capaz de reducir la gravedadde las lesiones coronarias con relacin al placebo.

Varios estudios multicntricos grandes han sido di-seados para probar si los IECA reducen la incidenciade episodios cardiovasculares mayores en poblacionescon cardiopata isqumica u otras enfermedades vas-culares. En esta lnea se encuentran los estudiosHOPE, EUROPA, PEACE (Prevention of Events withAngiotensin-Converting Enzyme Inhibition) y ON-

TARGET (Telmisartan alone And in combination withRamipril Global Endpoint Trial).

El estudio HOPE34,107-109 incluy a 9.297 varones ymujeres con enfermedad arterial confirmada (cardio-pata isqumica conocida, enfermedad arterial perifri-ca, accidente cerebrovascular) o diabetes y con otrofactor de riesgo (hipertensin, tabaquismo, microalbu-minuria o dislipemia). Conviene indicar que el 80% delos pacientes tena cardiopata isqumica, el 55% tenahistoria de angina, el 52% haba sufrido un infarto demiocardio previo, el 43% tena enfermedad arterial pe-rifrica, el 25% tena angina inestable previa, el 26%se haba sometido a una ciruga de revascularizacincoronaria, el 18% haba recibido una revascularizacincoronaria percutnea y el 11% haba tenido un acci-dente cerebrovascular o un ataque isqumico transito-rio. Casi la mitad tena historia de hipertensin y apro-ximadamente el 40% tena diabetes mellitus. Lospacientes fueron aleatorizados a recibir placebo o unIECA (ramipril) y se les hizo un seguimiento medio de5 aos. La variable principal del estudio (muerte porcausa cardiovascular, infarto de miocardio o accidentecerebrovascular) se alcanz en el 17,8% de los pacien-tes tratados con placebo y en el 14% de los pacientestratados con el IECA, es decir, hubo 38 episodios ma-yores menos por cada 1.000 pacientes tratados (NNTpara 5 aos = 26,3). Cada uno de los componentes deesta variable combinada se redujo por la terapia activa,as como un gran nmero de variables secundarias, in-cluida la mortalidad por cualquier causa (del 12,2 al10,4% en 5 aos), necesidad de revascularizacin,complicaciones diabticas, inicio de diabetes, parocardaco, empeoramiento de la angina o insuficienciacardaca. Curiosamente, la reduccin de la presin ar-terial en el grupo que recibi ramipril fue relativamen-te pequea (3,3 mmHg, sistlica) y el beneficio en losresultados no puede ser atribuido nicamente a esteefecto110.

Otras evidencias acerca del uso a largo plazo de losIECA en la prevencin secundaria proceden del estu-dio EUROPA90. En este estudio, una gran poblacin de13.566 pacientes con riesgo relativamente bajo y car-diopata isqumica coronaria estable sin insuficienciacardaca recibi perindopril o placebo durante un se-guimiento medio de 4,2 aos. Los pacientes del grupode perindopril tuvieron menos episodios cardiovascu-lares (mortalidad cardiovascular, infarto de miocardioy muerte sbita), una diferencia del 8 frente al 10%durante el perodo de tratamiento, lo que equivale aque 50 pacientes necesitan ser tratados durante 4,2

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TABLA 7. Uso de IECA en la prevencin secundaria: guas de prctica clnicaContexto clnico/ indicacin Clase Grado Referencia

Pacientes de alto riesgo (evidencia de enfermedad cardiovascular o diabetes y otro factor de riesgo) I A 34, 90


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aos para prevenir un episodio cardiovascular mayor.Los beneficios del tratamiento con el IECA se obser-varon en todos los subgrupos examinados.

Considerados junto con los estudios de insuficienciacardaca e infarto de miocardio, los estudios HOPE yEUROPA abogan persuasivamente por la presencia deun efecto protector vascular general de los IECA enpacientes con enfermedad coronaria y otras formas deenfermedad arterial aterosclertica.

Siguiendo las mismas lneas de los estudios HOPE yEUROPA, el estudio PEACE est probando la eficaciade un IECA (trandolapril) en la prevencin de episo-dios cardiovasculares en pacientes con enfermedad ar-terial coronaria documentada con funcin sistlicapreservada. La investigacin que est en marcha tam-bin incluye la comparacin y la combinacin de losIECA con los inhibidores de los receptores de la an-giotensina II (como en el estudio ONTARGET)111. Losresultados de estos grandes estudios clnicos en cursovan a proporcionar un mejor conocimiento del trata-miento de los pacientes que tienen un riesgo alto depadecer complicaciones derivadas de la aterosclerosis.

Prevencin de la muerte sbita de origencardaco

El uso de IECA para prevenir la muerte sbita deorigen cardaco en pacientes con disfuncin ventricu-lar izquierda o con insuficiencia cardaca tras un in-farto de miocardio se considera una indicacin de cla-se I, grado de evidencia A (tabla 8)112,113. En pacientescon una disfuncin ventricular izquierda asintomtica,o con insuficiencia cardaca moderada o avanzada, eltratamiento con IECA se ha asociado a una reduccinde la mortalidad por muerte sbita de origen cardaco.Esta reduccin ha variado del 20 al 54% y ha sido es-tadsticamente significativa en algunos estudios de in-suficiencia cardaca, aunque la muerte sbita de ori-gen cardaco no fuera la variable principal en estosestudios112,113.

(*) Las guas teraputicas tienen como objeto proporcionarrecomendaciones simples y prcticas para ayudar a tomar decisiones enla prctica clnica cotidiana. Uno de los problemas de las guas de prcticaclnica es la posible confusin debida a distintas recomendaciones endiferentes guas. Para evitar repeticiones y confusiones, la SociedadEspaola de Cardiologa avala las guas de la Sociedad Europea deCardiologa, incluido el documento de consenso acerca de los inhibidoresde la enzima de conversin de angiotensina (IECA) en las enfermedadescardiovasculares. Durante los ltimos 20 aos se ha recopilado unainformacin extraordinaria relacionada con los IECA en enfermedades

cardiovasculares; primero en insuficiencia cardaca crnica y,posteriormente, en otras situaciones clnicas, incluyendo la hipertensinarterial, el infarto de miocardio y ms recientemente la prevencinprimaria de enfermedades cardiovasculares y la muerte sbita. Comoconsecuencia, las recomendaciones acerca del empleo de los IECA sefueron incluyendo progresivamente en numerosas guas clnicas. Estedocumento de consenso tiene por objeto proporcionar una informacincomprensiva y de inters prctico y se basa fundamentalmente en lasrecomendaciones previas de la European Society of Cardiology y laAmerican Heart Association/American College of Cardiology, con laactualizacin adecuada en caso de que haya informacin ms reciente.

Las recomendaciones incluidas en el documento son claras, concomentarios respecto a otras opciones de tratamiento en casosespecficos. Sin embargo, el lector debe ser consciente de que en estedocumento de consenso no se discute en detalle todas las opcionesposibles de tratamiento de cada situacin clnica. Por ejemplo, larecomendacin y nivel de evidencia para usar IECA en la hipertensinarterial es I-A, pero obviamente hay otras formas de tratamiento de lahipertensin que tambin reciben una recomendacin tipo I-A y no utilizarIECA en todos los pacientes no puede ni debe considerarse mala prctica.

Otro aspecto importante, no discutido en profundidad en las guas, es larelacin coste/beneficio, ilustrado en este otro ejemplo: los IECA reducenla mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardaca sintomtica grave,as como en los pacientes con disfuncin ventricular sistlica grave peroasintomtica y en el comparativamente amplio grupo de pacientes de altoriesgo cardiovascular sin insuficiencia cardaca ni disfuncin sistlica. Enlos 3 grupos mencionados la recomendacin para el empleo de IECA esde tipo I-A, pero el nmero de pacientes que es necesario tratar durante 1ao para obtener el mismo beneficio es mucho mayor en prevencinprimaria que en la insuficiencia cardaca. Dicho de otro modo, el beneficioest demostrado en las 3 situaciones, pero el empleo de IECA puede serdiferente dependiendo de la capacidad econmica de quien tiene quepagar el coste del tratamiento; una decisin ms bien poltica que mdica.

Finalmente, aunque no menos importante, con frecuencia se atribuye unefecto de clase a los IECA y, probablemente como consecuencia de esteconcepto no probado, no existen estudios que comparen el beneficiorelativo de distintos IECA. Cul es entonces la mejor opcin? En algunassituaciones clnicas, como la hipertensin arterial, hay un objetivoprincipal claro, el control de la presin arterial, y las diferencias entredistintos IECA pueden ser, en la prctica, insignificantes. Sin embargo, enotras situaciones (como es el caso de la insuficiencia cardaca o laprevencin primaria o secundaria), la falta de un indicador adecuado deefecto para ajustar la dosis correcta impide la recomendacin de otrosIECA diferentes de los que se emplearon en los estudios clnicos en losque se demostr el beneficio. En cualquier caso, hay evidencia de lainfrautilizacin de IECA en los pacientes con enfermedadescardiovasculares en Espaa y en Europa.

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TABLA 8. Uso de IECA para prevenir la muerte sbita: guas de prctica clnicaContexto clnico/ indicacin Clase Grado Referencia

Pacientes con insuficiencia cardaca I A 112, 113Pacientes con infarto de miocardio previo I A 112, 113Pacientes con miocardiopata dilatada I B 112, 113


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Documento de Consenso de Expertos Sobre El Uso de Inhibidores

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